Livial 2,5 mg

Doze

Doza uzuală este de un comprimat pe zi. La pacientele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei. Comprimatele trebuie înghiţite cu apă sau alt lichid, preferabil în acelaşi moment al zilei.

La iniţierea tratamentului simptomelor de postmenopauză şi pentru continuarea ulterioară a acestuia, trebuie administrată cea mai mică doză eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil (vezi şi pct. 4.4).

Nu trebuie adăugat alt medicament pe bază de progesteron în timpul tratamentului cu Livial.

Iniţierea tratamentului cu Livial Femeile aflate în menopauză fiziologică trebuie să înceapă tratamentul cu Livial la cel puţin 12 luni după ultima menstruaţie. În cazul menopauzei induse chirurgical, tratamentul cu Livial se poate începe imediat.

Orice sângerare vaginală neregulată/neprevăzută, care apare în timpul sau în afara terapiei de substituţie hormonală (TSH), trebuie investigată pentru a exclude existenţa unei tumori maligne înaintea începerii tratamentului cu Livial (vezi pct. 4.3).

Trecerea de la un medicament de terapie de substituţie hormonală (TSH) administrat secvenţial sau combinat-continuu Dacă se trece la Livial de la un medicament de substituţie hormonală administrat secvenţial, tratamentul cu Livial trebuie început a doua zi după încheierea ciclului terapeutic anterior. Dacă se trece la Livial de la un tratament TSH combinat, administrat continuu, tratamentul cu Livial poate fi început în orice moment.

Omiterea unei doze O doză uitată trebuie administrată de îndată ce pacienta îşi aduce aminte, cu condiţia să nu se fi întârziat mai mult de 12 ore. În această ultimă situaţie, se va sări peste comprimatul uitat, iar doza următoare trebuie administrată la ora stabilită, conform schemei terapeutice stabilite. Omiterea unei doze poate creşte probabilitatea apariţiei sângerării de întrerupere şi a petelor.

Tratamentul cu Livial al simptomatologiei de postmenopauză trebuie iniţiat numai când simptomele afectează negativ calitatea vieţii pacientei. În toate cazurile, cel puţin anual, trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc, iar tratamentul cu Livial trebuie continuat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.

Pentru fiecare femeie trebuie evaluat atent riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral, a cancerului mamar şi, în cazul femeilor nehisterectomizate, a cancerului endometrial (vezi mai jos şi pct. 4.8), ţinând cont de factorii de risc individuali ai acesteia şi având în vedere frecvenţa şi caracteristicile ambelor forme de cancer şi a accidentului vascular cerebral, răspunsul terapeutic, morbiditatea şi mortalitatea.

Evidența cu privire la riscurile asociate cu TSH sau tibolonă în tratamentul menopauzei apărute prematur este limitată. Cu toate acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere,

echilibrul dintre beneficii și riscuri pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât la femei mai în vârstă.

Examinare medicală/urmărire Înainte de iniţierea sau reinstituirea TSH sau tibolonei, trebuie efectuată o anamneză completă care să cuprindă antecedentele personale şi heredocolaterale. Examenul fizic general (incluzând examen ginecologic şi mamar) trebuie să ţină cont de anamneză şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate individual. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală despre apariţia oricăror modificări la nivelul sânilor (vezi paragraful “Cancer de sân”de mai jos). Investigaţiile diagnostice, inclusiv instrumente de imagistică adecvate, de ex. mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente acceptate, adaptate necesităţilor clinice individuale.

Afecţiuni care necesită supraveghere

Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s-au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu Livial, în special:

• Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză
• Factori de risc pentru afecțiuni tromboembolice (vezi mai jos)
• Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer mamar
• Hipertensiune arterială
• Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)
• Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare
• Litiază biliară
• Migrenă sau cefalee (severă)
• Lupus eritematos sistemic
• Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)
• Epilepsie
• Astm bronşic
• Otoscleroză

Motive pentru întreruperea imediată a terapiei

Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o contraindicaţie (vezi pct. 4.3) şi în următoarele situaţii:

 Icter sau deteriorarea funcţiei hepatice  Creştere semnificativă a tensiunii arteriale  Debut recent al cefaleei tip migrenă

Hiperplazie endometrială și cancer endometrial Datele disponibile din studii clinice randomizate, controlate, sunt contradictorii; totuşi, cercetările au demonstrat că femeile cărora li s-a prescris Livial prezintă un risc crescut de apariţie a cancerului endometrial confirmat (vezi de asemenea pct. 4.8). În aceste studii riscul creşte cu prelungirea duratei de utilizare. Tibolona determină creşterea grosimii peretelui endometrial, măsurată prin ecografie transvaginală.

Sângerarea de întrerupere şi pătarea pot să apară în primele luni de tratament (vezi pct. 5.1). Femeile trebuie sfătuite să raporteze medicului orice sângerare de întrerupere sau pătare, dacă acestea persistă după 6 luni de la începerea tratamentului, dacă apar după această perioadă sau dacă continuă după întreruperea tratamentului. În acest caz, pacienta trebuie îndrumată către investigaţii ginecologice care pot să includă o biopsie endometrială, în vederea excluderii cancerului endometrial.

Cancer mamar Dovezile cu privire la riscul apariţiei cancerului mamar legat de administrarea tibolonei sunt neconcludente. Studiul Million Women Study (MWS) a identificat o creştere semnificativă a riscului de apariţie a cancerului mamar, legat de administrarea unei doze de 2,5 mg tibolonă. Pentru toate TSH, riscul crescut devine evident în câţiva ani de tratament şi creşte odată cu durata tratamentului, însă revine la starea iniţială după câţiva ani (cel mult 5 ani) de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste concluzii nu pot fi confirmate într-un studiu, utilizând datele din Ghidurile de Practică Medicală.

Cancer ovarian Incidența cancerului ovarian este mult mai mică decât a cancerului mamar.

Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiză de amploare sugerează un risc ușor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinație estrogen-progestativ, risc care devine evident în maximum 5 ani de utilizare și scade în timp după încetarea tratamentului.

Alte studii, inclusiv studiul clinic Women’s Health Initiative (WHI), sugerează că utilizarea TSH combinate poate fi asociată cu un risc similar, sau puțin mai mic (vezi pct. 4.8).

În studiul clinic Million Women Study s-a arătat că riscul relativ de cancer ovarian cu utilizarea de tibolonă a fost similar cu riscul asociat utilizării altor tipuri de TSH.

Tromboembolism venos Terapia hormonală de substituţie (TSH) cu estrogen sau estrogen-progestogen este asociată cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de TSH, decât mai târziu (vezi pct. 4.8). Într-un studiu epidemiologic ce a utilizat o bază de date din Marea Britanie, riscul de TEV în asociere cu tibolona a fost mai scăzut decât riscul asociat cu TSH convenţională, dar numai o mică proporţie dintre femei erau utilizatoare de tibolonă şi o creştere mică a riscului comparativ cu non utilizatoarele nu poate fi exclusă.

Pacientele cu stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV şi TSH sau tibolona se poate adăuga acestui risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

Factorii de risc general recunoscuți pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate (IMC>30 kg/m2), sarcina / perioada postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu există un consens cu privire la rolul posibil al venelor varicoase în etiologia TEV. Similar tuturor pacienţilor în stare post-operatorie, trebuie luate în considerare măsuri profilactice de prevenire a TEV după intervenţiile chirurgicale. Dacă este de aşteptat o imobilizare prelungită după intervenţiile chirurgicale trebuie luată în considerare întreruperea temporară a TSH sau tibolonei cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei chirurgicale. Tratamentul nu trebuie reînceput până când pacienta nu este mobilizată complet.

La femeile fără antecedente personale de TEV dar cu o rudă de gradul întâi cu istoric de tromboză la vârstă tânără, screeningul poate fi oferit după o consiliere atentă cu privire la limitele sale (numai o proporţie din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă un defect trombofilic este identificat separat cu tromboza între membrii familiei sau defectul este „grav” (de exemplu deficitul de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie de defecte) TSH sau tibolona este contraindicată.

Femeile aflate sub tratament anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc la utilizarea TSH sau tibolonei.

Dacă TEV se dezvoltă după iniţierea terapiei, administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potenţial simptom de

tromboembolism (de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială acută, dispnee).

Boală coronariană (BC) Din studii clinice randomizate, controlate nu s-a evidenţiat protecţia împotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fără BC care au primit TSH combinată cu estrogen-progestogen sau numai cu estrogen. Într-un studiu epidemiologic folosind GPRD nu a fost găsită nicio dovadă de protecție împotriva infarctului miocardic la femeile în postmenopauză care au primit tibolonă.

Accident vascular cerebral Tibolona creşte riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic din primul an de tratament (vezi pct. 4.8). Riscul iniţial de apariţie a accidentului vascular cerebral este puternic dependent de vârstă, şi astfel, acest efect al tibolonei este mai mare la vârste înaintate.

Alte afecţiuni

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Livial 2,5 mg nu se administrează în scop contraceptiv.

Tratamentul cu Livial determină o scădere marcată, dependentă de doză, a valorilor serice ale HDL-colesterolului (de la 16,7% cu o doză de 1,25 mg tibolonă la 21,8% cu doza de 2,5 mg tibolonă, după 2 ani). De asemenea, valorile serice ale trigliceridelor totale şi lipoproteinelor au fost scăzute. Scăderea valorilor serice ale colesterolului total şi VLDL-C nu a fost dependentă de doză. Valorile serice ale LDL-C nu au fost modificate. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor date.

Estrogenii pot să determine retenţie hidrosalină; ca urmare, pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale trebuie atent monitorizate.

Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul terapiei de substituţie estrogenică sau terapiei de substituţie hormonală, deoarece în timpul terapiei estrogenice au fost raportate cazuri rare de creştere importantă a trigliceridelor plasmatice, ducând la pancreatită.

Tratamentul cu Livial a determinat scăderea uşoară a concentraţiei plasmatice a globulinei care leagă hormonii tiroidieni (TBG) şi a T4 total. Valoarea T3 total nu este influenţată. Livial scade concentraţiile plasmatice ale globulinei care leagă hormonii sexuali (SHBG), în timp ce concentraţiile plasmatice ale globulinei care leagă hormonii corticosteroizi (CBG) şi cortizolemia sunt neinfluenţate.

Utilizarea TSH nu îmbunătăţeşte funcţia cognitivă. Există unele dovezi ale creşterii riscului probabil de demenţă la femeile care au început TSH combinată continuă sau numai cu estrogen după vârsta de 65 ani.

Acest punct descrie reacţiile adverse care au fost înregistrate în 21 studii controlate cu placebo (inclusiv studiul LIFT) la care au participat 4079 femei cărora li s-a administrat Livial în doze terapeutice (1,25 mg sau 2,5 mg) şi 3476 femei cărora li s-a administrat placebo. În aceste studii, durata tratamentului a variat de la 2 luni la 4 ani şi 5 luni. Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au apărut cu o frecvenţă semnificativ statistic mai mare în timpul tratamentului cu Livial comparativ cu placebo.

Tabelul 1 Reacţii adverse determinate de Livial

Tulburări gastro-intestinale Dureri în etajul Disconfort abdominal inferior abdominal

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Hipertricoză Acnee Prurit subcutanat

Tulburări ale aparatului genital şi Secreţie vaginală Senzaţie de sânului Hiperplazie endometrială disconfort la Sângerare nivelul sânilor postmenopauză Infecţii fungice Sensibilitate crescută la Micoză nivelul sânilor vaginală Prurit genital Dureri la Candidoză vaginală nivelul

Sângerare vaginală mamelonului Durere pelvină Displazie cervicală Vulvovaginită Secreţie genitală Investigaţii diagnostice Creştere în greutate Frotiu cervical anormalMajoritatea modificărilor sunt benigne. Patologia cervicală (carcinom cervical) nu a crescut la grupul tratat cu Livial, comparativ la care s-a administrat placebo.Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supravegherea după punerea pe piaţă a medicamentului. Frecvenţa a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante.

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost observate reacţii adverse care includ: ameţeli, erupţii cutanate tranzitorii, dermatită seboreică, cefalee, migrenă, tulburări de vedere (incluzând vedere înceţoşată), depresie, reacţii adverse la nivelul sistemului musculo-scheletic, cum sunt: artralgii sau mialgii şi modificări ale parametrilor funcţiei hepatice.

Riscul de cancer mamar

• Un risc de până la de 2 ori mai mare de a avea cancer mamar diagnosticat este raportat la femeile care au utilizat terapie combinată estrogen-progesteron pentru mai mult de 5 ani.
• Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen și tibolonă este substanțial mai mic decât cel observat la utilizatoarele de combinații estrogen-progesteron.
• Nivelul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
• Rezultatele celui mai mare studiu epidemiologic (MWS) sunt prezentate: Tabelul 2 Studiul Million Women– Riscul suplimentar estimat de cancer mamar după 5 ani de utilizare Cazuri suplimentare la Cazuri suplimentare la Raportul Media de 1000 de femei care nu au 1000 de utilizatoare de riscului și vârstă (ani) utilizat niciodată TSH pe o TSH pe o perioadă de 95%CI# perioadă de 5 ani 5 ani (95%CI) TSH numai cu estrogen 50-65 9-12 1.2 1-2 (0-3) TSH combinată estrogen-progesteron 50-65 9-12 1.7 6 (5-7) Tibolonă 50-65 9-12 1.3 3 (0-6) #Raportul de risc generat. Raportul de risc nu este constant, dar va crește cu creșterea duratei de utilizare.

Riscul de cancer endometrial 5 femei din 1000 femei cu uter, care nu a utilizat TSH sau tibolonă, prezintă risc de cancer endometrial. Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus paciente care nu au fost selecţionate pentru anomalii endometriale iniţiale, reflectând astfel practica clinică, a identificat cel mai mare risc de cancer endometrial (studiul LIFT, vârsta medie 68 ani). În acest studiu nu au fost diagnosticate cazuri de cancer endometrial în grupul la care s-a administrat placebo (n=1,773) după 2,9 ani, comparativ cu 4 cazuri de cancer endometrial în grupul tratat cu Livial (n=1,746). Aceasta corespunde unei diagnosticări a 0,8 cazuri suplimentare de cancer endometrial la fiecare 1000 femei tratate cu Livial timp de un an (vezi pct. 4.4).

Riscul de accident vascular cerebral Riscul relativ de accident vascular cerebral nu este dependent de vârstă sau de durata de utilizare, dar riscul inițial este puternic dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH sau tibolonă va crește odată cu vârsta, vezi pct. 4.4.

Un studiu clinic randomizat, controlat, cu durata de 2,9 ani, a estimat la femei (cu media de vârstă de 68 ani) cărora li s-a administrat 1,25 mg Livial (28/2249), o creştere de 2,2 ori a riscului de accident vascular cerebral, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo (13/2257). Majoritatea accidentelor vasculare cerebrale (80%) au fost ischemice.

Riscul iniţial de apariţie a accidentului vascular cerebral este strâns dependent de vârstă. Astfel, se estimează că incidenţa iniţială a cazurilor de AVC care apar după 5 ani este de aproximativ 3 cazuri la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50–59 ani şi de 11 cazuri la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 60–69 ani.

La femeile care utilizează Livial timp de 5 ani, se estimează că numărul suplimentar al cazurilor de accident vascular cerebral ischemic va fi aproximativ 4 la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59 ani şi de 13 la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 60 şi 69 ani.

Au fost raportate și alte reacții adverse în asociere cu tratamentul cu estrogen și combinații estrogen-progestogen:  Cancer ovarian Utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie sau a combinației estrogen-progestativ a fost asociată cu o ușoară creștere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4). O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodată TSH (RR 1,43; 95% IC 1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 ani care iau TSH timp de cinci ani, rezultă circa 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2000 de-a lungul unei perioade de 5 ani. În studiul Million Women Study, utilizarea tibolonei timp de 5 ani a dus la apariția unui caz suplimentar la 2500 de utilizatoare (vezi pct. 4.4).  TSH este asociată cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariția unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate:

Tabelul 3 Studiul WHI – Riscul suplimentar de TEV timp de 5 ani Incidența la 1000 de Cazurile Raportul Media de femei din brațul suplimentare la riscului și vârstă (ani) placebo pe o perioadă 1000 de utilizatoare 95%CI de 5 ani de TSH Numai estrogen administrat oral4 50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3-10) Combinații administrate oral estrogen-progestagen 50-59 4 2.3 (1.2–4.3) 5 (1-13) 4Studiu pe femei fără uter  Riscul de boli coronariene este ușor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen-progestativ cu vârsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4). Nu există nicio dovadă care să sugereze că riscul de infarct miocardic cu tibolonă este diferit de riscul cu alte TSH.  Afecţiuni ale veziculei biliare.  Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură vasculară.  Demenţă apărută, probabil, în urma administrării de Livial la vârsta de peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro