Nexerelin 0,44 mg/ml

NEXERELIN trebuie prescris numai de un medic calificat și cu experiență în utilizarea adecvată a tratamentului pentru cancer. Acesta trebuie administrat numai de un profesionist în domeniul sănătății care deține calificarea adecvată.

Doze

Doza recomandată de eribulin sub formă de soluție gata pentru utilizare este de 1,23 mg/m 2; aceasta trebuie administrată intravenos, în decurs de 2 până la 5 minute, în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

Observație: În UE, doza recomandată se referă la forma de bază a substanței active (eribulin). Calcularea dozei individuale care trebuie administrată unui pacient trebuie efectuată în funcție de concentrația soluției preparate pentru utilizare, care conține eribulin 0,44 mg/ml, și de doza recomandată, de 1,23 mg/m2. Recomandările de mai jos privind scăderea dozei sunt prezentate de asemenea ca doza de eribulin care trebuie administrată în funcție de concentrația soluției preparate pentru utilizare.

În studiile pivot, în publicațiile privind acest studiu și în alte regiuni, de exemplu Statele Unite și Elveția, doza recomandată se bazează pe forma de sare a medicamentului (eribulin mesilat). Pacienții pot prezenta greață sau vărsături. Trebuie avută în vedere profilaxia antiemetică, incluzând corticosteroizi.

Temporizarea administrării dozei în timpul tratamentului

Administrarea NEXERELIN trebuie temporizată în ziua 1 sau în ziua 8 în oricare dintre următoarele situații:

• Număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 109/l
• Număr de trombocite < 75 x 109/l
• Efecte toxice nehematologice de gradul 3 sau 4.

Reducerea dozei în timpul tratamentului În tabelul următor sunt prezentate recomandările privind reducerea dozei în cazul repetării tratamentului.

Recomandări privind reducerea dozei: Reacții adverse după administrarea precedentă a NEXERELIN Doza recomandată de eribulin Hematologice: NAN < 0,5 x 109/l, care durează mai mult de 7 zile NAN < 1 x 109/l, neutropenie complicată cu febră sau infecție Număr de trombocite < 25 x 109/l, trombocitopenie Număr de trombocite < 50 x 109/l, trombocitopenie cu complicații 0,97 mg/m2 hemoragice sau care necesită transfuzii de sânge sau de masă trombocitară

Nehematologice: Orice reacție adversă de gradul 3 sau 4 în ciclul precedent Reapariția oricărei reacții adverse hematologice sau nehematologice, după cum se specifică mai sus În pofida reducerii dozei la 0,97 mg/m2 0,62 mg/m2 În pofida reducerii dozei la 0,62 mg/m2 Se ia în considerare întreruperea administrării

După ce a fost redusă, doza de eribulin nu trebuie mărită din nou.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Afectarea funcției hepatice ca urmare a metastazelor Doza de eribulin recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) este de 0,97 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute, în ziua 1 și în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile. Doza de eribulin recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child- Pugh B) este de 0,62 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute în ziua 1 și în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile. Nu s-a studiat administrarea medicamentului la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child- Pugh C), dar se anticipează că este necesară o reducere mai marcată a dozei dacă se administrează eribulin la acești pacienți.

Afectarea funcției hepatice ca urmare a cirozei hepatice Acest grup de pacienți nu a fost studiat. Dozele de mai sus pot fi utilizate la pacienți cu insuficiență ușoară și moderată, dar se recomandă monitorizarea atentă, deoarece poate fi necesară reajustarea dozei.

Pacienți cu insuficiență renală

Reducerea dozei poate fi necesară la unii pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml/minut), care pot prezenta o expunere crescută la eribulin. Se recomandă prudență și monitorizarea atentă privind siguranța la toți pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Pacienți vârstnici

Nu se recomandă ajustări specifice ale dozei în funcție de vârsta pacientului (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți Eribulin nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de neoplasm mamar.

Eribulin nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de sarcom de țesuturi moi (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare NEXERELIN este indicat pentru uz intravenos. Doza poate fi diluată cu până la 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Doza nu trebuie diluată în soluție perfuzabilă de glucoză 5%. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Înaintea administrării trebuie să se asigure un bun acces venos periferic sau o linie centrală accesibilă. Nu există dovezi care să indice faptul că eribulin mesilat determină efect vezicant sau iritativ. În cazul în care se produce extravazare, tratamentul trebuie să fie simptomatic. Pentru informații privind manipularea medicamentelor citotoxice, vezi pct. 6.6.

Hematologie Mielosupresia este dependentă de doză și se manifestă în principal sub formă de neutropenie (vezi pct. 4.8). Înaintea administrării fiecărei doze de eribulin trebuie efectuată monitorizarea hemogramei complete la toți pacienții. Tratamentul cu eribulin trebuie inițiat numai la pacienți cu valori ale NAN ≥ 1,5 x 109/l și număr de trombocite > 100 x 109/l.

Neutropenia febrilă a apărut la mai puțin de 5% din pacienții tratați cu eribulin. Tratamentul pacienților care prezintă neutropenie febrilă, neutropenie severă sau trombocitopenie trebuie efectuat în conformitate cu recomandările de la pct. 4.2.

Pacienții cu valori ale alanin aminotransferazei (ALAT) sau aspartat aminotransferazei (ASAT) > 3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) au prezentat o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 sau a neutropeniei febrile. Cu toate că există date limitate, pacienții cu valori ale bilirubinei > 1,5 x LSVN prezintă, de asemenea, o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 și a neutropeniei febrile.

Au fost raportate cazuri letale de neutropenie febrilă, sepsis neutropenic, sepsis și șoc septic. Neutropenia severă poate fi tratată prin administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) sau a unor medicamente echivalente, potrivit deciziei medicului și în conformitate cu ghidurile terapeutice curente (vezi pct. 5.1).

Neuropatie periferică Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în vederea identificării semnelor de neuropatie periferică motorie și senzorială. Apariția neurotoxicității periferice severe necesită temporizarea administrării sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice nu au fost incluși pacienți cu neuropatie preexistentă de grad mai mare de 2. Cu toate

acestea, posibilitatea apariției unor simptome noi sau agravarea simptomelor existente nu a fost mai mare la pacienții cu neuropatie de gradul 1 sau 2 preexistentă în comparație cu pacienții incluși în studiu fără această afecțiune.

Prelungirea intervalului QT Într-un studiu ECG deschis, necontrolat, la 26 de pacienți, s-a observat prelungirea intervalului QT în ziua 8, independent de concentrația de eribulin și nu s-a observat nicio prelungire a intervalului QT în ziua 1. Se recomandă monitorizarea ECG dacă tratamentul este inițiat la pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii sau tratament concomitent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QT, incluzând antiaritmicele de clasă Ia și III, și pacienți cu tulburări electrolitice. Hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea inițierii tratamentului cu eribulin și acești electroliți trebuie monitorizați periodic în timpul tratamentului. Eribulin trebuie evitat la pacienții cu sindrom congenital de interval QT lung.

Excipienți Acest medicament conține 78,9 mg de etanol (alcool etilic) în fiecare flacon. Cantitatea de alcool din acest medicamen este echivalentă cu mai puțin de 5,8 ml bere sau 2,32 ml vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va determina vreun efect semnificativ.

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în legătură cu eribulin sunt supresia măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, leucopenie, anemia, trombocitopenie cu infecțiile asociate. S-a raportat, de asemenea, declanșarea neuropatiei periferice sau agravarea neuropatiei periferice preexistente. Reacțiile toxice gastro-intestinale, manifestate prin anorexie, greață, vărsături, diaree, constipație și stomatită, s-au numărat printre reacțiile adverse raportate. Alte reacții adverse includ fatigabilitate, alopecie, creștere a enzimelor hepatice, sepsis și sindromul durerii musculo-scheletice.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse Dacă nu se specifică altfel, tabelul prezintă frecvențele reacțiilor adverse observate la pacienți diagnosticați cu neoplasm mamar și sarcom al țesuturilor moi, cărora li s-a administrat doza recomandată în cadrul studiilor de fază 2 și de fază 3.

Tulburări Bufeuri Tromboză vasculare Embolie pulmonară venoasă profundă (1,3%) (G3/4: 1,1%)a Tulburări Dispnee (15,2%)a Durere orofaringiană Pneumopatie respiratorii, (G3/4: 3,5%)a Epistaxis interstițială (0,2%) toracice și Tuse (15,0%) Rinoree (G3/4: 0,1%) mediastinale (G3/4: 0,5%) d

Tulburări Greață (35,7%) Durere abdominală Ulcerații bucale gastro-intestinale (G3/4: 1,1%)d Stomatită (11,1%) (G3/4: Pancreatită Constipație (22,3%) 1,0%)d (G3/4: 0,7%)d Xerostomie Diaree (18,7%) (G3/4: Dispepsie (6,5%) (G3/4: 0,8%) 0,3%)d Vărsături (18,1%) Boală de reflux (G3/4: 1,0%) gastroesofagian Distensie abdominală

c Include termenii preferați de neuropatie periferică, neuropatie motorie periferică, polineuropatie, parestezie, neuropatie periferică senzitivă, neuropatie periferică motorie-senzitivă și polineuropatie demielinizantă d Niciun eveniment de gradul 4 Rare Frecvență necunoscută

În general, profilurile de siguranță la populațiile de pacienți cu neoplasm mamar și sarcom al țesuturilor moi au fost similare.

Descrierea anumitor reacții adverse

Neutropenie Neutropenia observată a fost reversibilă și necumulativă; timpul mediu până la apariția valorii limită inferioare a fost de 13 zile și timpul mediu până la remiterea neutropeniei severe (< 0,5 x 109/l) a fost de 8 zile. Menținerea numărului de neutrofile sub 0,5 x 109/l timp de mai mult de 7 zile a apărut la 13% dintre pacienții cu neoplasm mamar cărora li s-a administrat eribulin în studiul EMBRACE. Neutropenia a fost raportată ca eveniment advers apărut ca urmare a tratamentului (EAAT) cu o frecvență de 151/404 (37,4% pentru toate gradele) la populația cu sarcom, comparativ cu 902/1559 (57,9% pentru toate gradele) la populația cu neoplasm mamar. Frecvențele grupate combinate ale EAAT și ale anomaliilor în valorile de laborator ale neutrofilelor au fost de 307/404 (76,0%) și, respectiv 1314/1559 (84,3%). Durata mediană a tratamentului a fost de 12,0 săptămâni pentru pacienții cu sarcom și de 15,9 săptămâni pentru pacientele cu neoplasm mamar. Au fost raportate cazuri letale de neutropenie febrilă, sepsis neutropenic, sepsis și șoc septic. Dintre cei 1963 pacienți cu neoplasm mamar și sarcom al țesuturilor moi, cărora li s-a administrat eribulin în doza recomandată în cadrul studiilor clinice, a existat câte un eveniment letal de sepsis neutropenic (0,1%) și neutropenie febrilă (0,1%). În plus, au existat 3 evenimente letale de sepsis (0,2%) și unul de șoc septic (0,1%). Neutropenia severă poate fi tratată prin administrarea G-CSF sau a unor medicamente echivalente, potrivit deciziei medicului și în conformitate cu ghidurile curente. La 18% și 13% dintre pacienții tratați cu eribulin în cadrul a două studii de fază 3 privind neoplasmul mamar (Studiile 305 și respectiv 301) s-a administrat G-CSF. În studiul de fază 3 privind sarcomul (Studiul 309), la 26% dintre pacienții tratați cu eribulin s-a administrat G-CSF. Neutropenia a determinat întreruperea tratamentului la mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat eribulin.

Coagulare intravasculară diseminată Au fost raportate cazuri de coagulare intravasculară diseminată, de obicei în asociere cu neutropenie și/sau sepsis.

Neuropatie periferică La cei 1559 pacienți cu neoplasm mamar, cea mai frecventă reacție adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu eribulin a fost neuropatia periferică (3,4%). Timpul median până la apariția neuropatiei periferice de gradul 2 a fost de 12,6 săptămâni (după 4 cicluri). Dintre cei 404 pacienți cu sarcom, 2 pacienți au întrerupt tratamentul cu eribulin din cauza apariției neuropatiei periferice. Durata mediană până la apariția neuropatiei periferice de gradul 2 a fost de 18,4 săptămâni. Neuropatia periferică de gradul 3 sau 4 a apărut la 7,4% dintre pacienții cu neoplasm mamar și la 3,5% dintre pacienții cu sarcom. În studiile clinice, probabilitatea de apariție a unor simptome noi sau agravarea simptomelor existente a fost similară la pacienții cu neuropatie preexistentă și la pacienții incluși în studiu fără această afecțiune. La pacienții cu neoplasm mamar și neuropatie periferică preexistentă de gradul 1 sau 2, frecvența neuropatiei periferice de gradul 3, apărută ca urmare a tratamentului, a fost de 14%.

Hepatotoxicitate La unii pacienți cu valori normale/anormale ale enzimelor hepatice înainte de tratamentul cu eribulin, s-a raportat creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice odată cu începerea tratamentului cu eribulin.

La majoritatea acestor pacienți, respectivele creșteri au apărut la începutul tratamentului cu eribulin în ciclul 1 – 2 și, deși se consideră că la mare parte dintre pacienți acesta este probabil un fenomen de adaptare a ficatului la tratamentul cu eribulin și nu un semn de toxicitate hepatică semnificativă, s-a raportat și hepatotoxicitatea.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici Dintre cei 1559 pacienți cu neoplasm mamar cărora li s-a administrat doza recomandată de eribulin, 283 pacienți (18,2%) au avut vârsta ≥ 65 ani. În cadrul populației de 404 pacienți cu sarcom, 90 pacienți (22,3%) tratați cu eribulin au avut vârsta ≥ 65 ani. Profilul de siguranță al eribulinului la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) a fost similar cu cel observat la pacienții cu vârsta < 65 ani, cu excepția asteniei/fatigabilității, care a manifestat o tendință ascendentă în raport cu vârsta. Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienții vârstnici.

Pacienți cu insuficiență hepatică Pacienții cu valori ale ALAT sau ASAT > 3 x LSVN (limita superioară a valorilor normale) prezintă o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 și a neutropeniei febrile. Cu toate că există date limitate, pacienții cu valori ale bilirubinei > 1,5 x LSVN prezintă, de asemenea, o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 și a neutropeniei febrile (vezi, de asemenea, pct. 4.2 și 5.2).

Copii și adolescenți Au fost efectuate trei studii deschise, Studiile 113, 213 și 223, la copii și adolescenți cu tumori solide sau limfoame refractare sau recidivante, care au exclus însă tumorile la nivelul sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 5.1).

Siguranța eribulinului administrat în monoterapie a fost evaluată la 43 de copii și adolescenți cărora li s-au administrat doze până la 1,58 mg/m2 în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile (Studiile 113 și 223). Siguranța eribulinului administrat în asociere cu irinotecan a fost, de asemenea, evaluată la 40 de copii și adolescenți cărora li s-au administrat eribulin 1,23 mg/m2 în Zilele 1 și 8 și irinotecan 20 mg/m2 sau 40 mg/m2 în Zilele 1 până la 5 dintr-un ciclu de 21 de zile sau 100 mg/m2 sau 125 mg/m2 în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile (Studiul 213).

În Studiul 113 (fază 1), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost număr scăzut de leucocite, număr scăzut de limfocite, anemie și număr scăzut de neutrofile.

În Studiul 213 (fază 1/2), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost neutropenie (în faza 1) și diaree și număr scăzut de neutrofile (în faza 2).

În Studiul 223 (fază 2), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost număr scăzut de neutrofile, anemie și număr scăzut de leucocite.

Profilul de siguranță al eribulinului administrat în monoterapie sau în asociere cu clorhidrat de irinotecan la acești copii și adolescenți a corespuns profilului de siguranță cunoscut al oricăruia dintre cele două medicamentele administrat la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.