Myleran

Doze Comprimatele filmate de Myleran se administrează de obicei în cure sau în administrare continuă. Doza trebuie ajustată pentru fiecare pacient în parte, sub control clinic şi hematologic strict. Dacă un pacient necesită o doză zilnică medie mai mică decât conţinutul comprimatelor filmate disponibile de Myleran, aceasta se obţine prin introducerea uneia sau mai multor zile libere (fără Myleran). Comprimatele filmate nu trebuie divizate (vezi pct. 6.6).

Pacienţi obezi În cazul pacienţilor obezi dozarea se face în funcţie de suprafaţa corporală sau de greutatea corporală ideală ajustată (vezi pct. 5.2). Literatura de specialitate trebuie consultată pentru detalii complete privind schemele de tratament.

Tratamentul adjuvant inaintea transplantului de celule hematopoietice progenitoare Adulţi Tratamentul se începe cu şapte zile inainte de transplant: timp de patru zile se administrează Myleran, doza recomandată pentru pacienţii adulţi fiind de 1 mg/kg la fiecare 6 ore; la 24 ore după ultima doză de Myleran se începe tratamentul cu ciclofosfamidă, timp de două zile, în doze de 60 mg/kg pe zi. (vezi pct. 4.4 si 4.5)

Copii şi adolescenţi Doza recomandată de Myleran la copii este o doză cumulativă aflată în intervalul 480 până la 600 mg/m2. Schema convenţională de dozare pentru pregătirea pentru transplantul de celule hematopoietice este de 30 până la 37,5 mg/m² la interval de 6 ore timp de 4 zile, începând cu şapte zile înainte de transplant (vezi pct. 5.2). Doza de ciclofosfamidă este aceeaşi cu cea pentru adulţi.

Leucemia granulocitară cronică Inducţia la adulţi Tratamentul este iniţiat de îndată ce se pune diagnosticul. Doza este de 0,06 mg/kg şi zi, cu o doză maximă iniţială de 4 mg, care poate fi administrată în priză unică. Există o variaţie individuală a răspunsului la Myleran şi un procent foarte mic din pacienţi pot fi extrem de sensibili (vezi pct. 4.4). Hemoleucograma trebuie urmărită cel puţin o dată pe săptămână pe parcursul perioadei de inducţie şi poate fi utilă efectuarea unui grafic pe hârtie milimetrică. Doza trebuie crescută doar dacă răspunsul la tratament este inadecvat după trei săptămâni. Tratamentul trebuie continuat până când numărul total de leucocite a scăzut între 15.000 şi 25.000 / mm3 (tipic între 12 până la 20 săptămâni). Tratamentul poate fi atunci întrerupt, după care poate urma o nouă scădere a numărului leucocitelor în următoarele două săptămâni. Continuarea tratamentului cu doza de inducţie după acest moment sau apariţia scăderii numărului de trombocite sub 100.000 / mm3 se asociază cu un risc semnificativ de aplazie medulară prelungită şi posibil ireversibilă.

Tratamentul de întreţinere la adulţi Controlul leucemiei poate fi atins pe perioade lungi de timp fără a se necesita tratament suplimentar cu Myleran; curele ulterioare se administrează de obicei atunci când numărul de leucocite creşte la 50.000 / mm3 sau simptomele reapar. Unii medici preferă să administreze terapie de întreţinere continuă. Tratamentul continuu este mai practic atunci când durata remisiunilor nemenţinute este scurtă. Scopul este de a menţine un număr de leucocite între 10.000 şi 15.000 / mm 3, iar hemoleucogramele trebuie efectuate cel puţin din patru în patru săptămâni. Doza de întreţinere obişnuită este în medie 0,5 până la 2 mg/zi, dar necesităţile individuale pot fi mult mai scăzute. Dacă un pacient necesită o doză zilnică medie mai mică decât conţinutul comprimatelor filmate disponibile de Myleran, aceasta poate fi obţinută prin introducerea uneia sau a mai multor zile libere, fără Myleran, între zilele de tratament.

NOTĂ: trebuie folosite doze mai scăzute de Myleran dacă se asociază cu alte citotoxice (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi Leucemia granulocitară cronică este foarte rară la această grupă de vârstă. Myleran poate fi folosit în tratamentul bolii cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph pozitiv), dar varianta cu Ph negativ juvenilă răspunde prost la tratament.

Policitemia vera Doza uzuală este de 4-6 mg zilnic, continuat pe o durată de patru până la şase săptămâni, sub monitorizare atentă a hemoleucogramei, în special a numărului de trombocite. Curele ulterioare sunt impuse de apariţia recăderii; ca alternativă se poate administra ca terapie de întreţinere cu o doză de aproximativ jumătate din doza de inducţie. Dacă policitemia este controlată în principal prin flebotomie, pot fi administrate cure scurte de Myleran cu unicul scop de a controla numărul trombocitelor.

Mielofibroza Doza iniţială obişnuită este de 2 – 4 mg zilnic. Se impune un control hematologic foarte strict datorită sensibilităţii extreme a măduvei osoase în această afecţiune.

Trombocitemia esențială Doza obişnuită este de 2 până la 4 mg zilnic. Tratamentul trebuie întrerupt dacă numărul total de leucocite scade sub 5.000 / mm 3 sau numărul de trombocite sub 500.000 / mm3.

MYLERAN ESTE UN CITOTOXIC ACTIV CARE TREBUIE UTILIZAT NUMAI SUB ÎNDRUMAREA MEDICILOR CU EXPERIENŢĂ ÎN ADMINISTRAREA ACESTOR MEDICAMENTE.

Imunizarea Imunizarea care foloseşte un vaccin cu particule active poate să ducă la apariţia unei infecţii la gazdele imunocompromise. De aceea, imunizările cu vaccinuri active nu sunt recomandate.

Toxicitate pulmonară Myleran trebuie întrerupt dacă apare toxicitatea pulmonară (vezi pct. 4.8).

Radioterapia În general, Myleran nu trebuie administrat concomitent, sau curând după radioterapie.

Transformarea blastică Myleran nu are efect odată ce a apărut transformarea blastică.

Anestezia Dacă este necesară anestezie în cazul pacienţilor cu posibilă toxicitate pulmonară, concentraţia oxigenului din aerul inspirat trebuie menţinută la nivelul cel mai scăzut posibil din punct de vedere al siguranţei şi trebuie acordată o atenţie sporită îngrijirilor respiratorii post-operatorii.

Hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria Hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria pot fi întâlnite destul de frecvent în rândul pacienţilor cu leucemie granulocitară cronică şi trebuie corectate înainte de iniţierea tratamentului cu Myleran. Pe parcursul tratamentului, hiperuricemia şi riscul de nefropatie cu acid uric, trebuie prevenite prin profilaxie adecvată, care include o hidratare adecvată şi administrarea de alopurinol.

Insuficiența renală Nu au fost realizate studii la pacienţi cu insuficienţă renală; totuşi, deoarece busulfanul se excretă moderat în urină, modificarea dozei nu este recomandată la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, se recomandă precauţie.

Insuficiența hepatică Myleran nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece busulfanul este metabolizat în principal prin ficat, este necesară precauţie atunci când se utilizează busulfan la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă.

Tratamentul cu doze convenţionale

Pacienții tratați concomitent cu doza convențională de busulfan și itraconazol sau metronidazol trebuie urmăriți îndeaproape pentru semnele de toxicitate a busulfanului. În cazul administrării concomitente a acestor substanțe active cu busulfan se recomandă efectuarea săptămânală a hemogramei (vezi pct. 4.5)

Tratamentul cu doze crescute (utilizat pentru transplantul de celule stem hematopoietice) Dacă se prescrie un tratament cu doze crescute de Myleran, pacienţii trebuie să primească terapie profilactică anticonvulsivantă, preferabil cu o benzodiazepină decât cu fenitoină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Administrarea concomitentă de itraconazol sau metronidazol cu doze crescute de Myleran a fost raportată ca fiind asociată cu un risc crescut de toxicitate al busulfanului (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de metronidazol şi doze crescute de Myleran nu este recomandată. Administrarea de itraconazol cu doze crescute de Myleran trebuie să fie la latitudinea medicului, iar alegerea acestei terapii trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului risc / beneficiu. Boala hepatică veno-ocluzivă este o complicație majoră care poate apărea în timpul tratamentului cu busulfan. Pacienții care au primit anterior radioterapie, trei sau mai multe cicluri de chemoterapie sau transplant cu celule progenitoare pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8). În cazul pacienţilor trataţi cu doze crescute de Myleran şi ciclofosfamidă, atunci când prima doză de ciclofosfamidă a fost amânată cu mai mult de 24 ore după ultima doză de Myleran, s-a observat o incidenţă redusă a bolii ocluzive venoase la nivel hepatic, cât şi a altor reacţii toxice aflate în relaţie cu regimul terapeutic.

Monitorizarea Trebuie acordată o atenţie crescută urmăririi hemoleucogramei pe parcursul tratamentului pentru a evita posibilitatea unei mielosupresii excesive şi a riscului de aplazie medulară ireversibilă (vezi pct. 4.8). Manipularea comprimatelor filmate de Myleran în siguranţă: vezi pct. 6.6 În studiile nonclinice s-a dovedit genotoxic.

Mutagenitatea La nivelul celulelor pacienţilor care au primit Myleran, au fost observate diverse aberaţii cromozomiale.

Carcinogenitatea Pe baza studiilor clinice, Myleran a fost clasificat ca având potenţial carcinogen. OMS a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la Myleran şi cancer. Displazia epitelială extinsă a fost observată în cazul pacienţilor care au primit tratament de lungă durată cu Myleran, unele modificări având aspect de leziuni pre-canceroase. A fost raportat un număr de tumori maligne printre pacienţii care au primit tratament cu Myleran. Există din ce în ce mai multe dovezi că Myleran, ca şi alţi agenţi alchilanţi, are potenţial leucemic. Într-un studiu prospectiv controlat, în care tratamentul cu Myleran a fost administrat pe o perioadă de doi ani ca terapie adjuvantă la tratamentul chirurgical al cancerului pulmonar, urmărirea pe termen lung a arătat o incidenţă crescută a leucemiei acute, comparativ cu grupul care a primit tratament placebo. Incidenţa tumorilor solide nu a fost mai mare. Deşi leucemia acută face parte probabil din evoluţia naturală a policitemiei vera, terapia îndelungată cu agenţi alchilanţi poate creşte incidenţa acesteia. Trebuie evaluată foarte atent decizia de a administra Myleran ca tratament în policitemia vera şi în trombocitemia esenţială, având în vedere potenţialul carcinogenic al medicamentului. Utilizarea Myleran în cadrul acestor indicaţii trebuie evitată la pacienţii tineri sau asimptomatici. Dacă medicamentul este considerat a fi necesar, curele de tratament ar trebui să fie cât mai scurte posibil.

Ovogeneza și spermatogeneza Busulfanul interferă cu ovogeneza și spermatogeneza. Acesta poate cauza sterilitate la ambele sexe. Bărbații tratați cu busulfan trebuie să fie informați cu privire la conservarea spermei înainte de tratament (vezi pct. 4.6 și pct. 4.8).

Excipienţi cu efect cunoscut Myleran conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rezumatul profilului de siguranţă Pentru busulfan nu există o documentaţie clinică modernă care poate fi folosită ca bază pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Reacţiile adverse pot varia ca incidenţă în funcţie de doza primită, dar şi atunci când este administrat în asociere cu alte medicamente.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse rezultate din utilizarea busulfanului sau a busulfanului în asociere cu alte substanţe terapeutice.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hematologice şi limfatice Anemie aplastică (uneori ireversibilă) a fost raportată rar, de obicei ca urmare a dozelor convenţionale pe termen lung, dar şi dozelor crescute de Myleran.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Toxicitatea pulmonară apărută după tratamentul fie cu doza crescută, fie cu doza convenţională se manifestă tipic prin tuse nespecifică, neproductivă, dispnee şi hipoxie cu fiziologie pulmonară anormală.

Alte medicamente citotoxice pot provoca toxicitate pulmonară suplimentară (vezi pct. 4.5). Radioterapia ulterioară poate amplifica afectarea pulmonară subclinică produsă de Myleran. Odată ce s-a instalat toxicitatea pulmonară, prognosticul este negativ în pofida întreruperii tratamentului cu Myleran, şi există puţine dovezi care să susţină că steroizii pot ajuta. Au fost raportate, de asemenea, osificarea pulmonară şi calcificarea distrofică.

Sindromul de pneumonie idiopatică este o pneumonie difuză, non-infecţioasă, care apare de obicei în trei luni de la tratamentul adjuvant cu doze crescute de Myleran, anterior transplantului hematopoietic alogen sau autolog. Hemoragia alveolară difuză poate fi detectată în unele cazuri după lavajul bronşic. Radiografiile toracice sau CT evidenţiază infiltrate focale difuze sau non-specifice, iar biopsia arată pneumonită interstiţială şi afectare alveolară difuză, şi uneori, fibroză.

Pneumonita interstiţială poate apare în urma utilizării de doze convenţionale pe termen lung şi poate duce la fibroză pulmonară, de obicei după tratament prelungit pe o perioadă de mai mulţi ani. Debutul este în mod obişnuit insidios, dar poate fi şi acut. Caracteristicile histologice cuprind modificări atipice la nivelul epiteliului alveolar şi bronşiolar şi prezenţa de celule gigante cu nuclei mari hipercromatici. Patologia pulmonară se poate complica prin suprapunerea unei infecţii.

Tulburări hepatobiliare În general, Myleran nu este considerat a fi un medicament cu hepatotoxicitate semnificativă la doze terapeutice normale. Totuşi, o analiză retrospectivă a rapoartelor post mortem asupra pacienţilor care au primit tratament cu doze scăzute de Myleran pe o perioadă de cel puţin doi ani pentru leucemie mieloidă cronică, au evidenţiat aspecte de fibroză centrolobulară sinusoidală.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperpigmentarea apare, în special, la cei cu tenul de culoare mai închisă. Frecvent este mai intensă la nivelul gâtului, trunchiului superior, mameloanelor, abdomenului şi pliurilor palmare. Acestea pot apărea şi ca parte a unui sindrom clinic (vezi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Studiile efectuate la animale tratate cu Myleran au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

În cazuri foarte rare, a fost raportată recuperarea funcţiei ovariene la continuarea tratamentului.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sindrom clinic similar insuficienţei glandei medulosuprarenale (boala Addison): slăbiciune, oboseală extremă, anorexie, scădere ponderală, greaţă şi vărsături şi hiperpigmentare cutanată, dar fără dovezile de laborator ale inhibiţiei suprarenale; hiperpigmentarea membranelor mucoase sau căderea părului au fost constatate în câteva cazuri, în urma terapiei prelungite cu busulfan. Sindromul s-a remis uneori după întreruperea tratamentului; s-au observat anomalii epiteliale tranzitorii după tratamentul pe termen scurt cu doze mari.

S-au observat multiple modificări histologice şi citologice: displazie de col uterin, bronşică, etc. Cele mai multe rapoarte se referă la tratamentul de lunga durată, însă s-au observat anomalii epiteliale tranzitorii după tratamentul pe termen scurt cu doze mari.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro