Neophyr 450 Ppm Mol/Mol

Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPNN) Prescrierea monoxidului de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în terapie intensivă neonatală. Prescrierea trebuie limitată la acele secţii pentru nou-născuţi care au beneficiat de instruire adecvată în ceea ce priveşte utilizarea unui sistem de alimentare cu monoxid de azot. Neophyr trebuie administrat doar conform prescripţiei unui neonatolog.

Neophyr trebuie utilizat la nou-născuţi ventilaţi care pot necesita ventilaţie artificială > 24 de ore. Neophyr trebuie utilizat doar după ce asistenţa respiratorie a fost optimizată. Acest lucru include optimizarea volumului/presiunii curente şi restabilirea pulmonară (surfactant, frecvenţă ventilatorie crescută şi presiune expiratorie finală pozitivă).

Hipertensiune pulmonară asociată chirurgiei cardiace Prescrierea monoxidului de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în anestezia şi terapia intensivă cardiotoracică. Prescrierea trebuie limitată la unităţile cardiotoracice care au beneficiat de instruire adecvată în ceea ce priveşte utilizarea unui sistem de alimentare cu monoxid de azot. Neophyr trebuie administrat numai conform recomandărilor unui anestezist sau ale unui medic specializat în terapie intensivă.

Doze

Dozele vor fi stabilite în funcţie de condiţia medicală a pacientului. Datorită riscului posibil de acumulare de NO2, trebuie efectuată monitorizarea continuă a NO2.

Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPNN) Nou-născuţi > 34 săptămâni de sarcină: Doza maximă recomandată de Neophyr este de 20 ppm şi această doză nu trebuie depăşită. Începând cât mai curând posibil şi în primele 4-24 ore de terapie, doza trebuie redusă gradat la 5 ppm sau mai puţin, efectuând titrarea în funcţie de necesităţile fiecărui pacient, cu condiţia ca parametrii clinici (oxigenarea, tensiunea arterială pulmonară) să fie în limitele preconizate. Tratamentul cu monoxid de azot inhalat trebuie menţinut la 5 ppm până când se produce o ameliorare în oxigenarea nou-născutului, astfel încât fracţia oxigenului inspirat să se diminueze până la sub 60% (FiO2 < 0,60).

Tratamentul poate fi menţinut timp de până la 96 ore sau până când a dispărut desaturarea oxigenului şi pacientul este gata să fie scos treptat de pe terapia cu Neophyr. Durata tratamentului trebuie să se limiteze la o perioadă cât mai scurtă posibil. Durata este variabilă, dar în general este mai mică de 4 zile. În cazul eşecurilor privind răspunsul la monoxidul de azot inhalat, vezi pct. 4.4.

Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea Neophyr după ce ventilaţia artificială a fost redusă substanţial sau după 96 ore de terapie. Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu monoxid de azot inhalat, doza trebuie redusă la 1 ppm timp de 30 de minute până la o oră. Dacă nu apare nicio modificare în oxigenare în timpul administrării Neophyr la 1 ppm, FiO2 trebuie crescută cu 10%, tratamentul cu Neophyr trebuie întrerupt, iar nou-născuţii monitorizaţi îndeaproape pentru a se detecta semne de hipoxemie. Dacă oxigenarea scade cu > 20%, tratamentul cu Neophyr trebuie reluat la 5 ppm, iar întreruperea terapiei cu Neophyr trebuie

reconsiderată după 12 până la 24 de ore. Sugarii care nu pot fi scoşi de pe tratamentul cu Neophyr într-un interval de 4 zile trebuie supuşi unei diagnosticări atente pentru depistarea altor boli.

Hipertensiune pulmonară asociată chirurgiei cardiace Neophyr trebuie utilizat doar după ce suportul terapeutic conservator a fost optimizat. Neophyr trebuie administrat în condiţii de monitorizare atentă a hemodinamicii şi oxigenării.

Nou-născuţi, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârstele cuprinse între 0 şi 17 ani Doza iniţială de oxid de azot inhalat este de 10 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 20 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută.

Datele clinice care confirmă doza sugerată la grupa de vârstă 12-17 ani sunt limitate.

Adulţi Doza iniţială de monoxid de azot inhalat este de 20 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 40 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută.

Efectele monoxidului de azot inhalat sunt rapide, scăderea presiunii arteriale pulmonare şi ameliorarea oxigenării fiind observate în decurs de 5-20 de minute. În cazul unui răspuns insuficient, doza poate fi titrată după minim 10 minute.

Trebuie analizată posibilitatea întreruperii tratamentului dacă nu se observă efecte fiziologice benefice după o probă terapeutică cu durata de 30 de minute.

Tratamentul poate fi iniţiat în orice moment perioperator pentru scăderea presiunii arteriale pulmonare. În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost adesea iniţiat înainte de separarea de bypass-ul cardiopulmonar. NO inhalat a fost administrat pe perioade de timp de până la 7 zile în mediul perioperator, dar duratele frecvente de tratament sunt de 24-48 de ore.

Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea administrării Neophyr de îndată ce hemodinamica a fost stabilizată, în asociere cu întreruperea ventilaţiei artificiale şi a suportului inotrop. Întreruperea terapiei cu monoxid de azot inhalat trebuie efectuată treptat. Doza trebuie redusă pas cu pas până la 1 ppm în decurs de 30 de minute, cu o observare atentă a tensiunii arteriale sistemice şi centrale, şi apoi administrarea întreruptă. Întreruperea trebuie încercată cel puţin la fiecare 12 ore când pacientul este stabil la o doză scăzută de Neophyr.

Întreruperea prea rapidă a terapiei cu monoxid de azot inhalat prezintă riscul unei noi creşteri a presiunii arteriale pulmonare urmate de instabilitate circulatorie.

Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi: Nu s-au descoperit informaţii relevante privind recomandările de ajustare a dozei la grupele speciale de pacienţi, cum sunt cei cu insuficienţă renală/hepatică sau pacienţii geriatrici. De aceea, la aceste grupe de pacienţi se recomandă prudenţă.

Siguranţa şi eficacitatea monoxidului de azot inhalat la sugarii prematuri cu vârstă gestaţională mai mică de 34 săptămâni nu au fost încă stabilite, de aceea nu se poate face nicio recomandare privind dozele şi modul de administrare.

Mod de administrare

Administrare inhalatorie.

Modurile de administrare a Neophyr pot modifica profilul de toxicitate al medicamentului. Trebuie respectate recomandările privind administrarea. Monoxidul de azot este administrat în mod normal prin inhalare la pacienţi prin intermediul ventilaţiei mecanice după diluarea cu un amestec de oxigen/aer utilizându-se un sistem de alimentare cu monoxid de azot aprobat pentru utilizare clinică în conformitate cu standardele Comunităţii Europene (marcat CE). Administrarea endotraheală directă, fără diluare, este contraindicată datorită riscului de lezare locală a mucoasei atunci când aceasta intră în contact cu gazul. NO trebuie amestecat corect cu alte gaze în circuitul de ventilaţie. Se recomandă să se asigure cea mai mică perioadă de contact posibilă între monoxidul de azot şi oxigen în circuitul inspirator, pentru a limita riscul de formare a derivaţilor toxici de oxidare în gazul inhalat.

Sistemul de alimentare trebuie să furnizeze o concentraţie constantă de Neophyr inhalat, indiferent de echipamentul de ventilaţie şi de modalitatea de ventilaţie utilizată.

Pentru a evita erorile de dozare, concentraţia de Neophyr inhalat trebuie reglată continuu în membrul inspirator al circuitului, aproape de pacient şi în apropierea extremităţii tubului endotraheal. Concentraţia de dioxid de azot (NO2) şi FiO2 trebuie de asemenea măsurate în acelaşi loc utilizându-se echipamente de monitorizare calibrate şi aprobate CE. Concentraţia de NO2 în amestecul inhalat trebuie să fie cât mai redusă posibil. În cazul în care concentraţia de NO2 depăşeşte 1 ppm, doza de Neophyr şi/sau FiO2 trebuie redusă, după ce se exclude orice defecţiune posibilă a sistemului de administrare. Pentru siguranţa pacientului, trebuie setate alarme corespunzătoare pentru Neophyr (NO± 2 ppm din doza prescrisă), NO2 (maxim 1 ppm) şi FiO2 (± 0,05: fracția de oxigen inhalat nu trebuie să varieze cu mai mult de 5%). Dacă apare o modificare neaşteptată a concentraţiei de Neophyr, consultați instrucțiunile de utilizare a dispozitivului de administrare. Presiunea gazului în butelia cu Neophyr trebuie monitorizată pentru a permite înlocuirea buteliei fără întreruperi sau modificări ale tratamentului. De asemenea, trebuie să existe butelii cu gaz de rezervă pentru a asigura înlocuirea la momentul adecvat. Este necesară existența unui sistem de rezervă pentru dispozitivul de administrare, fie ca dispozitiv extern, fie ca funcție integrată. Trebuie să fie respectate instrucțiunile de utilizare a dispozitivului. Tratamentul cu Neophyr trebuie să fie disponibil pentru ventilaţie mecanică şi manuală, în timpul transportului pacientului şi în timpul resuscitării. Medicul trebuie să aibă un sistem de rezervă pentru administrarea monoxidului de azot.

Monitorizarea formării de dioxid de azot

Dioxidul de azot (NO2) se formează rapid în amestecuri gazoase care conţin monoxid de azot şi O2. Monoxidul de azot, în reacţie cu oxigenul, va produce dioxid de azot (NO2) în cantităţi variabile, în funcţie de concentraţiile de NO şi de O2. NO2 este un gaz toxic care poate provoca o reacţie inflamatorie la nivelul tractului respirator; din acest motiv, producţia acestuia trebuie monitorizată cu atenţie.

Imediat înainte de iniţierea tratamentului în cazul fiecărui pacient, trebuie să se aplice procedurile corespunzătoare de curăţare a sistemului de NO2.

Concentraţia de NO2 trebuie menţinută la un nivel cât mai scăzut posibil, sub 0,5 ppm, sistemul de administrare trebuie evaluat conform instrucțiunilor de utilizare a dispozitivului.

Monitorizarea formării de methemoglobină (MetHB)

După inhalare, compuşii finali ai monoxidului de azot care ajung în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobină şi nitrat. Nitratul se elimină în principal prin sistemul urinar, iar methemoglobina este redusă prin methemoglobin-reductază.

Nou-născuţii şi sugarii prezintă o activitate diminuată a reductazei MetHb în comparaţie cu adulţii; de aceea, concentraţiile methemoglobinei în sânge trebuie monitorizate. Concentraţia MetHb trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu Neophyr, utilizându-se un analizor care poate distinge în mod fiabil hemoglobina fetală de MetHb. Dacă nivelul MetHB > 2,5%, doza de Neophyr trebuie redusă şi se va evalua necesitatea administrării unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen. Deşi este neobişnuită creşterea semnificativă a concentraţiei de MetHb dacă primul nivel este scăzut, pe parcursul primei determinări, se recomandă repetarea ulterioară a măsurătorilor MetHb la fiecare 12-24 ore.

La adulţii supuşi intervenţiilor chirurgicale cardiace, concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu Neophyr. Dacă fracţia de methemoglobină creşte la un nivel care poate compromite administrarea adecvată a oxigenului, doza de Neophyr trebuie scăzută şi poate fi avută în vedere administrarea unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen.

Limite de expunere pentru personalul din spital

Limitele superioare de expunere (expunerea medie) la monoxid de azot pentru personalul din spital sunt definite de legislaţia muncii Monitorizarea continuă a concentraţiilor atmosferice de NO2 este obligatorie, potrivit reglementărilor de siguranță naționale.

Instruire cu privire la administrare

Personalul din spital trebuie să fie instruit în conformitate cu instrucțiunile de utilizare a dispozitivului de administrare.

Precauţii pentru evitarea expunerii în timpul tratamentului cu Neophyr inhalat

• Respectaţi Procedurile Standard de Operare atunci când pregătiţi şi utilizaţi Neophyr.
• Instalaţi sisteme de captare pe ventilatoare, care să capteze aerul expirat de pacient.
• Luaţi probe de aer atunci când instruiţi terapeuţii cu privire la modul de utilizare a tratamentului cu iNO.
• Pot fi puse la dispoziţie dispozitive de alarmă personale, portabile, care avertizează personalul în cazul în care concentraţiile de NO sau NO2 din mediu depăşesc limitele de siguranţă ocupaţională.

Precauţii pentru evitarea golirii accidentale a unei butelii cu gaz şi acţiuni ulterioare Scurgerile spontane de monoxid de azot dintr-o butelie cu gaz sunt foarte rare şi sunt determinate de controalele exhaustive în zonele de umplere. Eliberarea accidentală poate avea loc dacă butelia suferă un şoc puternic, astfel încât valva se deteriorează şi apare scurgerea. Pentru a evita acest lucru:

• Personalul spitalului trebuie să se asigure întotdeauna că butelia cu gaz este în poziţie verticală şi că este bine fixată, pentru a nu cădea sau a nu se răsturna.
• Buteliile cu gaz trebuie manipulate cu atenţie, astfel încât să nu fie zdruncinate puternic sau lăsate să cadă.

• Mutaţi buteliile cu gaz doar utilizând vehicule şi echipamente de tipuri şi dimensiuni adecvate pentru un astfel de scop.
• Dacă are loc o eliberare accidentală, scurgerile gazoase de NO pot fi detectate după culoarea caracteristică portocaliu-maronie şi un miros ascuţit, dulce şi metalic. Acţiunile recomandate sunt evacuarea încăperii şi deschiderea ferestrelor către exterior.
• În nişe sau încăperi mici, trebuie instalat un ventilator care să efectueze evacuarea în exterior, pentru a menţine o presiune negativă în zona de depozitare a buteliei.
• Ar putea fi utilă instalarea unor sisteme de monitorizare a NO şi N2 pentru monitorizarea continuă a concentraţiilor de NO şi N2 în zonele închise de depozitare a buteliilor cu NO şi în zonele de asistenţă respiratorie, în scopul avertizării angajaţilor în caz de eliberare accidentală (azotul gazos poate dezlocui aerul ambiental şi poate reduce concentraţia de oxigen din mediul înconjurător).

Evaluarea răspunsului la tratament

La nou-născuţii cu vârsta gestaţională > 34 săptămâni, cu insuficienţă respiratorie hipoxică asociată cu semne clinice sau ecocardiografice de hipertensiune pulmonară, unii dintre pacienţii cărora li se administrează tratament cu NO inhalat nu răspund la tratament. Limitele pacienţilor care nu prezintă răspuns variază între 30% şi 45% în funcţie de valorile clinice prestabilite pentru răspuns favorabil. Indicii convenţionali de răspuns includ o creştere cu 20% a indicelui de oxigenare şi/sau o reducere a presiunii arteriale pulmonare cu 20%. În ceea ce priveşte copiii, s-a indicat un răspuns mai redus al oxigenării la nou-născuţii cu sindrom de aspiraţie de meconiu. Mai mult, eficacitatea utilizării NO inhalat la pacienţii cu hernie diafragmatică congenitală nu a fost demonstrată în studiile clinice.

Dacă răspunsul clinic nu se consideră adecvat după 4-6 ore de la administrarea Neophyr, trebuie luate în considerare următoarele posibilităţi:

• Dacă starea pacientului continuă să se deterioreze sau dacă nu apare nicio ameliorare, situaţia trebuind să fie definită conform criteriilor prestabilite, se va avea în vedere utilizarea unui sistem de urgenţă, cum este oxigenarea prin membrană extracorporală (ECMO), dacă este indicat şi posibil. Nivelurile crescute în mod persistent ale indicelui de oxigenare (> 20) sau gradientul alveolo-arterial al oxigenului (Aao2 > 600) după 4 ore de tratament cu iNO indică o necesitate urgentă de iniţiere a tratamentului cu ECMO.
• În situaţia lipsei răspunsului la administrarea Neophyr, tratamentul trebuie suspendat, dar nu întrerupt brusc, deoarece poate provoca o creştere a presiunii arteriale pulmonare (PAP) şi/sau deteriorarea oxigenării sângelui (PaO2). De asemenea, ambele situaţii pot surveni la nou-născuţii care nu prezintă un răspuns evident la tratamentul cu Neophyr. Încetarea treptată a tratamentului cu monoxid de azot inhalat trebuie să se realizeze cu prudenţă (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare: încetarea administrării).
• În cazul pacienţilor care urmează să fie transferaţi la alt spital, trebuie garantată alimentarea cu monoxid de azot în timpul transportului pacientului, pentru a se evita orice deteriorare a stării de sănătate a acestuia, determinată de o întrerupere bruscă a tratamentului cu Neophyr.

Monitorizarea funcţiei ventriculare

În ceea ce priveşte comunicarea interventriculară sau interauriculară, inhalarea de Neophyr determină o creştere la nivelul şuntului stânga-dreapta, determinată de efectul vasodilatator al monoxidului de azot la nivelul plămânilor. Creşterea fluxului sanguin pulmonar la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă poate conduce la insuficienţă cardiacă şi la formarea edemului pulmonar. În această situaţie, este importantă monitorizarea atentă a minut-volumului cardiac, a presiunii în atriul stâng sau a presiunii capilare pulmonare blocate. De aceea, se recomandă ca, înainte de administrarea de monoxid de azot, să se efectueze o cateterizare a arterei pulmonare sau un examen ecocradiografic al hemodinamicii centrale. Monoxidul de azot inhalat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu malformaţie cardiacă complexă în care tensiunea crescută la nivelul arterei pulmonare are importanţă pentru menţinerea circulaţiei.

De asemenea, monoxidul de azot inhalat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu funcţie ventriculară stângă compromisă şi presiune capilară pulmonară (PCP) crescută la nivelul iniţial, întrucât aceştia pot prezenta un risc crescut de apariţie a insuficienţei cardiace (de exemplu edem pulmonar). În scopul identificării primitorilor pentru transplant cardiac la pacienţii cu cardiomiopatie dilatativă, tratamentul inotrop şi cu un vasodilatator intravenos contribuie la o mai bună complianţă ventriculară şi la prevenirea creşterii ulterioare a presiunii de umplere pe partea stângă, rezultate din refluxul venos pulmonar îmbunătăţit.

Monitorizarea hemostazei

Testele efectuate la animale au demonstrat că NO poate interacţiona cu hemostaza, având ca rezultat o durată a hemoragiei crescută. Datele referitoare la subiecţii umani adulţi sunt contradictorii şi nu s-a produs nicio creştere a complicaţiilor hemoragice semnificative în cadrul studiilor randomizate controlate la nou-născuţi. Se recomandă monitorizarea timpului de sângerare în timpul administrării Neophyr pentru o perioadă de peste 24 de ore la pacienţii cu modificări cantitative sau funcţionale ale trombocitelor, cu un factor scăzut de coagulare sau care urmează tratament anticoagulant.

Întreruperea tratamentului

Administrarea Neophyr nu trebuie întreruptă brusc, deoarece poate determina creşterea presiunii arteriale pulmonare (PAP) şi/sau scăderea oxigenării sanguine (PaO2). Scăderea oxigenării şi creşterea PAP se pot produce, de asemenea, la nou-născuţii fără un răspuns evident la Neophyr. Dezobişnuirea de monoxidul de azot administrat inhalator trebuie efectuată cu prudenţă. Pentru pacienţii transportaţi la alte unităţi medicale pentru tratament suplimentar, care necesită continuarea tratamentului cu monoxid de azot administrat inhalator, trebuie să se ia măsuri pentru a se asigura administrarea continuă de monoxid de azot administrat inhalator în timpul transportului. Medicul trebuie să aibă acces, la patul pacientului, la un sistem de alimentare cu monoxid de azot de rezervă.

Formarea de methemoglobină

O mare parte din monoxidul de azot administrat inhalator este absorbită sistemic. Produşii finali ai monoxidului de azot care intră în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobina şi nitratul. Concentraţia de methemoglobină din sânge trebuie monitorizată, vezi pct. 4.2.

Formarea de NO2

NO2 se formează rapid în amestecurile de gaze ce conţin monoxid de azot şi O2, iar monoxidul de azot poate astfel determina inflamarea şi leziuni ale căilor respiratorii. Doza de monoxid de azot trebuie redusă în cazul în care concentraţia de dioxid de azot depăşeşte 0,5 ppm.

Rezumatul profilului de siguranţă

Întreruperea bruscă a administrării de monoxid de azot inhalator poate determina o reacţie de rebound; scăderea oxigenării şi creşterea presiunii arteriale centrale, urmată de scăderea tensiunii arteriale sistemice. Reacţia de rebound este cea mai frecventă reacţie adversă observată în asociere cu utilizarea clinică a Neophyr. Reacţia de rebound poate fi observată la începutul tratamentului, dar şi mai târziu pe parcursul acestuia.

În cadrul unui studiu clinic (NINOS), grupurile de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa şi severitatea hemoragiei intracraniene, hemoragiei de Gradul IV, leucomalaciei periventriculare, infarctului cerebral, convulsiilor care au necesitat tratament cu anticonvulsivante, hemoragiei pulmonare sau hemoragiei gastro-intestinale.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

• Date din cadrul supravegherii siguranţei după punerea pe piaţă (PMSS), simptome manifestate de personalul medical ca urmare a expunerii accidentale în mediuDate PMSS, reacţii adverse asociate cu întreruperea bruscă a administrării medicamentului şi erori de dozare asociate sistemului de alimentare. Au fost descrise reacţii de rebound rapide, precum vasoconstricţie pulmonară accentuată, în urma întreruperii bruşte a tratamentului cu monoxidul de azot administrat inhalator, precipitând colapsul cardiovascular.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Tratamentul cu monoxidul de azot inhalat poate determina o creştere a concentraţiei de methemoglobină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro