Nilotinib Stada 200 mg

Terapia trebuie începută de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu LGC.

Doze Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.

Doze la pacienții adulți cu LGC, cu cromozom Philadelphia Doza recomandată este:

Doze la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia Dozele la pacienții copii și adolescenți sunt individualizate în funcție de suprafața corporală (mg/m 2). Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/m2 de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1). Pot fi combinate capsule Nilotinib Stada de concentrații diferite pentru a se obține doza dorită.

Nu există experiență privind tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani. Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.

1.20 – 1.41 m2 300 mg 1.42 – 1.63 m2 350 mg ≥1.64 m2 400 mg

Pacienți adulți cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib ca tratament de primă intenție și care au obținut răspuns molecular profund, susținut (MR4.5)

Poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții adulți eligibili, cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib 300 mg de două ori pe zi, timp de minimum 3 ani, dacă răspunsul molecular profund este susținut timp de minimum un an, imediat înainte de întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu nilotinib trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratarea pacienților cu LGC (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La pacienții eligibili, care întrerup administrarea nilotinib, nivelurile transcriptazei BCR-ABL și hemoleucograma completă diferențială trebuie monitorizate lunar, timp de un an, apoi, la interval de 6 săptămâni în al doilea an și, ulterior, la interval de 12 săptămâni. Monitorizarea nivelurilor transcriptazei BCR-ABL trebuie efectuată cu un test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile de răspuns molecular pe Scala Internațională (SI), cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% SI).

La pacienții care pierd MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI), dar nu și RMM (RMM=BCR- ABL/ABL ≤0,1% SI) pe durata etapei în care nu se administrează tratament, nivelurile transcriptazei BCR-ABL trebuie monitorizate la interval de 2 săptămâni, până când acestea revin într-un interval între MR4 și MR4,5. Pacienții la care se mențin nivelurile BCR-ABL între RMM și MR4 la minimum 4 măsurători consecutive pot reveni la schema inițială de monitorizare.

La pacienții la care se pierde RMM trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Tratamentul cu nilotinib trebuie reinițiat cu o doză de 300 mg, administrată de două ori pe zi sau cu o doză mai mică, de 400 mg, administrată o dată pe zi, dacă pacientul a utilizat o doză redusă înainte de întreruperea tratamentului. Pacienților cărora li se reinițiază administrarea nilotinib trebuie să li se monitorizeze lunar nivelurile transcriptazei BCR-ABL până se restabilește RMM și, ulterior, la interval de 12 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Pacienți adulți cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au obținut răspuns molecular profund, susținut (MR 4,5) la administrarea nilotinib după terapie anterioară cu imatinib Poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții adulți eligibili, cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib timp de minimum 3 ani, dacă un răspuns molecular profund este susținut timp de minimum un an imediat înainte de întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu nilotinib trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratarea pacienților cu LGC (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La pacienții eligibili, care întrerup administrarea nilotinib, nivelurile transcriptazei BCR-ABL și hemoleucograma completă diferențială trebuie monitorizate lunar, timp de un an, apoi, la interval de 6 săptămâni în al doilea an și, ulterior, la interval de 12 săptămâni. Monitorizarea nivelurilor transcriptazei BCR-ABL trebuie efectuată cu un test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile de răspuns molecular pe Scala Internațională (SI), cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% SI).

La pacienții cu pierdere confirmată a MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI) în timpul fazei în care nu se administrează tratament (două măsurători consecutive la interval de minimum 4 săptămâni, indicând pierderea MR4) sau pierderea răspunsului molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% SI) trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Tratamentul cu nilotinib trebuie reinițiat cu o doză de 300 mg sau 400 mg, administrată de două ori pe zi. Pacienților cărora li se reinițiază administrarea nilotinib trebuie să li se monitorizeze lunar nivelurile transcriptazei BCR-ABL până se restabilește răspunsul molecular

major sau MR4 și, ulterior, la interval de 12 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Ajustări sau modificări ale dozei Poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu nilotinib şi/sau reducerea dozei ca urmare a apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de leucemia deja existentă (vezi Tabelul 2).

Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, la pacienții adulți trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. În cazul creșterii valorilor bilirubinemiei la gradul 2 sau creșterilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice la gradul 3 la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie întrerupt până când nivelurile revin la gradul 1. Ulterior, dacă doza inițială a fost de 230 mg/m2 de două ori pe zi, tratamentul poate fi reluat la 230 mg/m2 o dată pe zi. Dacă doza inițială a fost de 230 mg/m2 o dată pe zi și revenirea la gradul 1 durează peste 28 zile, tratamentul trebuie întrerupt. Valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici Aproximativ 12% din subiecţii înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi cu diagnostic recent de LGC în fază cronică şi aproximativ 30% din subiecţii înrolaţi în studiul de fază II la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată au fost persoane cu vârstă de peste 65 ani. Nu s-au observat diferenţe majore în ceea ce priveşte profilul de eficacitate şi siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥65 ani comparativ cu cel observat la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-65 ani.

Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii clinice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece nilotinibul şi metaboliţii săi nu sunt excretaţi pe cale renală, nu se anticipează o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică Insuficienţa hepatică are un efect minor asupra farmacocineticii nilotinibului. Ajustarea dozei nu este considerată necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Tulburări cardiace S-au exclus din studiile clinice pacienţii cu boală cardiacă necontrolată terapeutic sau semnificativă (de exemplu, infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină pectorală instabilă sau bradicardie semnificativă clinic). Este necesară precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante (vezi pct. 4.4). Au fost raportate creşteri ale nivelului colesterolului total în timpul tratamentului cu nilotinib (vezi pct. 4.4). Profilul lipidic trebuie stabilit înainte de iniţierea tratamentului cu nilotinib, evaluat în lunile 3 şi 6 după iniţierea tratamentului şi cel puţin anual în timpul tratamentului de lungă durată. Au fost raportate creşteri ale nivelului glicemiei în timpul tratamentului cu nilotinib (vezi pct. 4.4). Profilul glicemic trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu nilotinib şi monitorizat în timpul tratamentului.

Copii şi adolescenţi Au fost stabilite siguranța și eficacitatea nilotinib la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2). Nu există experiență la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani sau la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în faza accelerată sau în faza de criză blastică. Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.

Mod de administrare Nilotinib Stada trebuie administrat de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore şi nu trebuie administrat împreună cu alimente. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă. Nu trebuie să se consume alimente timp de 2 ore înainte de administrarea dozei şi nu trebuie să se consume alimente timp de cel puţin o oră după administrarea dozei.

Pentru pacienții cu dificultăți de înghițire, inclusiv copii și adolescenți care nu sunt capabili să înghită capsulele, trebuie utilizate alte medicamente cu nilotinib în locul Nilotinib Stada.

Mielosupresie Tratamentul cu nilotinib se asociază cu trombocitopenie, neutropenie şi anemie (gradul 3 și 4 conform Criteriilor Uzuale de Toxicitate ale National Cancer Institute). Apariţia acestora este mult mai frecventă la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, mai ales la pacienţi cu LGC în fază accelerată. Trebuie efectuată hemoleucograma la intervale de două săptămâni în primele 2 luni şi apoi lunar sau aşa cum o necesită starea clinică. În general, mielosupresia a fost reversibilă şi, de obicei, controlabilă în urma întreruperii temporare a administrării nilotinib sau a reducerii dozei (vezi pct. 4.2).

Prelungirea intervalului QT

Conform măsurătorilor intervalului QT pe ECG de suprafaţă, s-a dovedit că nilotinib determină prelungirea repolarizării cardiace ventriculare într-o manieră dependentă de concentraţie la pacienții adulți și copii și adolescenți.

În cadrul studiului de fază III la pacienţi cu LGC recent diagnosticată, în fază cronică, cărora li se administrează 300 mg nilotinib de două ori pe zi, modificarea valorii iniţiale în intervalul mediu de timp QTcF, la starea de echilibru, a fost de 6 msec. Niciun pacient nu a prezentat un interval QTcF >480 msec. Nu au fost observate episoade de torsada vârfurilor.

În studiul de Fază II efectuat la pacienţi cu LGC în fază cronică şi accelerată, care prezentau rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul cu imatinib, cărora li se administra 400 mg nilotinib de două ori pe zi, modificarea faţă de valoarea iniţială a valorii medii la starea de echilibru a intervalului QTcF ponderată în funcţie de timp a fost de 5 şi, respectiv, 8 msec. La 500 msec. Nu s-a observat în studiile clinice apariţia episoadelor de torsadă a vârfurilor.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, la care expunerile sistemice la medicament au fost comparabile cu cele observate la pacienţi, modificarea faţă de valoarea iniţială a valorii medii a intervalului QTcF ponderat în funcţie de timp, calculată prin excluderea rezultatelor obţinute în cazul administrării placebo, a fost de 7 msec (IÎ ± 4 msec). La niciun subiect nu s-au observat valori ale QTcF >450 msec. Pe lângă aceasta, în timpul desfăşurării studiului, nu s-au observat cazuri de aritmii semnificative clinic. Nu s-au observat, în special, episoade de torsadă a vârfurilor (tranzitorie sau susţinută).

Atunci când nilotinibul este utilizat în mod greşit în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau cu medicamente despre care se ştie că au potenţial de prelungire a intervalului QT şi/sau cu alimente poate să apară prelungirea semnificativă a intervalului QT (vezi pct. 4.5). Prezenţa hipokaliemiei sau hipomagneziemiei poate creşte şi mai mult acest efect. Prelungirea intervalului QT poate expune pacienţii la riscul evoluţiei letale.

Nilotinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau care au risc semnificativ de apariţie a prelungirii intervalului QT, cum sunt cei: -cu prelungire congenitală importantă a intervalului QT -cu boală cardiacă necontrolată terapeutic sau semnificativă, în această categorie fiind incluşi cei cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină pectorală instabilă sau bradicardie semnificativă clinic. -care utilizează medicamente antiaritmice sau alte substanţe care determină prelungirea intervalului QT

Se recomandă monitorizarea atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc şi efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum şi după cum este indicat clinic. Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea nilotinib şi trebuie monitorizate periodic pe parcursul terapiei.

Moarte subită

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente (0,1 până la 1%) de moarte subită la pacienţii care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul cu imatinib, în fază cronică sau accelerată şi care au antecedente de boală cardiacă sau factori semnificativi de risc cardiac. Comorbidităţile, pe lângă afecţiunea malignă, au fost, de asemenea, deseori prezente precum şi administrarea concomitentă de medicamente. Este posibil ca anomaliile ventriculare de repolarizare să fie factori care contribuie la aceasta. Nu au fost raportate cazuri de moarte subită în cadrul studiului de fază III la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică.

Retenţie lichidiană şi edem

Într-un studiu de fază III la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, s-au observat mai puţin frecvent (0,1 la 1%) forme severe de retenţie lichidiană asociată medicamentului, cum sunt efuziune pleurală, edem pulmonar şi efuziune pericardică. În raportările de după punerea pe piaţă au fost observate evenimente similare. Luarea în greutate, rapidă şi neaşteptată, trebuie investigată cu atenţie. Dacă, în timpul tratamentului cu nilotinib, apar semne de retenţie lichidiană severă, trebuie evaluată etiologia acesteia, iar pacienţii trebuie trataţi corespunzător (vezi pct. 4.2 pentru instrucţiuni privind tratarea toxicităţilor non-hematologice).

Evenimente cardiovasculare

Evenimente cardiovasculare au fost raportate într-un studiu randomizat, de fază III, la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, şi observate în raportări de după punerea pe piaţă. În acest studiu clinic, cu o durată mediană a tratamentului de 60,5 luni, evenimentele cardiovasculare de grad 3-4 au inclus boală arterială periferică ocluzivă (1,4% şi 1,1% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi), boală cardiacă ischemică (2,2% şi 6,1% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi) şi evenimente cerebrovasculare ischemice (1,1% şi 2,2% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi). Pacienţilor trebuie să li se recomande să solicite asistenţă medicală dacă prezintă semne sau simptome acute de evenimente cardiovasculare. Status-ul cardiovascular al pacienţilor trebuie evaluat, iar factorii de risc cardiovascular monitorizaţi şi trataţi în mod activ în timpul tratamentului cu nilotinib în conformitate cu recomandările standard. Trebuie prescris tratament corespunzător pentru abordarea factorilor de risc cardiovascular (vezi pct 4.2 pentru instrucţiuni privind tratarea toxicităţilor non-hematologice).

Reactivarea hepatitei B Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu nilotinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu nilotinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea specială a pacienților adulți cu LGC Ph+, în fază cronică, care au obținut un răspuns molecular profund, susținut

Eligibilitate pentru întreruperea tratamentului Pacienții eligibili pentru care există confirmarea că exprimă transcriptaza BCR-ABL specifică, e13a2/b2a2 sau e14a2/b3a2, pot fi luați în considerare pentru întreruperea tratamentului. Pacienții trebuie să aibă transcriptaza BCR-ABL specifică pentru a permite cuantificarea BCR-ABL, evaluarea profunzimii răspunsului molecular și stabilirea unei posibile pierderi a remisiunii moleculare după întreruperea tratamentului cu nilotinib.

Monitorizarea pacienților care au întrerupt tratamentul Monitorizarea frecventă a nivelurilor transcriptazei BCR-ABL la pacienții eligibili pentru întreruperea tratamentului trebuie efectuată cu ajutorul unui test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile răspunsului molecular, cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% SI). Nivelurile transcriptazei BCR-ABL trebuie evaluate înaintea și în timpul întreruperii tratamentului (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Pierderea răspunsului molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% SI) la pacienții cu LGC la care s-a administrat nilotinib ca tratament de prima și a doua linie sau pierderea confirmată a MR4 (două măsurători consecutive, la interval de minimum 4 săptămâni, care indică pierderea MR4 (MR4=BCR- ABL/ABL ≤0,01% SI)) la pacienții cu LGC la care s-a administrat nilotinib ca tratament de a doua linie va determina reinițierea tratamentului în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Remisiunea moleculară poate apărea în timpul fazei în care nu se administrează tratament și nu sunt disponibile încă date privind rezultatele pe termen lung. Prin urmare, este esențial să se efectueze monitorizarea frecventă a nivelurilor transcriptazei BCR- ABL și a hemoleucogramei complete diferențiale pentru detectarea pierderii posibile a remisiunii (vezi pct. 4.2). La pacienții care nu obțin RMM la trei luni de la reinițierea tratamentului, trebuie efectuat testul mutației domeniului kinazei BCR-ABL.

Analize de laborator şi monitorizare Lipide sanguine În cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, 1,1% dintre pacienţii trataţi cu 400 mg de nilotinib administrat de două ori pe zi au prezentat o creştere a nivelului colesterolului total la gradul 3-4; cu toate acestea, nu au fost observate creşteri la gradul 3-4 în cadrul grupului în care s-au administrat 300 mg de nilotinib de două ori pe zi (vezi pct. 4.8). Se recomandă stabilirea profilurilor lipidice înainte de începerea tratamentului cu nilotinib, evaluat în lunile 3 şi 6 după iniţierea tratamentului şi cel puţin anual în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.2). Dacă este necesară administrarea unui inhibitor al reductazei HMG-CoA (o substanţă care reduce cantitatea de lipide), vă rugăm vedeţi pct. 4.5 înainte de iniţierea tratamentului deoarece anumiţi inhibitori ai reductazei HMG-CoA sunt, de asemenea, metabolizaţi prin intermediul CYP3A4.

Glicemie În cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, 6,9% şi 7,2% dintre pacienţii trataţi cu nilotinib 400 mg şi nilotinib 300 mg de două ori pe zi au prezentat o creştere de

gradul 3-4 a glicemei. Se recomandă evaluarea valorilor glicemiei înainte de începerea tratamentului cu nilotinib şi monitorizarea în timpul tratamentului conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.2). Dacă rezultatele testelor confirmă beneficiile tratamentului, medicii trebuie să urmeze strandardele locale de practică şi recomandările privind tratamentul.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu trebuie să se administreze nilotinib în asociere cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 (categorie în care sunt incluse ketoconazolul, itraconazolul, voriconazolul, claritromicina, telitromicina, ritonavirul precum şi alte medicamente). În cazul în care este necesar tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente, se recomandă întreruperea terapiei cu nilotinib, dacă acest lucru este posibil (vezi pct. 4.5). Dacă nu este posibilă întreruperea temporară a tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru observarea promptă a apariţiei prelungirii intervalului QT (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2).

Utilizarea concomitentă a nilotinib cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul sau preparate pe bază de sunătoare) poate determina reducerea expunerii sistemice la nilotinib într-o măsură relevantă clinic. De aceea, la pacienţii care utilizează nilotinib, trebuie aleasă utilizarea concomitentă a altor medicamente cu potenţial mai scăzut de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Efectul alimentelor Alimentele determină creşterea biodisponibilităţii nilotinibului. Nilotinib Stada nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 şi 4.5) şi trebuie administrat la 2 ore după masă. Nu trebuie să se consume alimente timp de cel puţin o oră după administrarea dozei. Nu trebuie să se consume suc de grepfrut sau alte alimente despre care se ştie că inhibă CYP3A4.

Pentru pacienții cu dificultăți de înghițire, inclusiv copii și adolescenți care nu sunt capabili să înghită capsulele, trebuie utilizate alte medicamente cu nilotinib în locul Nilotinib Stada.

Insuficienţă hepatică Insuficienţa hepatică are un efect minor asupra farmacocineticii nilotinibului. Administrarea de nilotinib în doză unică de 200 mg a condus la creşteri ale ASC de 35%, 35% şi 19% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, comparativ cu un grup de control format din subiecţi cu funcţie hepatică normală. Valoarea estimată a Cmax la starea de echilibru a nilotinib a înregistrat o creştere de 29%, 18% şi, respectiv, 22%. S-au exclus din studiile clinice pacienţii cu valori ale alanin transaminazei (ALT) şi/sau ale aspartat transaminazei (AST)>2,5 ori (sau >5 ori, dacă această creştere este determinată de boală) decât limita superioară a valorilor normale şi/sau cu bilirubinemie totală >1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Metabolizarea nilotinibului este, în principal, hepatică. De aceea, pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta o expunere crescută la nilotinib şi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 4.2).

Lipazemie S-au observat creşteri ale lipazemiei. Se recomandă efectuarea cu precauţie a tratamentului la pacienţii cu antecedente patologice de pancreatită. În cazul în care creşterile valorii lipazei serice sunt însoţite de simptome abdominale, administrarea nilotinib trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere măsuri diagnostice adecvate pentru a exclude apariţia pancreatitei.

Gastrectomie totală Biodisponibilitatea nilotinibului poate fi redusă la pacienţii cu gastrectomie totală (vezi pct. 5.2). Trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă a acestor pacienţi.

Sindromul de liză tumorală Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor ridicate de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu nilotinib (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți La copii au fost observate anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator privind creșterile tranzitorii, ușoare până la moderate, ale valorilor aminotransferazei și bilirubinei totale, cu o frecvență mai mare decât la adulți, ceea ce indică un risc mai mare de hepatotoxicitate la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Funcția hepatică (concentrațiile bilirubinei și a transaminazelor hepatice) trebuie monitorizată lunar sau după cum este clinic indicat. Creșterile bilirubinemiei și concentrațiilor transaminazelor hepatice trebuie tratate prin întreruperea temporară a administrării nilotinib, scăderea dozei și/sau întreruperea definitivă a nilotinib (vezi pct. 4.2). Într-un studiu la pacienții copii și adolescenți cu LGC, întârzierea creșterii a fost documentată la pacienții tratați cu nilotinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea atentă a creșterii la pacienții copii și adolescenți tratați cu nilotinib.

Lactoză Capsulele Nilotinib Stada conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranță se bazează pe datele centralizate de la 3422 pacienți tratați cu nilotinib din 13 studii clinice în indicațiile aprobate: pacienți adulți și copii și adolescenți, recent diagnosticați cu leucemie granulocitară cronică (LGC), cu cromozom Philadelphia pozitiv, în fază cronică (5 studii clinice cu 2414 pacienți), pacienți adulți cu LGC, cu cromozom Philadelphia pozitiv, fază cronică și fază accelerată, cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib (6 studii clinice cu 939 pacienți) și pacienți copii și adolescenți, cu LGC, cu cromozom Philadelphia pozitiv, în fază cronică, cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib (2 studii clinice cu 69 pacienți). Aceste date centralizate reprezintă 9039,34 pacient-ani de expunere. Profilul de siguranță al nilotinib este constant în toate indicațiile.

Reacțiile adverse cele mai frecvente (incidență ≥15%) din datele centralizate de siguranță au fost: erupții cutanate tranzitorii (26,4%), infecție a căilor respiratorii superioare (inclusiv faringită, rinofaringită, rinită) (24,8%), cefalee (21,9%), hiperbilirubinemie (inclusiv creșterea concentrației bilirubinei sanguine) (18,6%), artralgie (15,8%), fatigabilitate (15,4%), greață (16,8%), prurit (16,7%) și trombocitopenie (16,4%).

Listă tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 3 Reacții adverse

Rare: Stenoza arterei bazilare, edem cerebral, nevrită optică Tulburări oculare Frecvente: Conjunctivită, uscăciune oculară (inclusiv xeroftalmie), iritație oculară, hiperemie (sclerală, conjunctivală, oculară), vedere încețoșată Mai puţin frecvente: Afectarea vederii, hemoragie conjunctivală, acuitate vizuală diminuată, edem la nivelul pleoapelor, blefarită, fotopsie, conjunctivită alergică, diplopie, hemoragie oculară, durere oculară, prurit ocular, tumefiere oculară, afecțiuni ale corneei, edem periorbital, fotofobie Rare: Corioretinopatie, edem papilar Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: Vertij, otalgie, tinitus Mai puțin Afectare a azului (hipoacuzie) frecvente: Tulburări cardiace Frecvente: Angină pectorală, aritmie (inclusiv bloc atrioventricular, flutter, extrasistole ventriculare, tahicardie, fibrilaţie atrială, bradicardie), palpitaţii, interval QT prelungit, boală arterială coronariană

Descrierea reacțiilor adverse selectate Moarte subită Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente (0,1 până la 1%) de moarte subită în cadrul studiilor clinice cu nilotinib şi/sau în cadrul programelor de utilizare umanitară, la pacienţii cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică sau fază accelerată, cu antecedente de boală cardiacă sau factori semnificativi de risc cardiac (vezi pct. 4.4.).

Reactivarea hepatitei B A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR- ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Siguranța nilotinib la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani) cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în fază cronică (n=58), a fost investigată într-un studiu principal pe o perioadă de 60 luni (vezi pt. 5.1). La pacienții copii și adolescenți, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor observate au corespuns, în general, celor observate la adulți, cu excepția anomaliilor de laborator, hiperbilirubinemiei/creșterea valorilor bilirubinei sanguine (gradul 3/4: 10,3%) și creșterilor concentrațiilor transaminazelor (AST gradul 3/4: 1.7%, ALT gradul 3/4: 12,1%), care au fost raportate ca având o frecvență mai mare decât la pacienții adulți. Pe durata tratamentului trebuie monitorizate concentrațiile bilirubinei și transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Întârzierea creșterii la pacienții copii și adolescenți Într-un studiu efectuat la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu o expunere mediană de 51,9 luni la pacienții recent diagnosticați și 59,9 luni la pacienții cu LGC Ph+ rezistenți la imatinib/dasatinib sau intoleranți la imatinib, întârzierea creșterii (depășind minimum două linii procentuale față de valoarea inițială) a fost observată la opt pacienți: cinci (8,6%) au depășit două linii procentuale față de valoarea inițială și trei (5,2%) au depășit trei linii procentuale față de valoarea inițială. Evenimentele legate de întârzierea creșterii a fost raportată la 3 pacienți (5,2%). Se recomandă o monitorizare atentă a creșterii la pacienții copii și adolescenți tratați cu nilotinib (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro