Mexdagry 5 mg/1000 mg

Doze Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/minut)

Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin (vezi pct. 2).

Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Mexdagry echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Mexdagry este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la Mexdagry trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.

Categorii speciale de pacienți Insuficiență renală O RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 -6 luni.

Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR < 60 ml/minut.

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Mexdagry, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Insuficienţă hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi o dată cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Mexdagry la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Mexdagry se administrează de două ori pe zi, în timpul meselor, pentru a reduce reacţiile adverse gastrointestinale asociate cu metformin.

Acidoză lactică Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Mexdagry trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu, antihipertensivele, diureticele și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene [AINS]) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea Mexdagry și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin ( 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Pacienți cu boli mitocondriale cunoscute sau suspectate: La pacienții cu boli mitocondriale cunoscute, cum ar fi sindromul MELAS (encefalopatia mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral) și MIDD (diabet zaharat și surdidate moștenite matern), metforminul nu este recomandat din cauza riscului de exacerbare a acidozei lactice și a complicațiilor neurologice care pot duce la agravarea bolii. În cazul apariției unor semne și simptome sugestive pentru sindromul MELAS sau MIDD după administrarea de metformin, tratamentul cu metformin trebuie întrerupt imediat și trebuie efectuată o evaluare promptă a diagnosticului.

Funcţia renală Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcţia renală și este redusă la pacienţii cu RFG < 45 ml/minut şi, probabil, este absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2). Metformin este excretat prin rinichi, iar insuficiența renală moderată până la severă crește riscul acidozei lactice (vezi pct. 4.4). Funcţia renală trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi, periodic după aceea (vezi pct. 4.2). Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3).

Diminuarea funcţiei renale la pacienţii vârstnici este frecventă şi asimptomatică. Este necesară o precauţie deosebită în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu, la iniţierea unui tratament antihipertensiv sau diuretic sau la iniţierea unui tratament cu un AINS.

Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică și/sau hipotensiune arterială Din cauza mecanismului său de acțiune, dapagliflozin crește diureza, fapt care ar putea duce la scăderea moderată a tensiunii arteriale observată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Aceasta poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sanguine.

Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.

În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Cetoacidoza diabetică Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă și cazuri letale, au fost raportate la pacienţii aflaţi în timpul tratamentului cu inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2), inclusiv dapagliflozin. Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică, cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu există date dacă CAD este mai susceptibilă să apară la doze mai mari de dapagliflozin.

Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

La pacienții unde CAD a fost suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți, se recomandă monitorizarea cetonelor. Se

preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu dapagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înaintea inițierii tratamentului cu dapagliflozin, antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză trebuie luate în considerare.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută, (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nivele scăzute ale peptidului C sau diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor medicale acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

La pacienții cu CAD în antecedente aflaţi în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2, reînceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandată, în cazul în care un alt factor clar de precipitare a fost identificat și rezolvat. Siguranța și eficacitatea Mexdagry la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite, iar Mexdagry nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. În studiile de diabet zaharat de tip 1, CAD a fost raportat în mod frecvent.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Mexdagry și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Infecţii ale tractului urinar Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Vârstnici (≥ 65 ani) Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.

Pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea disfuncţie renală şi/sau de a fi trataţi cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza modificări ale funcţiei renale, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi antagoniştii receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). Aceleaşi recomandări referitoare la funcţia renală sunt valabile pentru pacienţii vârstnici ca în cazul tuturor pacienţilor (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 şi 5.1).

Insuficienţă cardiacă Experienţa cu dapagliflozin administrat în insuficienţa cardiacă clasa IV conform Asociației Inimii din New York (NYHA) este limitată.

Valori crescute ale hematocritului Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8). Pacienții cu creșteri marcate ale valorilor hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru afecțiunea hematologică de bază.

Amputații ale membrelor inferioare

O creștere a cazurilor de amputație a membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung în curs de desfășurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acest lucru constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Determinări urinare de laborator Testul glucozei în urină va fi pozitiv pentru pacienţii care iau acest medicament, din cauza mecanismului de acţiune a medicamentului.

Administrarea de substanţe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea Mexdagry trebuie întrerupt înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Intervenţie chirurgicală Administrarea Mexdagry trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Modificări ale stării clinice a pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 anterior controlat Deoarece acest medicament conţine metformin, un pacient cu diabet zaharat tip 2 anterior bine controlat cu el, care dezvoltă anomalii de laborator sau afecţiune clinică (mai ales o afecţiune vagă şi slab definită) trebuie să fie prompt evaluat cu căutarea semnelor de cetoacidoză sau acidoză lactică. Evaluarea trebuie să includă electroliţii şi cetonele serice, glicemia şi, dacă este indicat, pH-ul sanguin şi concentraţiile plasmatice de lactat, piruvat şi metformin. Dacă este prezentă acidoza sub oricare formă, tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie iniţiate măsurile corective adecvate.

Scăderea/deficitul de vitamină B12 Metformin poate reduce concentrațiile serice ale vitaminei B12. Riscul concentrațiilor scăzute ale vitaminei B12 crește o dată cu creșterea dozei de metformin, durata tratamentului și/sau la pacienții care prezintă factori de risc pentru deficitul de vitamină B12. În cazul suspiciunii deficitului de vitamină B12 (cum ar fi anemia sau neuropatia), concentrațiile serice ale vitaminei B12 trebuie monitorizate. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 poate fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit al vitaminei B12. Terapia cu metformin trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu este contraindicată, iar tratamentul corectiv adecvat al deficitului vitaminei B12 trebuie să respecte recomandările din ghidurile clinice actuale.

Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține sodiu”.

S-a demonstrat bioechivalenţa Mexdagry cu dapagliflozin şi metformin administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu comprimatele de Mexdagry.

Dapagliflozin plus metformin Rezumatul profilului de siguranță Într-o analiză ce a inclus 5 studii controlate cu placebo privind administrarea de dapagliflozin în asociere cu metformin, rezultatele privind siguranţa au fost similare cu cele ale analizei cumulate specificată anterior ce a inclus 13 studii cu dapagliflozin controlate cu placebo (vezi mai jos Dapagliflozin, Rezumatul profilului de siguranţă). Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru grupul tratat cu dapagliflozin plus metformin, comparativ cu cele raportate pentru componentele individuale. În analiza cumulată separată cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin, 623 subiecţi au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg ca terapie adjuvantă la metformin, iar 523 au fost trataţi cu placebo plus metformin.

Dapagliflozin Sumarul profilului de siguranță În studiile clinice efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, peste 15 000 de pacienți au fost tratați cu dapagliflozin.

Evaluarea principală a profilului de siguranță și tolerabilitate a fost efectuată într-o analiză cumulativă prestabilită care a inclus 13 studii de scurtă durată (până la 24 săptămâni) controlate cu placebo, efectuate la 2 360 subiecți tratați cu dapagliflozin 10 mg și 2 295 subiecți la care s-a administrat placebo.

În studiul efectuat cu dapagliflozin pentru evaluarea obiectivelor cardiovasculare (DECLARE, vezi pct. 5.1), la 8 574 pacienți s-a administrat dapagliflozin 10 mg și la 8 569 s-a administrat placebo, pe durata unui interval median de expunere de 48 luni. În total, au fost 30 623 pacienți-ani de expunere la dapagliflozin.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost infecțiile genitale.

Descrierea reacțiilor adverse selectate Dapagliflozin plus metformin Hipoglicemie În studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant asociat cu metformin, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la frecvenţe similare în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus metformin (6,9%) şi în grupul placebo plus metformin (5,5%). Nu s-au raportat episoade majore de hipoglicemie. Date similare au fost observate pentru combinația dapagliflozin plus metformin la pacienți fără tratament anterior.

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu metformin şi o sulfoniluree, cu durata de până la 24 săptămâni, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8% dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin şi o sulfoniluree şi la 3,7% dintre subiecţii la care s-a

administrat placebo plus metformin şi o sulfoniluree. Nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie.

Dapagliflozin Vulvo-vaginită, balanită și infecțiile genitale asociate În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, vulvo-vaginita, balanita și infecțiile genitale asociate au fost raportate la 5,5% și 0,6% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Majoritatea infecțiilor au fost de intensitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat, numai în cazuri rare, întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.

În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente adverse grave de tip infecții genitale a fost mic și cu incidență echilibrată: 2 pacienți în fiecare grup – grup de tratament cu dapagliflozin și grup cu administrare de placebo.

S-au raportat cazuri de fimoză/fimoză dobândită concomitent cu infecții genitale și, în unele cazuri, a fost necesară circumcizia.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE, care a inclus 17 160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo.

Hipoglicemie Frecvența hipoglicemiei a depins de tipul tratamentului de fond utilizat în studiile clinice la pacienții cu diabet zaharat.

Pentru studiile cu dapagliflozin în monoterapie, ca tratament adjuvant cu metformin sau ca tratament adjuvant cu sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvența episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5%) între grupurile de tratament, inclusiv în cel cu placebo până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai puțin frecvente și comparabile între grupurile tratate cu dapagliflozin şi cele la care s-a administrat placebo. În studiile în care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu insulină, au fost observate incidenţe mai mari ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.5).

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu insulină cu durată de 104 săptămâni, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5% și 1,0% dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg plus insulină la săptămânile 24 și, respectiv, 104 și la 0,5% dintre subiecții din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulină la săptămânile 24 și 104. Episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la săptămânile 24 și 104 la 40,3% și, respectiv, 53,1% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulină și la 34,0% și 41,6% dintre subiecții la care s-a administrat placebo plus insulină.

În studiul DECLARE nu s-a observat un risc crescut de hipoglicemie majoră în cazul tratamentului cu dapagliflozin, comparativ cu placebo. Episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7%) dintre pacienții tratați cu dapagliflozin și la 83 (1,0%) dintre cei la care s-a adminitrat placebo.

Depleție volemică În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, reacții sugestive pentru depleția volemică (incluzând cazurile raportate de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1% și 0,7% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo;

reacții grave au apărut la < 0,2% dintre subiecți, cu o distribuție echilibrată între grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și placebo (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente sugestive pentru depleție volemică a fost echilibrat între brațele din studiu: 213 (2,5%) și 207 (2,4%) în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Evenimente adverse severe au fost raportate la 81 (0,9%) și 70 (0,8%) subiecți în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Incidența evenimentelor a fost, în general, echilibrată între brațele din studiu, indiferent de subgrupurile stabilite în funcție de vârstă, utilizarea de diuretice, valorile tensiunii arteriale și utilizarea de IECA/BRA. La pacienții cu valori inițiale ale RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2, s-au înregistrat 19 evenimente de tip evenimente adverse grave sugestive pentru depleție volemică în grupul de tratament cu dapagliflozin și 13 evenimente în grupul cu administrare de placebo.

Cetoacidoză diabetică În studiul DECLARE, cu o perioadă mediană de expunere de 48 luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția evenimentelor a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei 27 pacienți cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).

Infecțiile tractului urinar În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, infecțiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin, în comparație cu placebo (4,7% față de 3,5%; vezi pct. 4.4). Majoritatea infecțiilor au fost ușoare până la moderate, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat, numai în cazuri rare, întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei, iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.

În studiul DECLARE, evenimente grave de tip infecții de tract urinar au fost raportate mai puțin frecvent în asociere cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo, 79 (0,9%) față de, respectiv, 109 (1,3%) evenimente.

Creșterea creatininei Reacțiile adverse referitoare la creșterea concentrației creatininei au fost grupate (de exemplu, scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficiență renală, creșterea concentrației de creatinină serică și scăderea ratei filtrării glomerulare). Din datele de siguranță cumulate din 13 studii, acest grup de reacții a fost raportat la 3,2% și 1,8% din pacienții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. La pacienții cu funcție renală ușoară sau insuficiență renală moderată (RFGe la momentul inițial ≥ 60 ml/minut/1,73 m2), acest grup de reacții a fost raportat la 1,3% și 0,8% din pacienții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Aceste reacții au fost mai frecvente la pacienții cu RFGe la momentul inițial ≥ 30 și < 60 ml/minut/1,73 m2 (18,5% dapagliflozin 10 mg versus 9,3% placebo).

Evaluarea suplimentară a pacienților care au avut reacții adverse legate de funcția renală a demonstrat că cei mai mulți dintre ei au avut modificări ale concentrației creatininei serice de ≤ 44 micromoli/l (≤ 0,5 mg/dl) față de valoarea inițială. Creșterile valorilor creatininei au fost, în general, tranzitorii în timpul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului.

În studiul DECLARE, incluzând pacienți vârstnici și cu insuficiență renală (RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2), RFGe s-a redus în timp în ambele grupuri din studiu. La 1 an, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mică, iar la 4 ani, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mare în grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu cel cu administrare de placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro