Metotrexat Vitema 2,5 mg

Metotrexat trebuie prescris doar de către medici cu experiență în utilizarea metotrexat și care înțeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.

Doze

Avertisment important referitor la doza de Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate În tratamentul poliartritei reumatoide, artritei idiopatice juvenile și psoriazisului, Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate (metotrexat) trebuie administrat doar o dată pe săptămână. Erorile de administrare în utilizarea Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate (metotrexat) pot duce la reacții adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiți cu atenție această secțiune a Rezumatului caracteristicilor produsului.

Boli reumatologice și dermatologice

Medicul curant trebuie să specifice ziua administrării pe prescripția medicală. Medicul curant trebuie să se asigure că pacienții sau persoanele care au grijă de aceștia vor putea respecta schema terapeutică cu administrare săptămânală.

Doze: comprimatele trebuie luate cu 1 oră înainte de sau la 1,5-2 ore după masă.

Poliartrită reumatoidă și psoriazis: medicamentul trebuie prescris numai de către specialiștii în dermatologie, reumatologie și medicină internă Nu trebuie depășită o doză săptămânală de 25 mg. Dozele mai mari de 20 mg/săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase.

Este indicată și administrarea concomitentă de suplimente de acid folic 5 mg, de două ori pe săptămână (în afară de ziua administrării).

Doza la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă și psoriazis: medicamentul trebuie prescris numai de către specialiștii în dermatologie, reumatologie și medicină internă.

Se recomandă administrarea unei doze-test de 2,5-5 mg cu o săptămână înainte de inițierea tratamentului, pentru a detecta reacțiile adverse care apar precoce. Dacă, după o săptămână, rezultatele testelor de laborator au valori normale, tratamentul poate fi inițiat.

Psoriazis Doza inițială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână. În funcție de gradul individual de activitate al bolii și de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută treptat cu câte 2,5 mg pe săptămână.

Poliartrită reumatoidă: Doza inițială de 7,5 mg (10 mg) săptămânal, administrată ca doză unică. Dozele pot fi crescute treptat, cu câte 2,5 – 5 mg în fiecare lună, până la valoarea maximă tolerată care nu trebuie să depășească 25 mg /săptămână; administrarea parenterală trebuie luată în considerare în cazul unui răspuns clinic inadecvat sau al intoleranței.

Răspunsul la tratament este de așteptat să apară după aproximativ 4-8 săptămâni. Dacă nu se obține niciun răspuns după 6-8 săptămâni și nu se observă simptome toxice, doza poate fi crescută treptat, după cum se menționează mai sus. Dacă nu se obține niciun răspuns după 8 săptămâni de tratament cu doza maximă, administrarea metotrexat trebuie întreruptă.

După obținerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat, până la cea mai mică doză de întreținere eficace posibilă.

Durata optimă a tratamentului este, în prezent, necunoscută, dar datele provizorii indică faptul că efectul obținut inițial va persista timp de cel puțin 2 ani, dacă este continuată administrarea dozei de întreținere.

Simptomele pot reveni după întreruperea tratamentului.

Doza la copii și adolescenți cu forme poliartritice de artrită idiopatică juvenilă Pacienții cu AJI trebuie îndrumaţi întotdeauna către o secţie/unitate de reumatologie specializată în tratamentul copiilor/adolescenților.

Doza recomandată este 10-15 mg/m² suprafață corporală (SC) per săptămână. În tratamentul cazurilor refractare, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² SC per săptămână.

În cazul creșterii dozei, se recomandă monitorizarea mai frecventă a copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată, deoarece pentru această populație de pacienți nu sunt disponibile date suficiente privind eficacitatea și siguranța (vezi pct. 4.4).

Oncologie

Doza pentru leucemie limfoblastică acută Metotrexat în doză mică este utilizat în tratamentul de întreținere pentru LLA în cadrul unor protocoale complexe în asociere cu alte medicamente citostatice. Tratamentul trebuie să respecte protocoalele actuale de tratament.

Dozele unice uzuale acceptate au valori cuprinse în intervalul 20-40 mg/m² suprafață corporală.

Dacă metotrexat este administrat în asociere cu scheme de chimioterapie, doza trebuie să țină cont de orice toxicitate de suprapunere cu cele ale celorlalte medicamente din schema chimioterapică.

Dozele mai mari trebuie administrate parenteral.

Copii și adolescenți Metotrexat trebuie utilizat cu precauție la pacienții copii și adolescenți. Tratamentul trebuie să urmeze protocoalele de terapie pentru copii și adolescenți publicate curent (vezi pct. 4.4).

Dozele se bazează, de regulă, pe suprafața corporală a pacientului și tratamentul de întreținere reprezintă un tratament pe termen lung.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți cu insuficiență renală Metotrexat trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4).

Doza trebuie ajustată după cum urmează la pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică, psoriazis și artrită psoriazică. De asemenea, pentru indicația oncologică, trebuie să se aplice recomandările din protocoalele publicate.

Pacienți cu insuficiență hepatică Metotrexat trebuie administrat doar cu cea mai mare precauție sau deloc la pacienți cu afecțiune hepatică existentă sau anterioară semnificativă, în special dacă este cauzată de alcool.

Dacă valorile bilirubinemiei sunt >5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotrexat este contraindicat (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți Nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani, deoarece nu sunt disponibile date suficiente privind eficacitatea și siguranța la această grupă de pacienți.

Vârstnici Reducerea dozelor trebuie luată în considerare la pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) din cauza funcției hepatice și renale reduse, precum și a rezervelor reduse de acid folic care apar odată cu înaintarea în vârstă. În plus, se recomandă monitorizarea strictă a pacienților, pentru a observa semnele precoce posibile de toxicitate (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 și 5.2).

Pacienți cu acumulări patologice de lichid (efuziune pleurală, ascită) Întrucât timpul de înjumătățire plasmatică al metotrexat poate fi prelungit de patru ori la pacienți cu acumulări patologice de lichid, poate fi necesar să se reducă doza și, în unele cazuri, chiar să se întrerupă administrarea metotrexat (vezi pct. 4.4 și 5.2). Procentul de reducere a dozei trebuie decis de la caz la caz.

Mod de administrare

Metotrexat Vitema este numai pentru uz oral.

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatul trebuie înghițit cu apă.

În cazul în care administrarea orală nu este eficace, este indicată trecerea la forma farmaceutică cu administrare parenterală. Aceasta se poate face prin utilizarea de metotrexat sub forma farmaceutică cu administrare intramusculară sau subcutanată și se recomandă la pacienți care prezintă absorbție inadecvată a formei farmaceutice de metotrexat cu administrare orală sau care nu tolerează bine administrarea orală.

Măsuri de precauţie ce trebuie luate înainte de manipulare sau de administrare a medicamentului: Pentru precauţii speciale referitoare la manipularea produsului de către cadrele medicale (inclusiv cadrele gravide) sau îngrijitori, vezi pct. 6.6.

Medicul curant trebuie să specifice în prescripție ziua administrării. Metotrexat Vitema conține metotrexat 2,5 mg în fiecare comprimat; trebuie luate măsuri de precauție pentru se prescrie corect doza. Pacienții cu boli reumatologice sau dermatologice trebuie informați în mod clar că tratamentul trebuie utilizat doar o dată pe săptămână și nu zilnic. Utilizarea incorectă a metotrexat poate duce la reacții adverse severe și chiar letale. Personalul medical și pacienții trebuie instruiți clar.

Medicul curant trebuie să se asigure că pacienții înțeleg faptul că Metotrexat Vitema trebuie administrat doar o dată pe săptămână. Pacienții trebuie instruiți cu privire la importanța respectării administrării o dată pe săptămână.

Toxicitate Pacienții tratați cu metotrexat trebuie monitorizați îndeaproape din cauza posibilității unor reacții toxice severe (care pot fi letale), astfel încât semnele unor posibile efecte toxice să poată fi detectate și evaluate cu o întârziere minimă.

Pacienții trebuie informați cu privire la beneficiile și riscurile posibile (inclusiv semnele precoce și simptomele toxicității) asociate terapiei cu metotrexat. În plus, aceștia trebuie să fie informați cu privire la necesitatea de a se adresa imediat medicului dacă apar simptome de intoxicație și cu privire la monitorizarea ulterioară necesară a simptomelor de intoxicație (inclusiv testele de laborator).

Oprirea administrării metotrexat nu duce întotdeauna la remisie completă a reacțiilor adverse.

Tratamentul cu metotrexat necesită determinarea concentrației plasmatice de metotrexat. Dozele care depășesc 20 mg/săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase.

Metotrexat este eliminat lent din acumulările patologice de lichid de la nivelul cavităților corporale (“spațiul al treilea”), cum sunt ascita sau efuziunea pleurală, ceea ce duce la prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și la toxicitate neașteptată.

Aceste acumulări de lichide trebuie eliminate înainte de terapia cu metotrexat, dacă este posibil, prin puncție.

Tulburări gastro-intestinale Dacă apar stomatită ulcerativă sau diaree, hematemeză, scaun de culoare neagră sau sânge în scaun, terapia trebuie întreruptă, deoarece, în caz contrar, pot apărea enterită hemoragică și decese cauzate de perforația intestinală.

Sistem vascular și limfatic Metotrexat poate suprima hematopoieza, cauzând anemie, anemie aplastică, pancitopenie, leucopenie, neutropenie și/sau trombocitopenie.

Primele semne pentru aceste complicații care pun viața în pericol pot fi: febră, durere în gât, ulcerații ale mucoasei orale, simptome asemănătoare gripei, epuizare masivă, epistaxis și dermatoragie.

În tratamentul bolilor neoplazice, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai dacă beneficiul posibil depășește riscul de mielosupresie severă.

În special în timpul terapiei pe termen lung la pacienții geriatrici, a fost raportată anemia megaloblastică.

După tratamentul cu medicamente cu mielotoxicitate cumulativă, precum și după iradiere, inclusiv la nivelul măduvei osoase, se va lua în considerare rezerva de măduvă osoasă afectată. Acest lucru poate duce la o sensibilitate crescută a măduvei osoase față de tratamentul cu metotrexat, cu supresia crescută a sistemului hematopoietic.

În timpul terapiei pe termen lung cu metotrexat, trebuie efectuate biopsii de măduvă osoasă, dacă este necesar.

În cazul leucemiei limfatice acute, metotrexat poate provoca durere în zona abdominală superioară stângă (inflamație a capsulei splenice, din cauza distrugerii celulelor leucemice).

Funcție hepatică Din cauza efectului hepatotoxic potențial, se recomandă să nu se administreze concomitent alte medicamente hepatotoxice sau medicamente considerate a fi hepatotoxice și abstinență de la consumul de alcool, respectiv reducerea la minimum a consumului de alcool în timpul terapiei cu metotrexat.

Metotrexat poate determina un risc potențial de hepatită acută și hepatotoxicitate cronică cu potențial letal (fibroză și ciroză), însă acest risc apare, de obicei, numai după o utilizare prelungită. Se observă frecvent creșteri acute ale valorilor enzimelor hepatice. Acestea sunt, de obicei, tranzitorii și asimptomatice și nu sunt semne de afectare hepatică ulterioară.

Metotrexat a determinat reactivarea infecțiilor cu hepatită B și exacerbarea infecției cu hepatită C, în unele cazuri cu rezultat letal. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au apărut după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Pentru a evalua boala hepatică pre-existentă la pacienții cu antecedente de hepatită B sau C, trebuie să fie efectuate teste clinice și de laborator. În funcție de rezultatul acestor teste, tratamentul cu metotrexat poate să nu fie adecvat pentru unii pacienți.

În plus, în prezența unei infecții cronice inactive, cum sunt herpes zoster sau tuberculoză, este necesară o atenție specială din cauza unei posibile activări.

În general, este necesară o atenție specială la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece în timpul terapiei cu metotrexat au apărut cazuri izolate de ciroză hepatică, fără creștere intermitentă a valorilor transaminazelor.

Funcție renală La pacienții cu insuficiență renală, administrarea de metotrexat trebuie realizată cu precauție și în doze mici, din cauza eliminării întârziate a metotrexat la acești pacienți (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu metotrexat poate determina deteriorarea funcției renale, cu o creștere a anumitor valori de laborator (creatinină, uree, acid uric seric), care poate duce la insuficiență renală acută, asociată cu oligurie/anurie. Acest lucru poate fi atribuit precipitării metotrexat și metaboliților săi în tubii uriniferi.

Tulburările care duc la deshidratare, cum sunt emeză, diaree, stomatită, pot crește toxicitatea metotrexat, din cauza concentrațiilor plasmatice crescute ale medicamentului. În aceste cazuri, trebuie inițiată terapie de susținere și utilizarea metotrexat trebuie întreruptă până când simptomele încetează.

Sistem nervos Leucoencefalopatia cronică a apărut la pacienții cărora li se administrează tratament repetat cu doze mari de metotrexat, împreună cu terapia de salvare cu folinat de calciu, fără iradiere craniană prealabilă. Există raportări de leucoencefalopatie la pacienții la care s-a administrat oral metotrexat.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Funcție pulmonară Este necesară precauție specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată.

Complicații pulmonare, pleurezie, alveolită sau pneumonie, cu simptome precum tuse uscată, febră, stare generală de rău, tuse, durere toracică, dispnee, hipoxemie și infiltrate observate pe radiografia toracică sau pneumonie nespecifică, care apar în timpul tratamentului cu metotrexat, pot fi semne ale unei afecțiuni potențial periculoase, cu un posibil rezultat letal. Biopsiile pulmonare au furnizat diferite constatări (de exemplu, edem interstițial, infiltrate mononucleare sau granulome, fără cazeificare). În caz de suspiciune a acestor complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat și este necesară o investigație amănunțită, care să excludă infecțiile și tumorile. Afecțiunile pulmonare induse de metotrexat pot să apară în orice moment al tratamentului, nu sunt întotdeauna complet reversibile și au fost raportate la doze mici de 7,5 mg/săptămână.

În plus, hemoragia pulmonară alveolară a fost raportată la administrarea metotrexat în indicații reumatologice sau corelate cu acestea. Acest eveniment poate fi, de asemenea, asociat cu vasculită și alte comorbidități. Investigațiile prompte trebuie luate în considerare atunci când este suspectată hemoragie pulmonară alveolară pentru a confirma diagnosticul.

Piele și țesut subcutanat Reacțiile cutanate grave, uneori letale, cum sunt sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell), au fost raportate după administrarea unică sau continuă a metotrexat.

Leziunile psoriazice pot fi exacerbate din cauza radiațiilor UV în timpul tratamentului concomitent cu metotrexat. Dermatita și arsurile solare cauzate de radiații pot să reapară în timpul utilizării metotrexat (așa-numitele reacții de “recall”).

Sistem imunitar Infecțiile cu microorganisme oportuniste, cu potențial letal, inclusiv pneumonia cu Pneumocystis jirovecii, pot apărea în timpul tratamentului cu metotrexat. La pacienții care prezintă simptome pulmonare, trebuie luată în considerare și posibilitatea apariției pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii.

Din cauza efectului său asupra sistemului imunitar, metotrexat poate să afecteze răspunsul la vaccinări și interferează cu rezultatele testelor imunologice (proceduri pentru evaluarea reacției imune). Vaccinările în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi ineficiente. Din cauza riscului crescut de infecție, vaccinurile care conțin virusuri vii nu trebuie utilizate în timpul tratamentului cu metotrexat.

Neoplazii La pacienții cu tumori cu creștere rapidă, metotrexat, similar altor medicamente citostatice, poate induce un sindrom de liză tumorală. Măsurile farmacologice și de susținere adecvate pot preveni sau reduce aceste complicații.

Apariția limfoamelor maligne a fost raportată, mai puțin frecvent, în timpul utilizării metotrexat în doze reduse; acestea s-au diminuat în unele cazuri, după ce terapia cu metotrexat a fost întreruptă. Dacă apar limfoame, tratamentul cu metotrexat trebuie oprit și numai dacă limfomul nu dispare, trebuie inițiată o terapie adecvată. Într-un studiu mai recent, nu a putut fi detectată o incidență crescută a limfoamelor în timpul tratamentului cu metotrexat.

Afecțiuni musculo-scheletice, ale țesutului conjunctiv și ale sistemului osos În timpul utilizării metotrexat, radioterapia poate crește riscul de apariție a necrozei țesutului moale sau a țesutului osos.

Suplimentare cu acid folic Deficitul de folat poate crește toxicitatea metotrexat (vezi pct. 4.5).

Utilizarea acidului folic sau a acidului folinic poate reduce toxicitatea metotrexat (simptome gastrointestinale, stomatită, alopecie și creștere a valorilor enzimelor hepatice).

Înainte de a lua preparate cu acid folic, este recomandabil să se verifice concentrația plasmatică de vitamină B12, deoarece aportul de acid folic poate masca deficitul de vitamina B12, mai ales la adulți cu vârsta de peste 50 ani.

Examinări recomandate și măsuri de siguranță Următoarele investigații trebuie efectuate înainte de terapie:

• hemoleucograma completă cu formula leucocitară,
• enzime hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP),
• bilirubinemie,
• albumină serică,
• test de retenție renală (dacă este necesar, cu clearance-ul creatininei),
• serologie hepatită (A, B, C),
• dacă este necesar, excluderea tuberculozei, precum și radiografie toracică. Testele funcției pulmonare pot fi benefice dacă este suspectată o boală pulmonară (de exemplu, pneumonie interstițială) sau dacă există valori de referință relevante de la prima examinare.

Este necesară monitorizarea concentrației plasmatice a metotrexat, în funcție de doză sau protocolul de tratament utilizat, în special în timpul și după tratamentul cu metotrexat în doze mari (vezi, de asemenea, pct. 4.9). Prin ajustarea dozei de metotrexat și punerea în aplicare a măsurilor adecvate, toxicitatea și mortalitatea asociate tratamentului cu metotrexat pot fi reduse semnificativ.

Pacienții care au efuziuni pleurale, ascită, ocluzie la nivelul tractului gastro-intestinal, cei tratați anterior cu cisplatină, cei cu deshidratare, pH urinar redus sau cu insuficiență renală prezintă, cu precădere, un risc de a dezvolta concentrații plasmatice mari de metotrexat sau întârzieri ale scăderii concentrațiilor plasmatice de metotrexat; acestea trebuie să fie strict monitorizate. Unii pacienți pot prezenta, de asemenea, eliminare întârziată a metotrexat, chiar și fără motivele enumerate mai sus. Este important să se identifice acești pacienți în decurs de 48 ore de la începerea tratamentului, deoarece, în caz contrar, toxicitatea asociată metotrexat poate fi ireversibilă.

În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie monitorizată continuu hemoleucograma, inclusiv numărul de trombocite și leucocite (zilnic, până la o dată pe săptămână). Înainte de începerea unei terapii asociate, incluzând metotrexat în doză mare, numărul leucocitelor și trombocitelor trebuie să fie peste valorile minime prevăzute în protocolul de tratament relevant (leucocite de la 1000 la 1500/μl, trombocite de la 50000 la 100000/μl).

Numărul minim de leucocite circulante, neutrofile și trombocite apare, de obicei, între 5 și 13 zile după o administrare i.v. a metotrexat (cu recuperare între 14 și 28 zile). Leucocitele și neutrofilele pot prezenta ocazional două momente de scădere, prima aparând la 4-7 zile și o a doua la 12-21 zile, urmată de revenire.

Trebuie efectuate, la intervale regulate, teste ale funcțiilor hepatică și renală, precum și sumar de urină.

Tratamentul nu trebuie inițiat sau trebuie întrerupt dacă sunt prezente sau apar rezultate anormale persistente sau semnificative ale testelor funcționale hepatice, ale altor investigații neinvazive privind fibroza hepatică sau ale biopsiei hepatice.

La pacienți au fost raportate creșteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori față de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvență de 13-20%. Creșteri constante ale enzimelor hepatice și/sau scăderea albuminei serice pot constitui indicatori ai hepatotoxicității severe. În cazul unei creșteri persistente a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau chiar întreruperea tratamentului.

Este posibil ca modificările histologice, fibroza și, mai rar, ciroza hepatică să nu fie precedate de

rezultate anormale ale testelor funcționale hepatice. Există situații, în caz de ciroză, când valorile serice ale transaminazelor sunt normale. Prin urmare, trebuie avute în vedere metodele de diagnosticare neinvazive pentru monitorizarea statusului hepatic, suplimentar față de testele funcționale hepatice. Biopsia hepatică trebuie avută în vedere de la caz la caz, luând în considerare comorbiditățile pacientului, antecedentele medicale și riscurile asociate biopsiei. Factorii de risc pentru hepatotoxicitate includ antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistența creșterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanțe chimice hepatotoxice, precum și tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp.

Nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod evident necesar. Consumul de alcool etilic trebuie evitat (vezi pct. 4.3 și 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare atentă a enzimelor hepatice la pacienții care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice.

Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în cazuri izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică se poate dezvolta fără nicio creștere a valorilor transaminazelor.

Monitorizarea creatininei, ureei și electroliților este recomandată în zilele 2 și 3, pentru a diagnostica într-un stadiu incipient o tulburare iminentă de excreție a metotrexat.

Dacă există dovezi de afectare a funcției renale (de exemplu, reacții adverse marcante ale terapiei anterioare cu metotrexat sau obstrucție urinară), trebuie determinat clearance-ul creatininei.

Dacă valorile creatininei sunt crescute, doza trebuie redusă; în cazul unor valori serice ale creatininei >2 mg/dl, nu trebuie inițiată terapia cu metotrexat. În cazul funcției renale la limită (de exemplu, la vârsta mai înaintată), monitorizarea trebuie să fie atentă. Acest lucru se aplică în special atunci când se administrează concomitent medicamente care pot afecta excreția metotrexat, pot provoca nefrotoxicitate (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene) sau pot duce la tulburări hematopoietice.

Cavitatea bucală și faringele trebuie inspectate zilnic pentru a depista modificări ale mucoaselor.

Monitorizarea deosebit de strictă a pacientului este necesară în caz de radioterapie intensivă anterioară, stare generală precară, precum și la vârsta mică sau înaintată.

Verificări mai frecvente pot fi necesare la inițierea tratamentului, la modificarea dozei sau în timpul episoadelor cu risc crescut de creștere a concentrațiilor plasmatice de metotrexat (de exemplu, deshidratare, afectare a funcției renale, administrare asociată sau concomitentă de medicamente, cum sunt antiinflamatoarele nesteroidiene).

Fertilitate S-a raportat că metotrexat determină tulburări de fertilitate, oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree la om, în timpul tratamentului și pentru o perioadă scurtă de timp după întreruperea tratamentului, afectând spermatogeneza și ovogeneza în timpul perioadei de administrare – efecte care par să fie reversibile la întreruperea tratamentului.

Teratogenicitate – risc de toxicitate asupra funcție de reproducere Metotrexat cauzează embriotoxicitate, avort și malformații congenitale la om. Prin urmare, efectele posibile asupra reproducerii, pierderea sarcinii și malformațiile congenitale trebuie discutate cu pacientele aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.6). În indicațiile non-oncologice, absența sarcinii trebuie confirmată înainte de utilizarea Metotrexat Vitema 2,5 g mg comprimate. Dacă sunt tratate femei aflate la o vârstă sexuală matură, trebuie utilizate măsuri de contracepție eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin șase luni după tratament. Pentru recomandări privind contracepția la bărbați, vezi pct. 4.6.

Utilizare la copii și adolescenți În tratamentul copiilor trebuie acordată o atenție specială atunci când se utilizează metotrexat. Tratamentul trebuie să se ghideze după protocoalele de tratament dezvoltate special pentru copii.

Utilizarea la pacienții vârstnici O atenție specială este necesară și la pacienții cu vârstă înaintată. Pacienții trebuie examinați la intervale scurte de timp pentru a detecta precoce semnele de toxicitate.

Farmacologia clinică a metotrexat la vârstnici nu a fost încă investigată complet. Doza de metotrexat trebuie ajustată pe baza funcțiilor hepatică și renală reduse din cauza vârstei înaintate. Protocoalele de tratament parțial modificate, de exemplu, pentru tratamentul ALL, au fost dezvoltate pentru pacienții cu vârsta înaintată (începând cu vârsta de 55 ani).

Metotrexat Vitema 2,5 mg comprimate conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de administrarea metotrexat 2,5 mg comprimate.

Apariția și severitatea reacțiilor adverse depind de doză, modul și durata administrării metotrexat. Cu toate acestea, deoarece reacțiile adverse severe pot apărea chiar și la doze mai mici, în orice moment, este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienții în mod regulat, la intervale scurte. Cele mai multe reacții adverse sunt reversibile, dacă sunt identificate precoce.

Cu toate acestea, unele dintre reacțiile adverse grave enumerate mai jos pot duce la moarte subită în cazuri foarte rare.

Dacă apar reacții adverse, în funcție de severitatea și intensitatea acestora, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Dacă se reia tratamentul cu metotrexat, administrarea trebuie continuată cu precauție, cu o evaluare atentă a necesităţii tratamentului și cu vigilență crescută pentru posibila reapariție a toxicității.

Mielosupresia și mucozita sunt, de obicei, efectele toxice care impun limitarea dozei. Severitatea lor depinde de doză, modul și durata de utilizare a metotrexat. Mucozita apare la aproximativ 3-7 zile după utilizarea metotrexat, leucopenia și trombocitopenia apar la 5-13 zile după utilizarea metotrexat.

Mielosupresia și mucozita sunt, în general, reversibile în decurs de 14 zile la pacienții cu mecanisme de eliminare neperturbate.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt trombocitopenie, leucopenie, cefalee, vertij, tuse, pierdere a apetitului alimentar, diaree, dureri abdominale, greață, vărsături, stomatită ulcerativă (în special în primele 24-48 ore după administrarea metotrexat), creștere a valorilor enzimelor hepatice și a bilirubinemiei, alopecie, clearance redus al creatininei, oboseală și stare generală de rău.

Stomatita ulcerativă este, de obicei, primul semn de toxicitate.

Tulburări psihice Depresie Fluctuații ale dispoziției; tulburări tranzitorii de percepție Tulburări ale Cefalee, vertij Somnolență, Hemipareză; Pareză; Miastenie Neurotoxicitate; sistemului nervos parestezie confuzie tulburări de și durere, la arahnoidită; vorbire nivelul paraplegie; inclusiv extremităților; stupoare, ataxie, disartrie disgeuzie demență; și afazie; (gust metalic); creștere a leucoence-meningită aseptică presiunii falopatie acută; lichidului meningism cefalorahidian (paralizie, vărsături); sindrom de nerv cranian; parestezie/ hipoestezie Tulburări oculare Conjunctivită Afectare a Edem periorbital; vederii blefarită; epiforă; (parțial fotofobie; orbire severă); tranzitorie; tromboză severă pierdere a vederii a venei retiniene Tulburări Pericardită; cardiace efuziune pericardică, tamponadă pericardică Tulburări Vasculită; Hipotensiune vasculare vasculită arterială; alergică evenimente tromboembolice (inclusiv tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboflebită, tromboză venoasă profundă) Tulburări Tuse Complicație Fibroză Faringită; Boala pulmonară Hemoragie respiratorii, pulmonară pulmonară; stop respirator; interstițială pulmonară toracice şi cauzată de efuziune embolie cronică; alveolară, dureri mediastinale alveolita pleurală pulmonară Reacții similare toracice, interstițială astmului bronșic, hipoxie /pneumonită cu tuse, și decese asociate dispnee și (indiferent constatări de doză și patologice durata de în cadrul testelor tratament pulmonare cu metotrexat). funcționale

Tulburări Pierdere a Ulcere gastro- Enterită; Hematemeză Peritonită gastro-intestinale apetitului intestinale și gingivită; neinfecțioasă; alimentar; hemoragii; melenă; perforație diaree pancreatită intestinală; (în special în glosită primele 24-48 ore după administrarea metotrexat); durere abdominală; greață; vărsături; stomatită ulcerativă (în special în primele 24-48 ore după administrarea metotrexat). Tulburări hepato- Creștere a valorilor Hepatotoxicitate Hepatită acută Necroză hepatică biliare enzimelor hepatice; acută; degenerare (ALAT [GPT], hepatosteatoză; hepatică acută; ASAT [GOT], fibroză hepatică insuficiență fosfatază alcalină și cronică și hepatică bilirubină). ciroză; scădere a valorii albuminei serice Afecţiuni cutanate Alopecie Exantem; Sindrom Acnee; Furunculoză; Reacție la şi ale ţesutului eritem; Stevens – peteșii; Telangiectazie; medicamente subcutanat prurit; Johnson, echimoze; paronichie acută cu fotosensibilitate; necroliză eritem eozinofilie ulcerație cutanată epidermică polimorf; și simptome toxică erupții cutanate sistemice (sindromul eritematoase; (DRESS); Lyell) ca hiperpigmentare Dermatită; fenomene toxice a unghiilor, exfoliere cutanată/ severe; onicoliză dermatită erupții cutanate exfoliativă herpetiforme; urticarie; hiperpigmentare a pielii; noduli; vindecare afectată a rănilor Tulburări Artralgie; Fractură de stres Osteonecroză musculo-scheletice Mialgie; mandibulară şi ale ţesutului osteoporoză (secundară conjunctiv tulburărilor limfoproliferative)

Tulburări renale Hipocreatininemie Nefropatie; Hiperurice Hematurie; și urinare insuficiență mie; proteinurie renală; hiperuremie și cistită cu hiper-ulcerații creatininemie; (posibil azotemie cu hematurie); tulburare de micturiție, disurie; oligurie; anurie Condiţii în Malformații Avort Moarte fetală legătură cu congenitale sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale Inflamație și Oligospermi Ovogeneză/ Disfuncție aparatului genital ulcerație e tranzitorie; spermatogeneză urogenitală şi sânului vaginală tulburări afectată; menstruale infertilitate; tranzitorii tulburări ale ciclului menstrual; pierderea libidoului; impotență; secreții vaginale; ginecomastie Tulburări Oboseală, Pirexie Frisoane, generale şi la stare generală de edem nivelul locului de rău administrarePentru informații privind reacțiile adverse grave, vezi pct. 4.4(a fost raportat pentru metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro