Ovestin 0,5 mg

Ovestin este un medicament care conține numai estrogen, care poate fi administrat femeilor cu sau fără uter.

Doze

Pentru atrofia căilor urogenitale inferioare:

• 1 ovul pe zi în primele săptămâni (maxim 4 săptămâni), urmată de o scădere progresivă bazată pe atenuarea simptomelor, până la atingerea dozei de întreţinere (de exemplu un ovul de două ori pe săptămână).

Pentru tratamentul pre-şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii chirurgicale vaginale:

• 1 ovul pe zi în cele 2 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală; 1 ovul de 2 ori pe săptămână în cele 2 săptămâni după intervenţia chirurgicală.

Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect:

• 1 ovul la fiecare 2 zile în săptămâna de dinaintea recoltării următorului frotiu.

O doză uitată trebuie administrată de îndată ce pacienta își aduce aminte, în afară de cazul în care ea își aduce aminte în ziua în care trebuie administrată doza următoare. În acest caz doza uitată trebuie omisă și se continuă cu doza următoare. Nu trebuie administrate două doze în aceeași zi.

Mod de administrare

Ovestin ovule trebuie administrat vaginal seara înainte de culcare.

Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor postmenopauzei, trebuie utilizată doza cea mai mică eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi și pct. 4.4).

În cazul produselor pe bază de estrogen pentru aplicare vaginală la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în limitele postmenopauzale normale, nu se recomandă adăugarea unui progestagen (vezi pct. 4.4)

La femeile care nu folosesc TSH sau la femeile care trec de la un produs TSH combinat continuu, tratamentul cu Ovestin poate fi început în orice zi. Femeile care trec de la o schemă TSH ciclică trebuie să înceapă tratamentul Ovestin la o saptămână după încheierea ciclului.

Pentru tratamentul simptomelor postmenopauză, TSH trebuie iniţiat doar pentru simptome care afectează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, o apreciere atentă a riscurilor şi beneficiilor trebuie efectuată cel puţin anual şi TSH trebuie continuată doar atât timp cât beneficiul depăşeşte riscul. Evidenţa privind riscul asociat cu TSH în tratamentul menopauzei premature este limitată. Cu toate acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, balanţa beneficiului şi riscului pentru aceste femei poate fi mai favorabilă decât la femeile mai în vârstă.

Examinare medicală/urmărire Înainte de începerea sau reinstituirea TSH, trebuie stabilite antecedentele heredo-colaterale şi personale complete. Examinarea fizică (inclusiv pelvisul şi sânul) trebuie ghidată ţinând cont de istoricul medical, de contraindicaţii şi de atenţionări pentru utilizare. În timpul tratamentului, se recomandă controale periodice de o frecvenţă şi natură adaptate la fiecare femeie. Femeile trebuie sfătuite în legătură cu schimbările de la nivelul sânului ce trebuie raportate medicului sau asistentei (vezi „Cancerul la sân” de mai jos). Investigaţiile, incluzând instrumente de imagistică adecvate, de

exemplu mamografia, trebuie realizate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate, modificate în funcţie de necesităţile clinice individuale.

Afecţiuni care necesită supraveghere Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, au apărut anterior şi/sau s-au agravat pe parcursul sarcinii sau al tratamentului anterior cu hormoni, pacienta trebuie supravegheată în deaproape. Trebuie luat în considerare în special că aceste afecţiuni se pot repeta sau agrava în timpul tratamentului cu Ovestin:

• Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză
• Factori de risc pentru tulburări tromboembolice (vezi mai jos)
• Factori de risc pentru tumori dependente de estrogen, de exemplu ereditate de gradul 1 pentru cancer de sân
• Hipertensiune arterială
• Afecţiuni ale ficatului (de exemplu adenom hepatic)
• Diabet zaharat cu sau fără afectare vasculară
• Colelitiază
• Cefalee (severă) sau migrenă
• Lupus eritematos sistemic
• Istoric de hiperplazie endometrială (vezi mai jos)
• Epilepsie
• Astm bronşic
• Otoscleroză

Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului: Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care se descoperă o contraindicaţie şi în următoarele situaţii: Icter sau deteriorarea funcţiei ficatului Creştere semnificativă a presiunii sanguine Debut recent al cefaleei de tipul migrenei Sarcină

Hiperplazie endometrială şi cancer

• La femeile cu uter intact riscul de hiperplazie endometrială și cancer este crescut atunci când se administrează doar estrogeni sistemici în monoterapie, pe perioade lungi de timp.
• În cazul produselor pe bază de estrogen pentru aplicare vaginală la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în limitele postmenopauzale normale, nu se recomandă adăugarea unui progestagen.
• Siguranța endometrială în cazul utilizării pe termen lung (mai mult de un an) sau utilizarea repetată de estrogen prin aplicare locală vaginală este incertă. Prin urmare, în cazul repetării, tratamentul trebuie revizuit cel puțin o dată pe an.
• Stimularea estrogenică necontracarată poate conduce la transformarea premalignă sau malignă în focarele reziduale de endometrioză. De aceea, se recomandă precauție atunci când se utilizează acest produs la femeile care au suferit o histerectomie din cauza endometriozei, în special dacă acestea sunt cunoscute ca având endometrioză reziduală.
• Dacă apar pete de sânge sau sângerare în orice moment al tratamentului, trebuie investigată cauza, investigația putând include biopsia endometrială pentru excluderea malignității endometriale. Pentru a preveni stimularea endometrială, doza zilnică nu trebuie să depăşească 1 aplicaţie (0,5 mg estriol) şi această doză maximă nu trebuie utilizată pe o durată mai mare de câteva săptămâni (maxim 4 săptămâni). Un studiu epidemiologic a arătat că tratamentul pe termen lung cu doze reduse de estriol oral, dar nu cu estriol administrat vaginal, poate creşte riscul de cancer endometrial. Riscul creşte cu durata tratamentului şi dispare după un an de la încetarea tratamentului. Riscul crescut interesează în principal tumori mai puţin invazive şi înalt diferenţiate.

Următoarele riscuri au fost asociate cu TSH sistemic și se aplică în mai mică măsură produselor pe bază de estrogen pentru aplicare vaginală la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în limitele

postmenopauzale normale. Totuși, acestea trebuie avute în vedere în cazul utilizării pe termen lung sau repetat a acestui produs.

Cancer mamar Dovezile epidemiologice obținute dintr-o metaanaliză amplă nu sugerează nicio creștere a riscului de cancer mamar la femeile fără antecedente de cancer mamar care utilizează doze mici de estrogeni cu administrare vaginală. Nu se știe dacă doza mică de estrogeni cu administrare vaginală stimulează recurența cancerului mamar.

Terapia combinată estrogen-progestogen: •Studiul randomizat controlat placebo („Womens Health Initiative” (WHI)), şi studiile epidemiologice sunt similare în decelarea unui risc crescut de cancer de sân la femeile care iau combinaţii estrogen-progestogen pentru TSH care devine aparent după aproximativ 3 ani (vezi pct. 4.8).

Terapia numai cu estrogen •Studiul WHI nu a arătat un risc crescut de cancer de sân la femeile cu histerectomie care utilizează TSH numai cu estrogen. Studii observaţionale au raportat mai ales o uşoară creştere a riscului cancerului de sân diagnosticat care este substanţial mai scăzut decât cel descoperit la utilizatoarele de combinaţii estrogen-progestogen (vezi punctul 4.8). TSH, în special tratamentul combinat estrogen-progesteron, poate creşte densitatea imaginilor mamografice, care poate influența nefavorabil depistarea radiologică a cancerului de sân. Studiile clinice au raportat că probabilitatea dezvoltării unei densităţi mamografice crescute a fost mai scăzută la subiecţii trataţi cu estriol decât la subiecţii trataţi cu alţi estrogeni.

Nu se cunoaşte dacă Ovestin prezintă acelaşi risc. Într-un studiu caz-control populaţional efectuat pe 3345 femei cu cancer de sân invaziv şi 3454 controale, s-a descoperit că estriolul nu este asociat cu un risc crescut de cancer de sân, în contrast cu alţi estrogeni. Totuşi, nu se cunosc încă implicaţiile clinice ale acestei descoperiri. Prin urmare, este important să fie discutat cu pacienta riscul de a fi diagnosticată cu cancer de sân şi apreciat comparativ cu beneficiile cunoscute ale TSH.

Cancer ovarian Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul de sân. Dovezile epidemiologice provenite dintr-o largă meta-analiză sugerează un risc ușor crescut la femeile care iau TSH sistemic numai cu estrogen, risc care devine evident în decurs de 5 ani de utilizare și se diminuează în timp după oprirea tratamentului. Tromboembolismul venos TSH sistemic este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar. Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de TSH decât mai târziu (vezi pct. 4.8). Aceste studii nu au inclus Ovestin şi, în absenţa datelor, nu se ştie dacă Ovestin are acelaşi risc. Pacientele cu tulburări trombofilice cunoscute au un risc crescut de TEV şi TSH poate creşte acest risc. În consecinţă TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi punctul 4.3)

Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată, intervenţiile chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitate severă (IMC > 30 kg/m2), sarcina şi perioada post-partum, lupus eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există consens cu privire la rolul venelor varicoase pentru TEV. Postoperator, la toţi pacienţii se vor lua măsuri profilactice pentru a preveni TEV. Se recomandă întreruperea TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale urmată de o perioadă prelungită de imobilizare. Tratamentul nu va fi reluat până când femeia nu este refăcută complet.

Dacă Ovestin este utilizat pentru indicaţia „Tratamentul pre-şi post-operator…” va fi luat în considerare tratamentul profilactic împotriva trombozei.

La femeile fără antecedente personale de TEV dar cu antecedente familiale cu rude de gradul I cu tromboză la vârstă tânără, se poate lua în considerare screeningul ţinându-se seamă de limitările sale (numai un procent din afecţiunile trombofilice pot fi identificate prin screening). TSH este contraindicată dacă printre membrii familiei este identificat un proces de tip trombofilie care se diferenţiază de procesele trombotice, sau dacă defectul este „grav” (de exemplu deficienţă de antitrombină, de proteină S sau de proteină C sau o combinaţie de defecte).

Femeile care urmează deja tratamentul anticoagulant cronic necesită examinare atentă a raportului beneficiu-risc în caz de utilizare a TSH.

Dacă TEV apare după iniţierea terapiei, medicamentul trebuie întrerupt. Pacienţii trebuie informaţi să se adreseze medicului imediat ce apare un simptom potenţial tromboembolic (de exemplu umflarea dureroasă a unui picior, durere toracică bruscă, dispnee).

Boală coronariană

Terapia numai cu estrogen Date din studii controlate randomizate nu au evidenţiat un risc crescut de boală coronariană la femeile cu histerectomie utilizatoare de terapie sistemică numai cu estrogen.

Accident vascular cerebral ischemic

Terapia sistemică numai cu estrogen este asociată cu o creştere de până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau timpul care s-a scurs de la menopauză. Cu toate acestea, riscul iniţial de accident vascular cerebral este puternic dependent de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral ischemic la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a medicațiilor pentru hepatita C În cadrul studiilor clinice cu regimul medicamentos combinat ombitasvir hidrat/paritaprevir hidrat/ritonavir cu sau fără dasabuvir, creșterile ALT la valori de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a normalului (LSN) au fost semnificativ mai frecvente la subiecții de sex feminin care au utilizat medicații conținând etinil estradiol. Femeile care au utilizat alți estrogeni decât etinil stradiolul, de exemplu estradiol, estriol și estrogeni conjugați au prezentat o rată de creștere a ALT similară cu cea înregistrată la femeile care nu au primit deloc estrogeni; totuși, dat fiind numărul limitat al subiecților care au luat acești estrogeni, se recomandă precauție la administrarea concomitentă cu regimul medicamentos combinat ombitasvir hidrat/paritaprevir hidrat/ritonavir cu sau fără dasabuvir. (Vezi pct. 4.5.)

Alte afecţiuni

• Estrogenii pot determina retenţie de lichide şi prin urmare pacientele cu disfuncţii renale sau cardiace trebuie urmărite cu atenţie.
• Femeile cu hipertrigliceridemie pre-existentă trebuie urmărite cu atenție în cursul tratamentului de substituție estrogenică sau substituție hormonală, întrucât au fost raportate cazuri rare de creșteri mari ale trigliceridelor plasmatice ducând la pancreatită în condițiile tratamentului cu estrogen în această situație.
• Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de angioedem ereditar sau dobândit.
• Estrogenii cresc nivelul globulinei care leagă hormonul tiroidian (TBG), conducând la creșterea hormonului tiroidian total circulant, după cum o indică măsurarea nivelului iodului legat pe proteine (PBI), a nivelurilor T4 (pe coloană sau prin dozare radioimunologică) sau a nivelurilor T3 (prin dozare radioimunologică). Preluarea pe rășină a T3 scade, ceea ce reflectă

nivelul crescut al TBG. Concentrațiile T3 liber și T4 liber nu sunt afectate. Alte proteine de legare pot fi crescute în ser, adică globulina care leagă corticosteroizii (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG) conducând la niveluri crescute ale corticosteroizilor și, respectiv, hormonilor sexuali circulanți. Concentrațiile hormonilor liberi sau activi biologic sunt nemodificate. Pot fi crescute și nivelurile altor proteine plasmatice (substratul angiotensinogen/renină, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

• Utilizarea de TSH nu ameliorează funcţia cognitivă. Există unele probe privind un risc crescut de posibilă demenţă la femeile care încep să utilizeze continuu TSH combinată sau numai cu estrogen după vârsta de 65 ani.
• Ovestin nu este destinat pentru utilizare contraceptivă.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în literatura de specialitate şi în monitorizarea supravegherii siguranţei:

Aceste reacţii adverse sunt de obicei trecătoare, dar pot indica de asemenea o doză prea mare.

Riscuri asociate cu TSH sistemic Următoarele riscuri au fost asociate cu TSH sistemic și se aplică în mai mică măsură produselor pe bază de estrogen pentru aplicare vaginală la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în limitele postmenopauzale normale.

Riscul de cancer de sân La femeile care utilizează terapie combinată estrogen-progestogen pentru mai mult de 5 ani, a fost raportată o creştere de până la 2 ori mai mare a riscului de diagnosticare a cancerului de sân.

Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen este substanţial scăzut comparativ cu cel observat la utilizatoarele de combinaţii estrogen-progestogen.

Nivelul riscului este dependent de durata utilizării (vezi pct 4.4)

Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat placebo-controlat (studiul WHI) şi celui mai mare studiu epidemiologic (MWS).

Studiul Million Women-riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare

Intervalul de vârstă Cazurilesuplimentare Rata de risc şi IÎ 95%# Cazurile suplimentare (ani) la 1000 de femei care la 1000 de utilizatoare nu au utilizat niciodată pentru o perioadă de TSH pentru o perioadă peste 5 ani (IÎ 95%) de peste de 5 ani Terapie numai cu estrogen 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) #Rata de risc globală. Rata de risc globală nu este o constantă, dar va creşte cu creşterea duratei utilizării.Ratele incidenţei iniţiale luate de la ţările în dezvoltare. Notă: Deoarece incidența de bază a cancerului de sân diferă de la o țară UE la alta, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va schimba în mod proporțional.

Studiile WHI din SUA – riscul suplimentar de cancer de sân după 5 ani de utilizare

Intervalul de vârstă Incidenţa la 1000 de Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare (ani) femei din braţul la 1000 de utilizatoare placebo pentru o pentru o perioadă de perioadă de peste 5 ani peste 5 ani (IÎ 95%) CEE (conjugated equine estrogens) numai cu estrogen 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)Studiul WHI la femeile fără uter, la care nu s-a observat un risc de cancer de sân.

Riscul de cancer ovarian Utilizarea TSH sistemic a fost asociată cu o creștere ușoară a riscului de cancer ovarian (vezi pct. 4.4). O meta-analiză bazându-se pe 52 de studii epidemiologice a evidenţiat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH sistemic, comparativ cu femeile care nu au utilizat niciodată TSH (RR 1,43, 95% IÎ 1,31-1,56). La femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care au luat TSH timp de 5 ani, aceasta a condus la aproximativ 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. La femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care nu au luat TSH, aproximativ 2 femei din 2000 vor fi diagnosticate cu cancer ovarian pe parcursul unei perioade de 5 ani.

Riscul de tromboembolism venos TSH sistemic este asociată cu o creştere de 1,3 până la de 3 ori a riscului relativ de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar. Apariţia unui astfel de eveniment este mai probabil să apară în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt prezentate rezultatele studiilor WHI:

Studiile WHI – Riscul suplimentar de TEV după 5 ani de utilizare

Intervalul de vârstă Incidenţa la 1000 de Rata de risc şi IÎ 95% Cazurilesuplimentare (ani) femei din braţul la 1000 de utilizatoare placebo pentru o TSH perioadă de peste 5 ani Medicament numai cu estrogen cu administrare orală 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)Studii pe femei fără uter

Riscul de accident vascular cerebral ischemic Utilizarea TSH sistemic este asociată cu o creştere de până la 1,5 ori a riscului relativ de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH:

Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării, dar riscul iniţial este puternic dependent de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta, vezi pct. 4.4.

Studiile combinate WHI – Riscul suplimentar de accident vascular cerebral ischemic pentru o perioadă de peste 5 ani de utilizare

Intervalul de vârstă Incidenţa la 1000 de Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare (ani) femei din braţul la 1000 de utilizatoare placebo pentru o TSH pentru o perioadă perioadă de peste 5 ani de peste 5 ani 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)nu s-a făcut nicio diferenţiere între accidentul vascular cerebral ischemic şi cel hemoragic.

Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen/progestogen sistemic: -Neoplasme benigne şi maligne estrogen dependente, de exemplu cancer endometrial. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4 -Infarct miocardic şi accident vascular cerebral -Afecţiune a vezicii biliare -Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem poliform, eritem nodos, purpură vasculară -Posibil demenţă după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro