Macitentan Stada 10 mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea HTAP.

Doze

Adulți, copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani și greutate corporală de cel puțin 40 kg Doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. Macitentan Stada trebuie luat în fiecare zi la aproximativ aceeași oră.

Dacă pacientul omite o doză de Macitentan Stada, trebuie să i se spună să o administreze cât mai curând posibil şi apoi să ia doza următoare la ora programată în mod obişnuit. Pacientului trebuie să i se spună să nu administreze două doze în acelaşi timp, în cazul în care a fost omisă o doză.

Comprimatele filmate de 10 mg sunt recomandate doar în cazul copiilor și adolescenților cu greutate corporală de cel puțin 40 kg. În cazul copiilor și adolescenților care cântăresc mai puțin de 40 kg, sunt disponibile alte medicamente care conțin macitentan sub formă de comprimate dispersabile cu o concentrație mai mică.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Pe baza datelor farmacocinetice (PK), nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HTAP care au insuficienţă hepatică moderată sau severă. Tratamentul cu Macitentan Stada nu trebuie iniţiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, sau cu valori ale aminotransferazelor hepatice semnificativ crescute din punct de vedere clinic (de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (> 3 x LSVN); vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficienţă renală Pe baza datelor PK, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HTAP care au insuficienţă renală severă. Utilizarea Macitentan Stada nu este recomandată la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite dozele și eficacitatea utilizării de macitentan la copiii cu vârsta sub 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze.

Mod de administrare Pentru a evita deteriorarea filmului, comprimatele filmate nu pot fi divizate și trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente.

Raportul beneficiu/risc pentru macitentan nu a fost stabilit în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială pulmonară având statusul funcţional din clasa I OMS.

Funcţia hepatică Creşterea aminotransferazelor hepatice (AST, ALT) a fost asociată cu HTAP şi cu antagoniştii receptorilor de endotelină (ERA). Tratamentul cu macitentan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu aminotransferaze crescute (> 3 × limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.2 şi 4.3) şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Testele pentru enzimele hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu macitentan.

Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea detectării semnelor de leziuni hepatice şi se recomandă monitorizarea lunară a valorilor ALT şi AST. Dacă intervin creşteri persistente, inexplicabile, relevante din punct de vedere clinic ale aminotransferazei sau dacă aceste creşteri sunt însoţite de o creştere a bilirubinei > 2 × limita superioară a valorilor normale sau de simptome clinice de afectare hepatică (de exemplu icter), tratamentul cu macitentan trebuie întrerupt. La pacienţii care nu au prezentat simptome clinice de afectare hepatică, reiniţierea tratamentului cu macitentan poate fi avută în vedere după revenirea nivelurilor enzimelor hepatice în intervalul de valori normale. Se recomandă consultul unui specialist hepatolog.

Concentraţia hemoglobinei Scăderea concentrațiilor de hemoglobină a fost asociată cu antagoniștii receptorilor de endotelină (ERA), inclusiv macitentan (vezi pct. 4.8). În studiile controlate faţă de placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină asociate macitentan nu au fost progresive, s-au stabilizat după primele 4-12 săptămâni de tratament şi au rămas stabile în cursul tratamentului cronic. Au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă sanguină asociate cu macitentan şi alte ERA. Nu este recomandată iniţierea tratamentului cu macitentan la pacienţii cu anemie severă. Se recomandă să se efectueze măsurarea concentraţiilor hemoglobinei înainte de iniţierea tratamentului, iar testele să fie repetate în cursul tratamentului după cum este indicat din punct de vedere clinic.

Boala veno-ocluzivă pulmonară Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul utilizării vasodilatatoarelor (în principal prostacicline) la pacienţii cu boală veno-ocluzivă pulmonară. În consecinţă, dacă apar semne de edem pulmonar la pacienţii cu HTAP aflaţi sub tratament cu macitentan, trebuie luată în considerare posibilitatea prezenţei bolii veno-ocluzive pulmonare.

Utilizarea la femeile cu potenţial fertil Tratamentul cu macitentan trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după ce absenţa sarcinii a fost verificată, a fost asigurată o consiliere adecvată privind contracepţia şi în condiţiile în care sunt folosite metode contraceptive fiabile (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6). Femeile nu trebuie să rămână gravide timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu macitentan. Se recomandă efectuarea lunară a testelor de sarcină în timpul tratamentului cu macitentan pentru a permite detectarea precoce a sarcinii.

Administrarea concomitentă cu inductori potenţi de CYP3A4 În prezenţa inductorilor potenţi de CYP3A4 poate apărea o reducere a eficacităţii macitentan. Trebuie evitată administrarea concomitentă de macitentan şi inductorii potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, medicamente pe bază de sunătoare, carbamazepină şi fenitoină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi de CYP3A4 Trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent cu inhibitori potenţi de CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, ritonavir şi saquinavir) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă cu inhibitori moderaţi duali sau combinaţi de CYP3A4 şi de CYP2C9 Trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent cu inhibitori duali moderaţi de CYP3A4 şi CYP2C9 (de exemplu, fluconazol şi amiodaronă) (vezi pct. 4.5).

De asemenea, trebuie procedat cu precauţie în cazul în care macitentan este administrat concomitent atât cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, verapamil) cât şi cu un inhibitor moderat al CYP2C9 (de exemplu, miconazol, piperină) (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală Pacienţii cu insuficienţă renală pot prezenta un risc mai ridicat de hipotensiune arterială şi anemie în cursul tratamentului cu macitentan. Prin urmare, trebuie să fie luată în considerare monitorizarea tensiunii arteriale şi a hemoglobinei. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HTAP cu insuficienţă renală severă. Se recomandă precauţie în cazul tratamentului la această categorie de pacienţi. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii

care fac dializă, prin urmare nu se recomandă administrarea macitentan la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Excipienţi cu efecte cunoscute Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în studiul clinic SERAPHIN au fost rinofaringita (14%), cefaleea (13,6%) şi anemia (13,2%, vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Siguranţa utilizării macitentan a fost evaluată în cadrul unui studiu de lungă durată, controlat cu placebo, la 742 pacienţi adulți și adolescenți cu HTAP simptomatică (studiul SERAPHIN). Durata medie de tratament a fost de 103,9 săptămâni în grupul cu administrare de macitentan 10 mg şi 85,3 săptămâni în grupul cu administrare de placebo. Reacţiile adverse asociate macitentan, înregistrate în acest studiu clinic, sunt prezentate mai jos în formă tabelară. Reacțiile adverse observate după punerea pe piață sunt de asemenea incluse.

Date provenite din studii grupate, controlate cu placebo. Includ hemoragie menstruală abundentă, hemoragie uterină anormală, hemoragie intermenstruală, hemoragie uterină/vaginală, polimenoree și menstruație neregulată. Frecvența este stabilită în funcție de expunerea în cazul femeilor.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Hipotensiunea arterială a fost asociată cu utilizarea ERA, inclusiv macitentan. În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb, de lungă durată, la pacienţi cu HTAP, hipotensiunea arterială a fost raportată la 7,0% şi 4,4% dintre pacienţii trataţi cu macitentan 10 mg, respectiv cu placebo. Aceasta corespunde cu 3,5 evenimente/100 pacienţi-an pentru macitentan 10 mg comparativ cu 2,7 evenimente/100 pacienţi-an pentru placebo. Edemul/retenţia de lichide a fost asociat(ă) cu utilizarea ERA, inclusiv macitentan. În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb, de lungă durată, la pacienţi cu HTAP, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem, în grupurile tratate cu macitentan 10 mg şi cu placebo, a fost de 21,9% şi respectiv de 20,5%. Într-un studiu dublu-orb la pacienţi adulți cu fibroză pulmonară idiopatică, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem periferic, în grupurile tratate cu macitentan şi cu placebo a fost de 11,8% şi respectiv de 6,8%. În două studii clinice în regim dublu-orb la pacienţi adulți cu ulcere digitale asociate cu scleroza sistemică, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem periferic a fost cuprinsă între 13,4% şi 16,1% la grupurile tratate cu macitentan 10 mg şi între 6,2% şi 4,5% la grupurile tratate cu placebo.

Anomalii ale rezultatelor de laborator Aminotransferazele hepatice Incidenţa cazurilor de creştere a aminotransferazei (ALT/AST) > 3 × limita superioară a valorilor normale a fost de 3,4% pentru macitentan 10 mg şi 4,5% pentru placebo în cadrul studiului SERAPHIN, un studiu dublu-orb la pacienţi cu HTAP. Creşterile > 5 × limita superioară a valorilor normale au apărut la 2,5% dintre pacienţii cu administrare de macitentan 10 mg faţă de 2% în cazul pacienţilor cu administrare de placebo. Hemoglobină În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, macitentan 10 mg a fost asociat cu o scădere medie a hemoglobinei de 1 g/dl faţă de placebo. O scădere faţă de momentul iniţial a concentraţiei hemoglobinei sub 10 g/dl a fost raportată la 8,7% dintre pacienţii cu administrare de macitentan 10 mg şi la 3,4% dintre pacienţii cu administrare de placebo. Leucocite În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, administrarea macitentan 10 mg a fost asociată cu o scădere a numărului mediu de leucocite faţă de momentul iniţial de 0,7×109/l, comparativ cu nicio schimbare în cazul pacienţilor cu administrare de placebo. Trombocite În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HTAP, administrarea macitentan 10 mg a fost asociată cu o scădere a numărului mediu de trombocite de 17×109/l, comparativ cu o scădere medie de 11×109/l în cazul pacienţilor cu administrare de placebo.

Siguranța pe termen lung Dintre cei 742 de pacienți care au participat la studiul pivot în regim dublu orb SERAPHIN, 550 de pacienți au fost incluși în studiul de prelungire pe termen lung în regim deschis (RD). (Grupul RD a inclus 182 de pacienți care au continuat tratamentul cu macitentan 10 mg și 368 de pacienți cărora li s-a administrat placebo sau macitentan 3 mg și au trecut la macitentan 10 mg.)

Monitorizarea pe termen lung a acestor 550 de pacienți pentru o durată medie de expunere de 3,3 ani și o expunere maximă de 10,9 ani a indicat un profil de siguranță similar cu cel descris mai sus în timpul etapei în regim dublu orb a studiului SERAPHIN.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani) Siguranța administrării de macitentan a fost evaluată în studiul TOMORROW, un studiu de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu HTAP. Un număr total de 72 de pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani au fost randomizați și au primit macitentan. Vârsta medie la înrolare a fost de 10,5 ani (interval 2,1 ani -17,9 ani). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului randomizat a fost de 168,4 săptămâni (interval 12,9 săptămâni – 312,4 săptămâni) în brațul cu macitentan.

La nivel global, profilul de siguranță la copiii și adolescenții din această grupă de vârstă a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă. În plus față de reacțiile adverse enumerate în tabelul de mai sus, au fost raportate următoarele reacții adverse pediatrice: infecția tractului respirator superior (31,9%), rinită (8,3%) și gastroenterită (11,1%).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani) Alți 11 pacienți, cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani, au fost înrolați pentru a primi macitentan fără a fi randomizați, 9 pacienți din brațul cu administrare în regim deschis al studiului TOMORROW și 2 pacienți japonezi din cadrul studiului PAH3001. La momentul înrolării, intervalul de vârstă al pacienților din studiul TOMORROW a fost de la 1,2 ani până la 1,9 ani, iar durata mediană a tratamentului a fost de 37,1 săptămâni (interval 7,0 – 72,9 săptămâni). La momentul înrolării, vârsta celor 2 pacienți din studiul PAH3001 a fost de 21 de luni și, respectiv, 22 de luni.

La nivel global, profilul de siguranță la copiii din această grupă de vârstă a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă și la copiii și adolescenții cu vârstă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani, cu toate acestea, sunt disponibile date clinice de siguranță foarte limitate pentru a putea formula o concluzie robustă privind siguranța la copii cu vârsta sub 2 ani.

Siguranţa şi eficacitatea macitentan la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro