Myfortic 360 mg

Doze Grupe generale de pacienţi Tratamentul cu Myfortic trebuie iniţiat şi menţinut de către specialişti calificaţi în mod corespunzător în transplanturi.

Doza recomandată este de 720 mg, administrată de două ori pe zi (doza zilnică 1440 mg). Această doză de Myfortic corespunde, din punct de vedere al conţinutului în acid micofenolic (AMF), cu 1 g micofenolat mofetil administrat de două ori pe zi (doza zilnică 2 g).

Pentru informaţii suplimentare privind corespondenţa dozelor terapeutice de micofenolat sodic şi micofenolat mofetil, vezi pct. 4.4. şi pct. 5.2.

Pentru pacienţii de novo, tratamentul cu Myfortic trebuie început în primele 72 de ore după transplant.

Myfortic poate fi administrat cu sau fără mâncare. Pacienţii pot selecta oricare variantă, dar trebuie să respecte opţiunea selectată (vezi 5.2.).

Mod de administrare

Din cauza efectelor teratogene ale micofenolatului, trebuie menținută integritatea filmului enteric și comprimatele de Myfortic nu trebuie zdrobite. În cazul în care este necesară zdrobirea comprimatelor, trebuie evitate inhalarea pulberii sau contactul direct al acesteia cu pielea și mucoasele. Dacă are loc un astfel de contact, se va spăla bine pielea cu apă și săpun; se vor clăti ochii cu apă curată.

Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile suficiente date pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa produsului Myfortic la copii şi adolescenţi. Datele de farmacocinetică disponibile sunt limitate, în cazul pacienţilor pediatrici cu transplant renal.

Vârstnici Doza recomandată la pacienţii în vârstă este de 720 mg, de două ori pe zi.

Insuficienţă renală La pacienţii la care funcţia renală a grefei este întârziată post-operator, nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 5.2.).

Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 25 ml·min-1·1,73 m-2) trebuie atent monitorizaţi şi doza zilnică de Myfortic nu trebuie să depăşească 1440 mg.

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu transplant renal şi insuficienţă hepatică severă.

Tratamentul în timpul perioadelor de rejet Rejetul transplantului renal nu conduce la modificări farmacocinetice ale acidului micofenolic; nu este necesară modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Myfortic.

Malignităţi Pacienţii care primesc regimuri imunosupresive ce implică combinaţii de medicamente, inclusiv Myfortic, prezintă risc crescut de dezvoltare a limfoamelor sau a altor malignităţi, în special ale pielii (vezi pct. 4.8.). Riscul pare a fi asociat cu intensitatea şi durata imunosupresiei mai mult decât cu utilizarea unui agent specific. Ca sfat general, pentru a reduce riscul cancerului de piele, trebuie să fie limitată expunerea la lumina solară şi UV prin purtarea de haine protectoare şi utilizarea unui filtru de protecţie solară cu un factor de protecţie ridicat.

Infecţii Pacienţii ce primesc tratament cu Myfortic trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoze neaşteptate, sângerări sau orice altă manifestare a depresiei măduvei osoase. Supresia marcată a sistemului imunitar creşte susceptibilitatea la infecţii incluzând infecţii oportuniste, infecţii fatale şi septicemie (vezi pct.4.8.).

Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Myfortic, au un risc crescut pentru infecţii cu germeni oportunişti ( bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii cu risc vital şi sepsis ( vezi secţiunea 4.8). Printre infecţiile cu germeni oportunişti se numără nefropatia asociată virusului BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă asociată virusului JC ( LMP ). Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu imunosupresia totală şi pot conduce la situaţii grave sau chiar fatale, pe care medicul trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi cu simptome ale deteriorării funcţiei renale sau neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor B și T, prin urmare, poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie luate în considerare măsuri clinice adecvate.

Au fost raportate hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente la pacienţii cărora li s-a administrat Myfortic în combinaţie cu alte imunosupresoare. În unele cazuri, trecerea de la derivatele AMF la un imunosupresor alternativ a dus la normalizarea nivelurilor plasmatice ale IgG. Pacienţilor cărora li se administrează Myfortic care dezvoltă infecţii recurente trebuie să li se măsoare valorile imunoglobulinelor plasmatice. În cazurile de hipogamaglobulinemie susţinută, relevantă din punct de vedere clinic, trebuie avute în vedere măsuri adecvate, luând în calcul efectele citostatice pe care acidul micofenolic le are asupra limfocitelor T şi B.

A fost raportată bronşiectazie la pacienţii cărora li s-a administrat Myfortic în combinaţie cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la derivatele AMF la un imunosupresor alternativ a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Se recomandă ca pacienţii care dezvoltă simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispnea, să fie investigate pentru a se identifica orice dovezi de boală pulmonară interstiţială existentă.

Reactivarea hepatitei B (HBV) sau hepatitei C (HCV) a fost raportată la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv derivate ale acidului micofenolic (AMF), Myfortic şi MMF. Se recomandă monitorizarea pacienţilor infectaţi pentru a se identifica semne clinice şi de laborator ale infectării cu HBV sau HCV.

Discrazii sanguinePacienţii ce primesc Myfortic trebuie monitorizaţi pentru a nu apărea discrazii sangvine (de exemplu neutropenie sau anemie – vezi pct. 4.8), ce poate fi asociată cu acid micofenolic (AMF), medicaţia simultană, infecţii virale sau anumite combinaţii ale acestor cauze. Pacienţilor cărora li se administrează Myfortic trebuie să li se efectueze o numărare a elementelor sanguine săptămânal în prima lună, bilunar în a doua şi a treia lună de tratament şi apoi lunar până la sfârşitul primului an de tratament. Dacă apar discrazii sangvine ( de exemplu neutropenie numărul absolut al neutrofilelor < 1,5 x 103/µl sau anemie) poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Myfortic.

Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF în combinaţie cu alţi agenţi imunosupresori (vezi pct. 4.8).. Mecanismul APCR induse de derivaţii AMF este necunoscut; contribuţia altor imunosupresoare şi combinarea lor într-un regim de imunosupresie este, de asemenea, necunoscută. Totuşi, derivaţii AMF pot conduce la discrazii sangvine ( vezi mai sus ). În unele cazuri, s-a descoperit că APCR este reversibilă la reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului cu derivaţi AMF. Totuşi, la pacienţii cu transplant, imunosupresia redusă poate periclita organul transplantat. Trecerea la tratamentul cu Myfortic trebuie realizată numai cu supravegherea pacienţilor cu transplant pentru reducerea la minimum a riscului de rejet.

Vaccinări Pacienţii trebuie sfătuiţi că vaccinările pot fi mai puţin eficiente şi utilizarea vaccinurilor cu germeni vii atenuaţi trebuie evitată în timpul tratamentului cu AMF. Vaccinarea contra gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să se supună îndrumărilor naţionale privind vaccinarea antigripală.

Tulburări gastrointestinale Myfortic trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni digestive active, grave, deoarece derivaţii AMF au fost asociaţi cu un risc crescut al incidenţei reacţiilor adverse la nivelul tractului digestiv, incluzând cazuri izolate de ulceraţii, hemoragii şi perforări ale acestuia.

Combinaţia cu alte medicamente

Se recomandă ca Myfortic să nu se administreze concomitent cu azatioprina, deoarece nu a fost evaluată administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Micofenolatul sodic şi micofenolatul mofetil nu trebuie schimbate sau înlocuite la întâmplare deoarece profilele farmacocinetice sunt diferite. Myfortic a fost administrat în asociere cu corticosteroizi şi ciclosporină.

Există o experienţă limitată privind utilizarea concomitentă cu terapii inductive precum globulina anti-T-limfocitară sau basiliximab. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa utilizării Myfortic cu alţi agenţi imunosupresivi (precum tacrolimus).

Myfortic conţine lactoză şi pacienţii cu probleme ereditare rare, precum intoleranţa la galactoză, deficitul de lactoză Lapp sau malabsorbţia glucozei-galactozei nu ar trebui să utilizeze acest medicament.

Administrarea concomitentă a Myfortic cu medicamentele care interferă circuitul enterohepatic, de exemplu colestiramina sau cărbunele activat, poate conduce la reducerea eficacităţii şi expunere sistemică la AMF sub-terapeutică.

Pacienţi cu deficienţe ereditare rare ale hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei (HGPRT) Myfortic este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaza). De aceea, trebuie evitată administrarea la pacienţii cu deficienţe ereditare rare ale hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei (HGPRT) precum sindroamele Lesch-Nyhan şi Kelley-Seegmill.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Administrarea Myfortic în timpul sarcinii este asociată cu un risc crescut de apariţie a malformaţiilor congenitale. Tratamentul cu Myfortic nu trebuie iniţiat înainte de obţinerea unui test negativ de sarcină (vezi pct. 4.6.).

Myfortic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Efecte teratogene Micofenolatul este o substanță teratogenă potentă pentru om. După expunerea la micofenolat mofetil în timpul sarcinii, au fost observate avort spontan (cu o incidență de 45-49%) și malformații congenitale (incidență estimată de 23-27%). Prin urmare, Myfortic este contraindicat în timpul sarcinii dacă nu există tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacientele și pacienții cu potențial fertil trebuie să fie informați cu privire la riscuri și trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6. (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înaintea, în timpul și după tratamentul cu Myfortic. Medicii trebuie să se asigure că femeile și bărbații care iau micofenolat înțeleg riscul asociat nou-născutului, necesitatea utilizării unor metode contraceptive eficace și necesitatea consultării imediate a medicului dacă există posibilitatea apariției sarcinii.

Contracepție (vezi pct. 4.6) Date fiind dovezile clinic solide care evidențiază un risc crescut de avort și malformații congenitale atunci când micofenolatul mofetil este utilizat în timpul sarcinii, trebuie luate toate măsurile pentru evitarea sarcinii în timpul tratamentului. Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze minimum o metodă contraceptivă eficientă(vezi pct.4.3) înainte de începerea terapiei cu Myfortic, în timpul tratamentului şi şase săptămâni de la suspendarea tratamentului, dacă nu se recurge la abstinență ca metodă de contracepție. Pentru a se reduce la minimum eșecul contracepției și apariția sarcinii nadorite, se preferă două forme complementare, simultane, de contracepție. Pentru recomandări privind contracepția la bărbați, a se vedea pct. 4.6.

Materiale educaționale Pentru a susține pacienții în evitarea expunerii fetale la micofenolat și pentru a furniza informații importante suplimentare de siguranță, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza materiale educaționale profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor sublinia avertizările privind

teratogenitatea micofenolatului și vor furniza recomandări privind contracepția înainte de începerea tratamentului și recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Trebuie puse la dispoziția pacientului informații complete privind riscul teratogen. Medicul trebuie să recomande măsuri de prevenire a apariției sarcinii femeilor cu potențial fetil și, după caz, pacienților de sex bărbătesc.

Precauții suplimentare Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului sau timp de cel puțin 6 săptămâni după întreruperea administrării micofenolatului. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului sau timp de 90 zile de la întreruperea administrării micofenolatului.

Myfortic conține sodiu. Acest medicament conține 26 mg sodiu per comprimat Myfortic 360 mg, echivalent cu 1,3% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS pentru un adult.

Excipienți cu efect cunoscut: Myfortic conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Rezumatul profilului de siguranţă Următoarele reacţii adverse au fost observate pe durata studiilor clinice:

Malignităţi Pacienţii ce primesc tratament imunosupresiv ce implică combinaţii de medicamente, inclusiv AMF, prezintă risc crescut pentru dezvoltarea limfoamelor şi a altor malignităţi, în special ale pielii (vezi pct. 4.4.). 1,3% din pacienţii cărora li s-a administrat Myfortic, timp de până la un an, au dezvoltat maladii limfoproliferative sau limfoame. Au apărut carcinoame non-melanomice cutanate la 0,9% din pacienţii de novo și 1,8% din pacienții cărora li s-a administrat Myfortic timp de până la un an; alte tipuri de malignităţi au aprarut la 0,5 % din pacienții de novo și 0,6% dintre pacienții aflaţi în tratamentul de întreţinere.

Infecţii oportuniste Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut pentru infecţiile oportuniste; riscul creşte direct proporţional cu încărcătura imunosupresivă totală (vezi pct. 4.4.). Cele mai frecvente infecţii oportuniste din studiile clinice controlate cu durata de un an, la pacienţii de novo, cu transplant renal, ce primesc Myfortic împreună cu alte imunosupresoare au fost infecţiile cu citomegalovirus (CMV), candidoze şi herpes simplex. Infecţiile cu citomegalovirus (CMV) (dovedite serologic, prezenţa viremiei sau a bolii manifeste) au fost raportate la 21,6% dintre pacienţii cu transplant renal de novo şi la 1,9% din pacienţii aflaţi în tratamentul de întreţinere.

Alte reacţii adverse Rezumatul reacţiilor adverse, sub formă de tabel, provenite din studii clinice Tabelul 1 cuprinde reacţiile adverse posibil sau probabil asociate cu Myfortic, raportate în două studii multi-centru de fază trei, randomizate, dublu orb: 1 pentru pacienţii cu transplant de rinichi de novo şi 1 pentru pacienţii cu transplant de rinichi aflaţi în tratamentul de întreţinere, cărora le-a fost administrată o doză de Myfortic de 1440 mg/zi împreună cu ciclosporină microemulsie şi corticosteroizi, timp de 12 luni. A fost compilat conform claselor standard MedDRA. Reacţiile adverse sunt prezentate conform următoarelor categorii: Foarte frecvent (> 1/10) Frecvent (> 1/100 şi 1/1 000 şi 1/10 000 şi < 1/1 000) Foarte rar (< 1/10 000)

Tabelul 1 Reacţii adverse probabil sau posibil legate de Myfortic, raportate în cadrul a două studii pivot, de fază III

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie, extrasistole ventriculare

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Frecvente Hipertensiune arterială agravată Mai puţin frecvente Limfatocel

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Leucopenie Frecvente Anemie, trombocitopenie Mai puţin frecvente Limfopenie, neutropenie, limfoadenopatie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli, cefalee Mai puţin frecvente Tremor

Tulburări oculare Mai puţin frecvente Conjunctivită, înceţoşarea vederii

Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Nivel crescut de creatinină Mai puţin frecvente Hematurie, necroză renală tubulară, stricturi uretrale

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Impotenţă

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Alopecie, acnee

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Artralgie, astenie, mialgie Mai puţin frecvente Artrită, dureri de spate, crampe musculare

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Hipocalcemie, hipokaliemie, hiperuricemie Frecvente Hiperkaliemie, hipomagneziemie

Mai puţin frecvente Anorexie, hiperlipidemie, diabet zaharat non insulino-dependent, hipercolesterolemie, hipofosfatemie

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii virale, bacteriene şi fungice Frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare, pneumonie Mai puţin frecvente Infectarea plăgii, septicemie, osteomielită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente Papilom cutanat, carcinom celular bazal, sarcomul Kaposi, maladii limfoproliferative, carcinom celular solzos

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Oboseală, edem periferic, pirexie Mai puţin frecvente Sindrom pseudogripal, edem al membrelor inferioare, durere, rigiditate, sete, stare de slăbiciune

Tulburări hepato-biliare Frecvente Rezultate anormale la testele funcţiei hepatice

Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Anxietate Vise neobișnuite, percepţie distorsionată, insomnie

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Mai puţin frecvente Contuzii

• reacţie raportată numai la un singur pacient (din 372).

Notă: pacienţii cu transplant renal au fost trataţi cu 1440 mg Myfortic zilnic timp de un an. S-a observat un profil similar în cadrul populaţiilor cu transplant de novo şi a celor cu tratament de întreţinere, deşi incidenţa reacţiilor adverse a tins să fie mai scăzută la pacienţii cu tratament de întreţinere.

Probleme medicale în timpul sarcinii, lăuziei și nașterii: Au fost raportate cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat, în principal, în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).

Malformații congenitale: Au fost observate malformații congenitale în experiența de după punerea pe piață la copiii pacientelor expuse la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare (vezi pct. 4.6).

Reacțiile adverse la medicament din experiența după punerea pe piață:

Eruptie trecătoare pe piele și agranulocitoza au fost raportate ca reacții adverse din experiența după punerea pe piață

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: sindrom inflamator asociat inhibitorilor de sinteză a purinelor de novo, cu frecvenţă mai puţin frecventă a fost descris din experienţa de după punerea pe piaţă ca fiind o reacţie proinflamatorie paradoxală asociată cu micofenolatul mofetil şi acidul micofenolic,

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: S-au identificat erupţiile cutanate ca reacţie adversă apărută după studiile clinice post-aprobare, după supravegherea de după punerea pe piaţă şi raportări spontane.

Adiţional, sunt atribuite derivaţilor AMF ca efecte de grupă, următoarele reacţii adverse:

Infecţii şi infestări: infecţii grave, uneori ameninţătoare de viaţă, ce includ meningite, endocardite infecţioase, tuberculoză şi infecţii cu micobacterii atipice. Nefropatie asociată cu poliomavirus (NAPV) mai ales din cauza infectării cu virusul BK, precum şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociate virusului JC, au fost raportate la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Myfortic (vezi pct. 4.4)

Tulburări hematologice şi limfatice: agranulocitoză, neutropenie, pancitopenie. Au fost raportate cazuri de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) la pacienţi trataţi cu AMF în combinaţie cu alte imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastrointestinale: colite, gastrite cauzate de CMV, perforaţii intestinale, ulcere gastrice, ulcere duodenale.

Tulburări ale sistemului imunitar: Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat Myfortic în combinaţie cu alte imunosupresoare.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: A fost raportată bronşiectazie la administrarea în combinaţie cu alte imunosupresoare.

Vârstnici Persoanele în vârstă pot prezenta în general un risc crescut al reacţiilor adverse datorită imunodepresiei. Pacienţii vârstnici care primesc tratament imunosupresiv combinat nu au prezentat risc crescut de reacţii adverse comparativ cu pacienţii tineri în studiile clinice cu Myfortic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.