Milurit 300 mg

Doze

Adulţi Tratamentul cu alopurinol trebuie inițiat cu doze mici de exemplu 100 mg/zi pentru a reduce riscul reacțiilor adverse și doza trebuie crescută doar dacă nivelul uraților serici este nesatisfăcător. În cazul în care funcția renală este deficitară se recomandă precauție suplimentară (vezi Insuficiență renală).

Se recomandă următoarele scheme de dozaj: 100 mg până la 200 mg pe zi în cazuri uşoare, 300 mg până la 600 mg în cazuri moderat-severe, 700 mg până la 900 mg în cazurile grave.

Dacă este necesară calcularea dozei pe baza greutății corporale, trebuie utilizate 2-10 mg/kg corp/zi.

Copii și adolescenți (cu vârsta sub 15 ani) Doza recomandată este de 10 mg până la 20 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă zilnică de 400 mg divizată în 3 doze. Utilizarea la copii este rar indicată, cu excepţia situaţiilor de malignitate (în special în leucemie) şi unele tulburări enzimatice cum este sindromul Lesch-Nyhan.

Vârstnici: Având în vedere că nu există date specifice pentru această categorie de pacienţi trebuie utilizate cele mai mici doze care determină nivele satisfăcătoare de urați serici. O atenţie deosebită trebuie acordată la dozele administrate în cazul insuficienţei renale şi situaţiilor de la pct. 4.4 (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală: Având în vedere că alopurinolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi pe cale renală, insuficienţa funcţiei renale poate duce la retenţia substanței active şi/sau a metaboliţilor săi cu prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică. Următoarea schemă poate servi drept ghid pentru ajustarea dozelor pentru insuficiența renală:

În cazul unei insuficienţe renale severe, se recomandă administrarea unor doze mai mici de 100 mg pe zi sau administrarea unei doze de 100 mg la un interval mai mare de o zi.

Dacă este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de oxipurinol, doza trebuie ajustată la un nivel plasmatic de oxipurinol mai mic de 100 micromol/l (15,2 mg/l).

Alopurinolul şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă. La pacienţii dializați de 2-3 ori pe săptămână trebuie luată în considerare o schemă de dozaj alternativă cu administrarea de 300-400 mg alopurinol imediat după şedinţa de dializă şi nicio doză în perioada interimară.

La pacienții cu insuficiență renală, adminstrarea concomitentă de alopurinol și diuretice tiazidice trebuie să se facă cu precauție deosebită. Trebuie administrată cea mai mică doză eficace de alopurinol, cu o monitorizare atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie să se utilizeze doze reduse. Se recomandă efectuarea periodică a testelor de funcţionalitate hepatică la inițierea tratamentului.

Tratamentul afecțiunilor de circulare mare a uraţilor, de exemplu neoplasm, sindrom Lesch-Nyhan Înainte de inițierea terapiei citostatice se recomandă administrarea de Milurit pentru corectarea hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei existente. Este importantă asigurarea adecvată a hidratării pentru a menţine o diureză optimă şi alcalinizarea urinii pentru a creşte solubilitatea urinară a uraţilor/acidului uric. Doza de Milurit trebuie să fie la nivelul minim recomandat.

În nefropatia urică sau alte patologii care presupun o funcţie renală compromisă, tratamentul trebuie continuat aşa cum este recomandat în Insuficienţă renală.

Aceste măsuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantină sau acid uric care pot complica tabloul clinic (vezi de asemenea pct. 4.5 şi 4.8).

Monitorizare: Pentru ajustarea dozelor este necesară monitorizarea la intervale stabilite a concentraţiilor plasmatice de urați şi concentrațiilor urinare de uraţi/acid uric.

Schema de dozaj recomandată pentru reacțiile cutanate Administrarea alopurinolului trebuie imediat întreruptă dacă apar reacții cutanate. După ameliorare, în cazul unor reacții de intensitate ușoară medicul dumneavoastră poate decide re-începerea tratamentului cu alopurinol dar cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi) numai după evaluarea atentă a riscurilor. Doza poate fi apoi crescută treptat sub o atentă monitorizare a reacțiilor cutanate sau a altor reacții adverse posibile. Dacă revin reacțiile cutanate tranzitorii, alopurinolul trebuie întrerupt pentru totdeauna deoarece pot să apară reacții grave de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Mod de administrare Administrare orală. Milurit poate fi administrat în doză unică zilnică după masă. Este în general bine tolerat, mai ales când este administrat după masă. Dacă doza zilnică este mai mare de 300 mg şi apar probleme gastro-intestinale doza zilnică trebuie divizată.

Sindrom de hipersensibilitate, sindromul Stevens Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET)

Reacţiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta în moduri diferite, incluzând exantem maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut de asemenea ca DRESS) şi SSJ/NET. Aceste reacții sunt diagnosticate clinic și pe reprezentarea lor clinică se bazează luarea deciziilor. În cazul în care aceste reacții apar în orice moment în timpul tratamentului, alopurinolul trebuie întrerupt imediat. Re-începerea tratamentului nu trebuie efectuată la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SSJ/NET. Administrarea de corticosteroizi poatet fi benefică în depășirea reacțiilor cutanate de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8- Tulburări ale sistemului imunitar și Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat).

Alela HLA-B5801

Alela HLA-B5801 a fost identificată ca fiind un factor de risc de a dezvolta sindromul de hipersensibilitate și SSJ/NET la alopurinol. Frecvența prezenței alelei HLA-B5801 variază foarte mult funcție de populațiile etnice: până la 20% la populația chineză HAN, 8-15% la populația tailandeză, în jur de 12% la populația coreană și 1-2% la indivizii de origine japoneză sau europeană. Înainte de începerea tratamentului cu alopurinol trebuie luată în considerare efectuarea screening-ului pentru HLA-B5801 la subgrupele de pacienți la care prevalența acestor alele se presupune a fi ridicată. În plus prezența afecțiunilor renale cronice pot crește riscul la acești pacienți. Dacă testele individuale pentru alela HLA-B5801 sunt pozitive, pentru subgrupele de pacienți de origine chineză HAN, tailandeză sau coreană înainte de inițierea terapiei beneficiile tratamentului trebuie evaluate foarte atent și luate în considerare posibilele riscuri grave. Utilizarea genotipării nu a fost stabilită la alte populații de pacienți. Dacă un pacient este cunoscut a fi purtător de alelă HLA-B5801 (în special cei cu descendență chineză HAN, tailandeză sau coreană) tratamentul cu alopurinol nu trebuie inițiat decât dacă nu există altă alternativă terapeutică și beneficiile utilizării depășesc potențialele riscuri. Este necesară o atenție sporită pentru semnele sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET și pacienții trebuie informați asupra întreruperii tratamentului imediat de la apariția primelor simptome. SSJ/NET pot să apară în continuare la pacienții care se dovedesc a fi negativi pentru HLA-B5801, indiferent de originea lor etnică.

Insuficiență renală cronică Pacienții cu insuficiență renală cronică și utilizarea concomitentă de diuretice sub tratament cu alopurinol pot prezenta risc crescut de a dezvolta reacții de hipersensibilitate, inclusiv SSJ/NET. Este necesară o monitorizare specială pentru detectarea simptomelor de apariţie a sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET şi pacientul trebuie informat de necesitatea întreruperii tratamentului imediat ce apar primele simptome (vezi pct. 4.8).

Insuficiență hepatică sau renală Doza de alopurinol trebuie redusă în cazul insuficienţei hepatice sau renale (vezi pct. 4.2). Pacienţii care primesc tratament antihipertensiv sau pentru insuficienţă cardiacă, de exemplu diuretice sau inhibitori ai ECA pot avea concomitent o insuficienţă renală şi alopurinolul trebuie administrat cu precauţie la această categorie de pacienţi.

Hiperuricemia asimptomatică Hiperuricemia asimptomatică în sine nu este în general considerată ca indicaţie terapeutică pentru tratamentul cu alopurinol. Aportul de fluide şi modificarea dietei cu gestionarea cauzei care stă la baza acestui proces pot ameliora această situaţie.

Atacul acut de gută Tratamentul cu alopurinol nu poate fi iniţiat în timpul unui atac de gută deoarece poate precipita apariţia de noi atacuri.

În stadiile incipiente ale tratamentului cu Milurit ca medicament uricozuric, acesta poate precipita un atac acut de artrită gutoasă. De aceea se recomandă administrarea profilactică de antiinflamatoare nesteroidiene, sau de colchicină cel puţin 1 lună la inițierea tratamentului. Pentru detalii privind dozele, precauţii şi atenţionări trebuie consultată literatura de specialitate.

Dacă apare un atac acut de gută în timpul tratamentului cu alopurinol, tratamentul trebuie continuat cu aceleaşi doze, în plus se va administra concomitent un antiinflamator nesteroidian pentru a trata atacul de gută.

Azatioprina sau 6-mercaptopurina Alopurinolul nu trebuie prescris la pacienții tratați cu azatioprină sau 6-mercaptopurină în afară de cazul în care doza acestor medicamente este redusă la 25% față de doza normală prescrisă (vezi pct. 4.5).

Depozite de xantină În cazul în care formarea uraților este puternic crescută (de exemplu în bolile maligne şi tratamentul lor, sindromul Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate rareori să crească astfel încât să

determine formarea de depozite în ţesuturi la nivelul tractului urinar. Acest risc poate fi micşorat printr-o hidratare adecvată pentru a obţine o diluare optimă a urinii.

Impactul litiazei renale și al acidului uric Tratamentul adecvat cu Milurit poate conduce la dizolvarea semnificativă a pietrelor renale de acid uric de la nivelul pelvisului, cu posibilitatea de a îndepărta posibilul impact la nivel de ureter.

În cazul tratamentului pentru gută renală și a calculilor de acid uric, volumul urinar trebuie să fie de cel puțin 2 l pe zi și pH-ul urinei trebuie sa fie în limitele 6,4-6,8.

Hemocromatoză Acţiunea primară a alopurinolului în tratamentul gutei este de inhibare a enzimei xantin oxidază. Xantin oxidaza poate fi implicată în reducerea şi lichidarea depozitului hepatic de fer. În câteva studii făcute pe rozătoare s-a constatat creşterea depozitului de fer la animalele tratate cu alopurinol în timp ce la altele nu s-a întâmplat acest lucru. În cadrul unui studiu pe 28 voluntari sănătoşi trataţi cu alopurinol nu s-au observat schimbări ale depozitului de fer hepatic. Nu există studii la om care să demonstreze siguranţa administrării alopurinolului la pacienţi cu hemocromatoză. Administrarea alopurinolului la pacienţi cu hemocromatoză sau la rudele apropiate trebuie să se facă cu precauţie.

Afecțiuni tiroidiene În cadrul unui studiu extensie de lungă durată, deschis au fost observate creșteri ale valorilor TSH (>5,5 micro UI/ml) la pacienții sub tratament de lungă durată cu alopurinol (5,8%). Este necesară precauție la paceinții care utilizează alopurinol și au funcția tiroidiană afectată.

Fiecare comprimat Milurit 100 mg conţine lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Milurit 100 mg comprimate și Milurit 300 mg comprimate conțin sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”.

Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică modernă care să susţină determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Frecvenţa reacţiilor adverse poate varia dependent de doza administrată sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente.

Categoriile de frecvenţe atribuite reacţiilor adverse sunt bazate pe estimări: pentru majoritatea acestora, nu există date adecvate pentru calculul incidenţei. Reacţiile adverse atribuite alopurinolului au fost raportate rareori sau foarte rar în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Reacţiile adverse asociate administrării alopurinolului sunt în general rare şi minore. Incidenţa acestora este mai ridicată în cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau hepatice.

Au fost raportate foarte rar trombocitopenie, agranulocitoză și anemie aplastică, în special la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică, susținând necesitatea unei atenții deosebite la acest grup de pacienți (Vezi pct. 4.2 şi 4.4). Rareori au fost semnalate reacții de hipersensibilitate, incluzând reacții cutanate asociate cu exfoliere, pirexie, limfadenopatie, artralgie și/sau eozinofilie, incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și Necroliză Epidermică Toxică (NET) (vezi Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat). Vasculita secundară și reacțiile tisulare asociate se pot manifesta clinic diferit incluzând hepatită, insuficiență renală, colangită acută, calculi de xantină și extrem de rar convulsii. De asemenea extrem de rar a fost raportat și șocul anafilactic. Dacă apar asemenea reacții în orice moment al tratamentului cu alopurinol, acesta trebuie întrerupt imediat și definitiv. A fost raportată apariția unei tulburări de hipersensibilitate întârziată multi-organ (cunoscută sub denumirea de sindrom de hipersensibilitate sau DRESS), cu manifestări variabile: pirexie, erupții cutanate tranzitorii, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, anomalii ale testelor hepatice și sindromul dispariției ductelor biliare intrahepatice (distrugerea și dispariția căilor biliare intrahepatice). Pot fi afectate și alte organe (de exemplu ficat, plămâni, rinichi, pancreas, miocard și colon). Dacă apar asemenea reacții în orice moment al tratamentului cu Milurit, acesta trebuie întrerupt imediat și definitiv. Tratamentul nu trebuie reluat la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SSJ/NET. Utilizarea corticosteroizilor poate fi recomandată pentru tratarea reacțiilor de hipersensibilitate cutanată. Dacă apar reacții de sensibilitate generalizate, acestea au fost asociate cu tulburări renale și/sau hepatice mai ales în cazul unui sfârșit letal (vezi pct. 4.4). Limfadenopatia angioimunoblastică a fost descrisă foarte rar ca urmare a unei biopsii în cadrul unei limfadenopatii generalizate. Pare a fi reversibilă la întreruperea tratamentului cu alopurinol. În cadrul unor studii clinice de început au fost raportate reacţii ca greaţă şi vărsături. Rapoarte suplimentare au sugerat că aceste reacţii nu sunt semnificative şi pot fi evitate prin administrarea alopurinolului după mese. Disfuncţia hepatică poate evolua fără alte semne de hipersensibilitate generalizată. Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții de hipersensibilitate și pot să apară oricând pe durata tratamentului. Pot fi pruriginoase, maculo-papulare, uneori supranivelate sau purpurice și rar alterări exfoliative, ca în cazul sindromului Stevens-Johnson și necrolizei epidermice toxice (SSJ/NET). Cel mai ridicat risc de apariție a SSJ și NET, sau a altor reacții de hipersensibilitate grave, este în primele săptămâni de tratament. Cele mai bune rezultate în abordarea acestor reacții este prin diagnosticarea precoce și întreruperea imediată a utilizării oricărui medicament suspectat. Tratamentul cu Milurit trebuie oprit imediat dacă apar astfel de reacții. După ameliorare, în cazul unor reacții de intensitate ușoară se poate reîncepe tratamentul cu alopurinol cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi), doze care apoi pot fi crescute. Prezența alelei HLA-B5801 a fost asociată cu creșterea riscului de apariție a sindromului de hipersensibilitate și

SSJ/NET. Dacă reacţiile cutanate reapar, administrarea alopurinolului trebuie întreruptă pentru totdeauna deoarece pot să apară reacţii de hipersensibilitate grave (vezi Tulburări ale sistemului imunitar). Dacă SSJ/NET, sau alte reacții de hipersensibilitate grave nu pot fi excluse, nu reluați utilizarea alopurinolului datorită potențialului de reacții grave sau reacții cu sfârșit letal. Diagnosticul clinic de SSJ/NET și alte reacții de hipersensibilitate stă la baza deciziei terapeutice. Dacă astfel de reacţii apar în oricare moment al tratamentului, administrarea alopurinolului trebuie întreruptă imediat și definitiv. Angioedemul a fost raportat singur sau în asociere cu semne și simptome de hipersensibilitate generalizată. Pirexia a fost raportată ca atare sau însoțită de semne și simptome de hipersensibilitate generalizată (vezi Tulburări ale sistemului imunitar). În cadrul studiilor relevante, apariția valorilor crescute ale hormonului tiroidian (TSH) nu a avut niciun impact asupra valorilor T4 liber sau au prezentat niveluri TSH care indicau un hipotiroidism subclinic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.