Nintedanib Teva 100 mg

Tratamentul trebuie inițiat de către un medici cu experiență în tratamentul bolilor pentru care Nintedanib Teva este aprobat.

Doze Adulți Doza recomandată este de 150 mg de nintedanib de două ori pe zi, administrată la interval de aproximativ 12 ore. Doza de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza de 150 mg de două ori pe zi.

Dacă este omisă o doză de nintedanib, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare. Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită. Ajustări ale dozei Pe lângă tratamentul simptomatic, dacă este cazul, tratamentul reacțiilor adverse la Nintedanib Teva (vezi pct. 4.4 și 4.8) ar putea include reducerea dozei și întreruperea temporară a tratamentului până când reacția adversă specifică a dispărut la niveluri care să permită continuarea tratamentului. Tratamentul cu Nintedanib Teva poate fi reluat la doza completă (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) sau la o doză redusă (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți). Dacă un pacient adult nu tolerează 100 mg de două ori pe zi, tratamentul cu Nintedanib Teva trebuie întrerupt.

În cazul în care diareea, greața și/sau vărsăturile persistă în ciuda îngrijirii de susținere corespunzătoare (inclusiv a tratamentului antiemetic), poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat la o doză redusă (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) sau la doza completă (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți). În caz de persistență a diareei severe, greață și/sau vărsături în ciuda tratamentului simptomatic, tratamentul cu Nintedanib Teva trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

În cazul întreruperilor datorate creșterilor aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 ori limita superioară a limitei normale (LSVN), odată ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Nintedanib Teva poate fi reintrodus la o doză redusă (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți), care ulterior poate fi crescută la doza completă (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici (≥ 65 ani) Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Pacienții ≥75 de ani pot avea o probabilitate mai mare de a necesita reducerea dozei pentru a gestiona efectele adverse (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanib nu au fost studiate la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Insuficiență hepatică La pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh), doza recomandată de Nintedanib Teva este de 100 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh), trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului pentru gestionarea reacțiilor adverse. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanib nu au fost investigate la pacienți cu insuficiență hepatică (clasa B și clasa C conform clasificării Child Pugh). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) și severă (clasa C conform clasificării Child Pugh) nu se recomandă tratamentul cu Nintedanib Teva (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Nintedanib nu trebuie utilizat la copii (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Mod de administrare Nintedanib Teva trebuie administrate oral. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi, cu apă și nu trebuie mestecate. Capsula nu trebuie deschisă sau zdrobită, pentru a preveni expunerea neintenționată a celor care manipulează capsulele (vezi pct. 6.6).

Tulburări gastro-intestinale Diareea În cadrul studiilor clinice (vezi pct. 5.1), diareea a fost cea mai frecventă reacție adversă gastro-intestinală raportată (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților, reacția adversă a fost de intensitate ușoară până la moderată și a apărut în primele 3 luni de tratament.

Au fost raportate cazuri grave de diaree care au condus la deshidratare și tulburări electrolitice în perioada de după punerea pe piață. Pacienții trebuie tratați la primele semne cu hidratare adecvată și medicamente antidiareice, de exemplu loperamid, și pot necesita reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Nintedanib Teva poate fi reluat la o doză redusă sau la doza completă (vezi pct. 4.2 Ajustarea dozei). În caz de persistență a diareei severe în ciuda tratamentului simptomatic, tratamentul cu Nintedanib Teva trebuie întrerupt.

Greața și vărsăturile Greața și vărsăturile au fost reacțiile adverse gastro-intestinale raportate frecvent (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților cu greață și vărsături, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată. În studiile clinice, greața a dus la întreruperea tratamentului cu Nintedanib Teva la până la 2,1% dintre pacienți, iar vărsăturile au dus la întreruperea tratamentului cu Nintedanib Teva la până la 1,4% dintre pacienți.

Dacă simptomele persistă în ciuda îngrijirii de susținere adecvate (inclusiv a tratamentului antiemetic), poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat la o doză redusă sau la doza completă (vezi pct. 4.2 Ajustarea dozei). În cazul persistenței simptomelor severe, tratamentul cu Nintedanib Teva trebuie întrerupt.

Funcția hepatică Siguranța și eficacitatea nintedanibului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sau severă (Child Pugh C). Prin urmare, tratamentul cu Nintedanib Teva nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2). Pe baza expunerii crescute, riscul de apariție a reacțiilor adverse poate fi crescut la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A). Pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) trebuie să fie tratați cu o doză redusă de Nintedanib Teva (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Au fost observate cazuri de leziuni hepatice induse de medicament în cazul tratamentului cu nintedanib, inclusiv leziuni hepatice severe cu evoluție letală. Majoritatea evenimentelor hepatice apar în primele trei luni de tratament. Prin urmare, valorile serice transaminazelor hepatice și ale bilirubinei trebuie investigate înainte de inițierea tratamentului și pe parcursul primei luni de tratament cu Nintedanib Teva. Pacienții trebuie apoi monitorizați la intervale regulate în următoarele două luni de tratament și periodic după aceea, de exemplu, la fiecare vizită a pacientului sau conform indicațiilor clinice.

Creșterile enzimelor hepatice (ALT, AST, fosfataza alcalină din sânge (FAL), gama-glutamiltransferaza (GGT), vezi pct. 4.8) și ale bilirubinei au fost reversibile la reducerea sau întreruperea dozei în majoritatea cazurilor. În cazul în care se măsoară creșteri ale transaminazelor (AST sau ALT) > 3x LSVN, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Nintedanib Teva, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape. Odată ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Nintedanib Teva poate fi reluat la doza completă sau poate fi reintrodus la o doză redusă, care ulterior poate fi crescută la doza completă (vezi pct. 4.2 Ajustarea dozei). În cazul în care orice creștere a testelor hepatice este asociată cu semne sau simptome clinice de leziuni hepatice, de exemplu icter, tratamentul cu Nintedanib Teva trebuie întrerupt definitiv. Trebuie investigate cauzele alternative ale creșterilor enzimelor hepatice.

Pacienții adulți cu greutate corporală mică (<65 kg), pacienții asiatici și pacienții de sex feminin prezintă un risc mai mare de creșteri ale enzimelor hepatice. Expunerea la nintedanib a crescut liniar odată cu vârsta pacientului, ceea ce poate determina, de asemenea, un risc mai mare de apariție a creșterilor enzimelor hepatice (vezi pct. 5.2). Se recomandă o monitorizare atentă la pacienții cu acești factori de risc.

Funcția renală În timpul utilizării nintedanib au fost raportate cazuri de disfuncţie renală/ insuficiență renală, uneori cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului cu nintedanib, acordând o atenție specială pacienților care prezintă factori de risc pentru disfuncţie renală/ insuficiență renală. În caz de disfuncție renală/ insuficiență renală, trebuie avută în vedere ajustarea tratamentului (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei).

Hemoragie Inhibarea receptorilor pentru factorul de creștere endotelial vascular (RFCEV) ar putea fi asociată cu un risc crescut de hemoragie. Pacienții cu risc cunoscut de sângerare, inclusiv pacienții cu predispoziție ereditară la sângerare sau pacienții care primesc o doză completă de tratament anticoagulant, nu au fost incluși în studiile clinice. În perioada de după punerea pe piață au fost raportate evenimente hemoragice neserioase și grave, dintre care unele au fost fatale (inclusiv la pacienții cu sau fără tratament anticoagulant sau alte medicamente care ar putea provoca sângerări). Prin urmare, acești pacienți trebuie să fie tratați cu Nintedanib Teva numai dacă beneficiul anticipat depășește riscul potențial.

Evenimente tromboembolice arteriale Pacienții cu antecedente recente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral au fost excluși din studiile clinice. În studiile clinice la pacienții adulți, evenimentele tromboembolice arteriale au fost raportate cu frecvență redusă (nintedanib 2,5% față de placebo 0,7% pentru INPULSIS; nitedanib 0,9% față de placebo 0,9% pentru INBUILD; nintedanib 0,7% față de placebo 0,7% pentru SENSCIS). În studiile INPULSIS, un procent mai mare de pacienți au suferit infarcte miocardice în grupul nintedanib (1,6%) comparativ cu grupul placebo (0,5%), în timp ce evenimentele adverse care reflectă boala cardiacă ischemică au fost echilibrate între grupurile nintedanib și placebo. În cadrul studiului INBUILD, infarctul miocardic a fost observat cu o frecvență scăzută: nintedanib 0,9% față de placebo 0,9%. În studiul SENSCIS, infarctul miocardic a fost observat cu frecvență scăzută în grupul placebo (0,7%) și nu a fost observat în grupul nintedanib.

Trebuie utilizată prudență în cazul tratamentului pacienților cu risc cardiovascular crescut, inclusiv în cazul bolii coronariene cunoscute. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care prezintă semne sau simptome de ischemie miocardică acută.

Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Nintedanib Teva, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Tromboembolism venos În cadrul studiilor clinice, nu a fost observat un risc crescut de tromboembolism venos la pacienții tratați cu nintedanib. Datorită mecanismului de acțiune al nintedanib, pacienții ar putea avea un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Perforații gastro-intestinale și colită ischemică În studiile clinice la pacienții adulți, frecvența pacienților cu perforație a fost de până la 0,3% în ambele grupuri de tratament. Datorită mecanismului de acțiune al nintedanib, pacienții ar putea avea un risc crescut de perforații gastro-intestinale. Au fost raportate cazuri de perforații gastrointestinale și cazuri de colită ischemică, dintre care unele au fost fatale, în perioada de după punerea pe piață. Trebuie manifestată o precauție deosebită în cazul pacienților care au suferit anterior intervenții chirurgicale abdominale, au antecedente de ulcerații peptice, boală diverticulară sau care primesc concomitent corticosteroizi sau AINS. Nintedanib Teva trebuie inițiat numai la cel puțin 4 săptămâni după o intervenție chirurgicală abdominală. Terapia cu Nintedanib Teva trebuie întreruptă definitiv la pacienții care prezintă perforație gastrointestinală sau colită ischemică. În mod excepțional, Nintedanib Teva poate fi reintrodus după rezolvarea completă a colitei ischemice și evaluarea atentă a stării pacientului și a altor factori de risc. Proteinurie în intervalul nefrotic și microangiopatie trombotică După punerea pe piață au fost raportate foarte puține cazuri de proteinurie de rang nefrotic cu sau fără afectarea funcției renale. Constatările histologice în cazurile individuale au fost în concordanță cu microangiopatia glomerulară cu sau fără trombi renali. S-a observat inversarea simptomelor după întreruperea tratamentului cu nintedanib, cu proteinurie reziduală în unele cazuri. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care dezvoltă semne sau simptome de sindrom nefrotic. Inhibitorii căii FCEV au fost asociați cu microangiopatie trombotică (MAT), inclusiv foarte puține rapoarte de caz pentru nintedanib. În cazul în care apar constatări de laborator sau clinice asociate cu MAT la un pacient care primește nintedanib, tratamentul cu nintedanib trebuie întrerupt și trebuie finalizată o evaluare amănunțită pentru MAT.

Hipertensiune arterială Administrarea de Nintedanib Teva poate crește tensiunea arterială. Tensiunea arterială sistemică trebuie măsurată periodic și conform indicațiilor clinice.

Hipertensiunea pulmonară Datele privind utilizarea nintedanib la pacienții cu hipertensiune pulmonară sunt limitate. Pacienții cu hipertensiune pulmonară semnificativă (indice cardiac ≤ 2 l/min/m2, sau epoprostenol/treprostinil parenteral sau insuficiență cardiacă dreaptă semnificativă) au fost excluși din studiile INBUILD și SENSCIS. Nintedanib Teva nu trebuie utilizat la pacienții cu hipertensiune pulmonară severă. Se recomandă o monitorizare atentă la pacienții cu hipertensiune pulmonară ușoară până la moderată.

Complicație de vindecare a rănilor În studiile clinice nu s-a observat o frecvență crescută a deteriorării vindecării rănilor. Pe baza mecanismului de acțiune, nintedanib poate afecta vindecarea rănilor. Nu au fost efectuate studii

dedicate care să investigheze efectul nintedanib asupra vindecării rănilor. Prin urmare, tratamentul cu Nintedanib Teva trebuie inițiat sau – în cazul întreruperii perioperatorii – reluat numai pe baza aprecierii clinice a unei vindecări adecvate a plăgilor.

Administrare concomitentă cu pirfenidonă Într-un studiu farmacocinetic dedicat, a fost investigat tratamentul concomitent al nintedanibului cu pirfenidona la pacienții cu FPI. Pe baza acestor rezultate, nu există dovezi ale unei interacțiuni farmacocinetice medicamentoase relevante între nintedanib și pirfenidonă atunci când sunt administrate în asociere (vezi pct. 5.2). Având în vedere similitudinea profilelor de siguranță pentru ambele medicamente, se pot aștepta reacții adverse aditive, inclusiv reacții adverse gastro-intestinale și hepatice. Nu a fost stabilit raportul beneficiu-risc al tratamentului concomitent cu pirfenidonă.

Efectul asupra intervalului QT Nu s-a observat prelungirea intervalului QT în cadrul programului studiilor clinice cu nintedanib (vezi pct. 5.1). Deoarece alți inhibitori ai tirozin kinazei sunt cunoscuți prin faptul că exercită un efect asupra intervalului QT, se impune prudență atunci când se administrează nintedanib la pacienții care ar putea prezenta o prelungire a intervalului QTc.

Rezumat al profilului de siguranță În cadrul studiilor clinice și în experiența ulterioară punerii medicamentului pe piață, cele mai frecvent raportate reacții adverse asociate cu administrarea nintedanib includ diaree, greață și vărsături, durere abdominală, apetit alimentar scăzut, scădere ponderală și creștere a concentrațiilor enzimelor hepatice.

Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse selectate vezi pct. 4.4.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 1 prezintă un rezumat al reacțiilor adverse la medicament (RAM) în funcție de clasificarea

Tabelul 1: Rezumatul RAM în funcție de categoria de frecvență

Descrierea anumitor reacții adverse

Diaree În studiile clinice (vezi pct. 5.1), diareea a fost cel mai frecvent eveniment gastro-intestinal raportat. La majoritatea pacienților, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată. Mai mult de două treimi dintre pacienții care au prezentat diaree au raportat prima apariție a acesteia deja în timpul primelor trei luni de tratament. La majoritatea pacienților, evenimentele au fost gestionate prin tratament antidiareic, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). O prezentare generală a evenimentelor de diaree raportate în cadrul studiilor clinice este prezentată în tabelul 2:

Tabelul 2: Diareea în studiile clinice pe parcursul a 52 de săptămâni

INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Diaree 18.4% 62.4% 23.9% 66.9% 31.6% 75.7% Diaree severă 0.5% 3.3% 0.9% 2.4% 1.0% 4.2% Diareea care a dus la reducerea dozei 0% 10.7% 0.9% 16.0% 1.0% 22.2% de nintedanib Diareea care a dus la întreruperea 0.2% 4.4% 0.3% 5.7% 0.3% 6.9% tratamentului cu nintedanib

Enzima hepatică crescută În studiile INPULSIS, au fost raportate creșteri ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.4) la 13,6% față de 2,6% dintre pacienții tratați cu nintedanib și, respectiv, placebo. În studiul INBUILD, au fost raportate creșteri ale enzimelor hepatice la 22,6% față de 5,7% dintre pacienții tratați cu nintedanib și, respectiv, placebo. În studiul SENSCIS, au fost raportate creșteri ale enzimelor hepatice la 13,2% față de 3,1% dintre pacienții tratați cu nintedanib și, respectiv, placebo. Elevațiile enzimelor hepatice au fost reversibile și nu au fost asociate cu afecțiuni hepatice manifestate clinic. Pentru informații suplimentare privind populațiile speciale, măsurile recomandate și ajustările dozelor în caz de diaree și de creștere a enzimelor hepatice, consultați suplimentar secțiunile 4.4 și, respectiv, 4.2.

Sângerare În studiile clinice, frecvența pacienților care au prezentat sângerări a fost ușor mai mare la pacienții tratați cu nintedanib sau comparabilă între grupurile de tratament (nintedanib 10,3% față de placebo 7,8% pentru INPULSIS; nintedanib 11,1% față de placebo 12,7% pentru INBUILD; nintedanib 11,1% față de placebo 8,3% pentru SENSCIS). Epistaxisul non-grav a fost cel mai frecvent eveniment de sângerare raportat. Evenimentele hemoragice grave au apărut cu frecvențe scăzute în cele 2 grupuri de tratament (nintedanib 1,3% față de placebo 1,4% pentru INPULSIS; nintedanib 0,9% față de placebo 1,5% pentru INBUILD; nintedanib 1,4% față de placebo 0,7% pentru SENSCIS). Evenimentele hemoragice postcomercializare includ, dar nu se limitează la cele legate de sistemele de organe gastro-intestinale, respiratorii și ale sistemului nervos central, cele mai frecvente fiind cele gastrointestinale (vezi pct. 4.4).

Proteinurie

În studiile clinice, frecvența pacienților care au prezentat proteinurie a fost scăzută și comparabilă între brațele de tratament (nintedanib 0,8% față de placebo 0,5% pentru INPULSIS; nintedanib 1,5% față de placebo 1,8% pentru INBUILD; nintedanib 1,0% față de placebo 0,0% pentru SENSCIS). Sindromul nefrotic nu a fost raportat în studiile clinice. Foarte puține cazuri de proteinurie în interval nefrotic cu sau fără afectarea funcției renale au fost raportate după punerea pe piață. Constatările histologice în cazuri individuale au fost în concordanță cu microangiopatia glomerulară cu sau fără trombi renali. S-a observat inversarea simptomelor după întreruperea tratamentului cu nintedanib, cu proteinurie reziduală în unele cazuri. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă semne sau simptome de sindrom nefrotic (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Există date de siguranță limitate pentru nintedanib la pacienții pediatrici. Un total de 39 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani au fost tratați într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni, urmat de un tratament deschis cu nintedanib de durată variabilă (vezi pct. 5.1). În concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții adulți cu FPI, cu alte LIP fibroase cronice cu fenotip progresiv și cu LIP SSc, cele mai frecvent raportate reacții adverse cu nintedanib în perioada controlată cu placebo au fost diaree (38,5%), vărsături (26,9%), greață (19,2%), dureri abdominale (19,2%) și cefalee (11,5%).

Tulburările hepatobiliare raportate cu nintedanib în timpul perioadei controlate cu placebo au fost leziuni hepatice (3,8 %) și creșterea testului funcției hepatice (3,8 %). Din cauza datelor limitate, nu este sigur dacă riscul de leziuni hepatice induse de medicament este similar la copii comparativ cu adulții (vezi pct. 4.4).

Pe baza constatărilor preclinice, dezvoltarea oaselor, a creșterii și a dinților au fost monitorizate ca riscuri potențiale în cadrul studiului clinic pediatric (a se vedea secțiunea 5.3). Impactul potențial asupra creșterii și dezvoltării dinților nu este cunoscut (vezi punctul 5.1).

Nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung la pacienții pediatrici. Există incertitudini cu privire la impactul potențial asupra creșterii, dezvoltării dinților, pubertății și riscului de leziuni hepatice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro