Metopirone 250 mg

Doze

Utilizări în diagnosticare

(i) Test cu doză unică, de scurtă durată – diagnostic de insuficiență a hormonului ACTH

Acesta poate fi efectuat în ambulatoriu. În cadrul acestui test, concentrațiile plasmatice de 11-dezoxicortizol și/sau ACTH sunt stabilite după administrarea unei doze unice de Metopirone. Pacientului i se administrează 30 mg/kg (maximum 3 g de Metopirone) la miezul nopții, cu iaurt sau lapte pentru a reduce la minimum greața și vărsăturile.

Copii și adolescenți: Aceeași doză ca pentru adulți este recomandată pentru copii și adolescenți.

Proba de sânge pentru test este recoltată dimineața devreme (între orele 7:30 și 8:00). Plasma trebuie congelată cât mai curând posibil. Ulterior, pacientului i se administrează o doză profilactică de 50 mg de cortizon acetat.

Evaluare:

Valorile normale vor depinde de metoda folosită pentru a stabili valorile de ACTH și 11-dezoxicortizol. O rezervă intactă de ACTH este indicată, în general, de o creștere a concentrației plasmatice de ACTH la cel puțin 44 pmol/l (200 ng/l) sau de o creștere a concentrației plasmatice de 11-dezoxicortizol la peste 0,2 µmol/l (70 µg/l). Pacienții cu insuficiență adrenocorticală suspectată trebuie spitalizați peste noapte ca măsură de precauție.

(ii) Test cu doze repetate – diagnostic de insuficiență a hormonului ACTH și diagnostic diferențial de hiperfuncție adrenocorticală în sindromul Cushing.

Pacientul trebuie spitalizat. În cadrul acestui test, sunt măsurate concentrației de steroizi din urină. În prima zi, sunt stabilite valorile de referință pentru intervalul de 24 de ore anterior testului. În a doua zi, se administrează între 500 și 750 mg de Metopirone, la interval de 4 ore, timp de 24 de ore, doza totală fiind de 3,0-4,5 g. Efectul este evaluat folosindu-se două probe de urină recoltate consecutiv într-un interval de 24 de ore. Efectul maxim al Metopirone asupra valorilor steroizilor din urină ar trebui să fie atins în următoarele 24 de ore.

Copii și adolescenți: Recomandările de doze pentru copii și adolescenți se bazează pe date limitate. În cazul copiilor, pentru o schemă terapeutică cu 6 doze, doza trebuie să fie de 15 mg/kg de greutate corporală, doza minimă fiind de 250 mg, administrată la interval de 4 ore.

Se recomandă ca pacienții să utilizeze capsulele cu lapte sau după mese pentru a reduce la minimum greața și vărsăturile.

Evaluare:

Deficit de ACTH: Dacă hipofiza anterioară funcționează normal, Metopirone determină o creștere pronunțată a concentrațiilor 17-hidroxicorticosteroizilor (17–OHCS) sau a concentrațiilor steroizilor 17-cetogeni (17–KGS) din urină (cel puțin de două ori mai mari decât valorile de referință). Lipsa răspunsului indică insuficiență adrenocorticală secundară.

Sindromul Cushing: O creștere excesivă a concentrațiilor 17–OHCS sau 17–KGS din urină după administrarea Metopirone indică supraproducerea de ACTH, fapt ce duce la hiperplazie adrenocorticală (Sindromul Cushing). O asemenea creștere poate fi considerată un indiciu al absenței unei tumori adrenocorticale care produce cortizol în mod autonom.

Uz terapeutic

Adulți Pentru tratarea sindromului Cushing, doza inițială de metiraponă poate varia între 250 și 1500 mg/zi în funcție de severitatea hipercorticismului și de cauza sindromului Cushing. La pacienții cu sindrom Cushing moderat administrarea metiraponei poate fi inițiată cu doza de 750 mg/zi. Pentru pacienții cu sindrom Cushing sever, dozele de inițiere a tratamentului pot fi mai mari, de până la 1500 mg/zi. Pot fi utilizate doze inițiale mai mici în cazuri de boală Cushing ușoară sau

adenom adrenal sau hiperplazie. Doza de metiraponă trebuie ajustată individual, pentru a întruni necesarul pacientului și în funcție de tolerabilitate.

Doza uzuală de întreținere variază între 500 și 6000 mg/zi. Doza trebuie administrată divizat, în trei sau patru prize.

Doza zilnică trebuie ajustată după câteva zile cu scopul de a scădea valorile medii de cortizol plasmatic/seric și/sau valorile de cortizol liber urinar într-un interval de 24 de ore la o valoare țintă normală sau până la atingerea dozei maxime tolerate de metiraponă. Valorile medii de cortizol plasmatic/seric pot fi calculate pe baza mediei obținute prin analizarea unui număr de 5-6 probe de plasmă/ser obținute în cursul unei zile sau valorile de cortizol obținute chiar înainte de administrarea dozei de dimineață. Monitorizarea săptămânală a valorilor de cortizol plasmatic/seric și/sau a valorilor de cortizol liber urinar într-un interval de 24 de ore este necesară pentru a permite ajustarea ulterioară a dozelor, dacă este cazul. Perioada de ajustare a dozelor este, de obicei, de 1-4 săptămâni. Atunci când valorile de cortizol sunt apropiate de valorile optime, pentru monitorizare sunt suficiente perioade mai lungi (în general, o dată pe lună sau la interval de 2 luni).

Poate fi adăugată o terapie de substituție fiziologică cu corticosteroizi unei terapii complete de blocare a producerii de cortizol utilizând metiraponă (schemă terapeutică de blocare și substituție). Aceste terapii trebuie începute atunci când valorile de cortizol seric sau urinar se află în intervalul de valori normale, iar dozele de metiraponă sunt crescute pentru a obține suprimarea completă a secreției cortizolului. În cazul unei creșteri rapide a dozei sau la pacienții cu sindrom Cushing ciclic, poate fi adăugată o terapie de substituție fiziologică cu corticosteroizi.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți: Recomandarea de doze pentru copii și adolescenți se bazează pe date limitate. Rapoartele de caz au indicat că nu există o recomandare specifică de doze pentru utilizarea la copii și adolescenți în tratamentul sindromului Cushing. Doza trebuie ajustată individual, în funcție de valorile de cortizol și tolerabilitate.

Vârstnici: Sunt recomandate aceleași doze ca în cazul adulților. Datele disponibile privind administrarea metiraponei la vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) sunt limitate. Dovezile clinice indică faptul că nu sunt necesare recomandări speciale de doze în toate indicațiile.

Mod de administrare

Capsulele trebuie administrate împreună cu lapte sau după masă pentru a reduce la minimum greața și vărsăturile care pot afecta absorbția.

Utilizări în diagnosticare

Testul de diagnostic cu metiraponă trebuie limitat la centrele spitalicești către care sunt trimiși pacienții.

Pacienți cu capacitate secretorie redusă a glandelor suprarenale și hipopituitarism sever

Capacitatea cortexului suprarenal de a răspunde la ACTH exogen trebuie demonstrată înainte de a folosi Metopirone într-un test, deoarece Metopirone poate cauza insuficiență suprarenală acută la pacienții cu capacitate secretorie redusă a glandelor suprarenale, precum și la pacienții cu insuficiență hipofizară globală. Testul trebuie efectuat în spital, sub monitorizare atentă, în cazul insuficienței adrenocorticale suspectate.

Funcție hepatică diminuată Pacienții cu ciroză hepatică prezintă, de obicei, un răspuns întârziat la Metopirone, ca urmare a faptului că disfuncția hepatică determină creșterea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare al cortizolului.

Pacienți cu hipotiroidism sau cărora li se administrează medicamente care afectează axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian În cazuri de hipofuncție tiroidiană, este posibil ca valorile de steroizi din urină să crească foarte lent sau deloc ca răspuns la administrarea de Metopirone. Înainte de efectuarea testului cu Metopirone, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor care influențează funcția hipofizară sau adrenocorticală (vezi pct. 4.5). Dacă funcția adrenocorticală sau a hipofizei anterioare este compromisă mai grav decât au indicat rezultatele testului, este posibil ca Metopirone să declanșeze insuficiența adrenocorticală tranzitorie. Această problemă poate fi soluționată rapid prin administrarea dozelor corespunzătoare de corticosteroizi.

Uz terapeutic

Hipocortizolemie Medicamentul trebuie utilizat numai sub supravegherea unor specialiști care dispun de echipamentele adecvate pentru monitorizarea răspunsurilor clinice și biochimice. Tratamentul cu Metopirone duce la scăderea rapidă a valorilor circulante ale cortizolului și poate cauza hipocortizolemie/hipoadrenalism. Prin urmare, este necesară monitorizarea și instruirea pacienților cu privire la semnele și simptomele asociate cu hipocortizolemia (de exemplu, slăbiciune, oboseală, anorexie, greață, vărsături, hipotensiune arterială, hiperkaliemie, hiponatriemie sau hipoglicemie). În cazul hipocortizolemiei documentate, pot fi necesare terapia temporară de substituție cu steroizi exogeni (glucocorticoizi) și/sau reducerea dozei sau întreruperea terapiei cu Metopirone.

Metode de testare Este recomandată o testare fără reactivitate încrucișată cu precursori ai steroizilor, precum analiza imunologică specifică sau metoda de cromatografie de lichide-spectrometrie de masă (LC-MS/MS) pentru măsurarea valorilor de cortizol plasmatic/seric pentru a permite ajustarea corectă a dozelor de metiraponă.

Pacienți cu sindrom Cushing sever Este cunoscut faptul sindromul Cushing sever predispune la un risc crescut de infecții oportuniste, precum pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii, din cauza imunosupresiei și efectului anti-inflamator indus de hipercortizolemie. În general, la acești pacienți trebuie luat în calcul riscul de infecție și sunt necesare măsuri de precauție. Poate fi luată în considerare inițierea unui tratament profilactic adecvat,

Hipertensiune arterială Tratamentul pe termen lung cu Metopirone poate cauza hipertensiune arterială, ca urmare a secreției excesive de dezoxicorticosteron.

Hipokalemie Hipokalemia poate să apară la pacienții cu sindrom Cushing și în timpul tratamentului cu Metopirone. Concentrațiile plasmatice de potasiu trebuie evaluate înainte de inițierea terapiei și trebuie monitorizate periodic în cursul tratamentului.

Orice hipokalemie depistată anterior administrării Metopirone și/sau în cursul tratamentului trebuie corectată.

Prelungirea intervalului QTc În studiile clinice efectuate la pacienții cu sindrom Cushing tratați cu metiraponă (PROMPT – studiu deschis, prospectiv, care a inclus 50 pacienți în grupul de evaluare a siguranței), trei pacienți au prezentat o creștere asimptomatică a intervalului QTcF de peste 60 ms. Niciun pacient nu a prezentat o creștere a intervalului QTcF de peste 480 ms. Metirapona trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă și/sau cu dezechilibru electrolitic. Dacă apar semne de aritmie cardiacă în cursul tratamentului cu Metopirone, se recomandă monitorizarea ECG și a electrolitemiei.

Excipienți Prezența excipienților parahidroxibenzoat de etil sodic (E 215) și parahidroxibenzoat de propil sodic (E 217) poate cauza reacții alergice, care pot fi întârziate. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe capsulă. Practic „nu conține sodiu”.

Tabelul 1 Reacții adverse la medicament

Tulburări metabolice Apetit alimentar Hipokalemie și de nutriție scăzut Tulburări ale Cefalee Sedare sistemului nervos Amețeli Tulburări vasculare Hipertensiune Hipotensiune arterială arterială Tulburări Greață Vărsături gastrointestinale Dureri abdominale Diaree Tulburări hepatobiliare Valori serice crescute ale enzimelor hepatice Afecțiuni cutanate și Reacții de Hirsutism Alopecie ale țesutului hipersensibilitate Acnee subcutanat incluzând erupție

cutanată tranzitorie, prurit și urticarie Tulburări Artralgie Mialgie musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

Infecții și infestări Pneumonie cu Pneumocystis jirovecii Tulburări generale și la Afectare care implică nivelul locului de astenie administrare Edem periferic

• În principal în cursul perioadei de stabilire treptată a dozei / creștere a dozei Cazurile raportate au apărut în studiul PROMPT după o perioadă de tratament de 12 până la 36 de săptămâni

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro