Lipocomb 40 mg/10 mg

Doze Lipocomb este indicat la pacienții adulți controlați în mod adecvat cu monocomponentele medicamentului administrate separat, la aceleași concentrații ca în combinația recomandată. Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului cu Lipocomb. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, din concentrația recomandată, cu sau fără alimente.

Lipocomb nu este indicat pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Administrarea în asociere cu chelatori de acizi biliari Lipocomb trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari.

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. Lipocomb 40 mg/10 mg capsule este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Lipocomb nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Lipocomb este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Rasă La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. Lipocomb 40 mg/10 mg capsule este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Polimorfisme genetice Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de Lipocomb.

Administrarea la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. Lipocomb 40 mg/10 mg capsule este contraindicat la unii dintre acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Lipocomb este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Lipocomb. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Lipocomb este inevitabilă, trebuie să se evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare Administrare orală Lipocomb trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente. Capsula trebuie înghițită întreagă, cu o cantitate suficientă de apă.

Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Lipocomb trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Lipocomb, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Lipocomb trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Efecte asupra muşchilor striaţi La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. Din experienţa cu ezetimib ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimibul a fost administrat în monoterapie sau atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei, tratamentul cu ezetimib, orice statină sau oricare dintre alte substanţe pe care pacientul le utilizează în asociere cu ezetimib trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep tratamentul trebuie avertizați despre riscul de apariție a miopatiei și vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

Miastenia gravis, miastenie oculară În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Lipocomb trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Determinarea creatin-kinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.

Înainte de începerea tratamentului Lipocomb, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

• insuficiență renală
• hipotiroidie
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat
• consum de alcool etilic în exces
• vârsta > 70 ani
• situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 5.2)
• administrarea concomitentă de fibraţi.

La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul beneficiului clinic posibil şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice inițiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSN).

În timpul tratamentului Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinată concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie întrerupt. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine. În studiile clinice la un număr mic de pacienţi la care s-a administrat rosuvastatină concomitent cu alte medicamente nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Lipocomb cu gemfibrozil. Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Lipocomb cu fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a dozei de 40 mg de rosuvastatină cu fibrați (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Lipocomb nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).

Acid fusidic Lipocomb nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid fusidic sau în termen de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienților la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată perioada tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții aflați în tratament asociat cu acid fusidic și statine (vezi secțiunea 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În cazuri excepționale, în care tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar pe o perioadă extinsă, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, administrarea concomitentă de Lipocomb și acid fusidic trebuie luată în considerare de la caz la caz și numai sub monitorizare medicală strictă.

Efecte hepatice În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 ori limita superioară a normalului [LSN]). Se recomandă ca testele funcțiilor hepatice să fie efectuate înainte și la 3 luni de la inițierea tratamentului cu rosuvastatină. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă în cazul în care nivelul transaminazelor serice depașește de 3 ori limita superioară a valorilor normale. Proporția raportărilor evenimentelor hepatice grave după punerea pe piață (constând în principal din creșterea valorilor transaminazelor hepatice) este mai mare la doze de 40 mg rosuvastatină. La pacienții cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu Lipocomb. Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Lipocomb nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2).

Efecte renale La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, în majoritatea cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piață rata de raportare a eventualelor evenimente renale grave a fost mai mare la doze de 40 mg. În cadrul monitorizării de

rutină trebuie luată în considerare o evaluare a funcției renale (cel puțin la fiecare 3 luni) la pacienții tratați cu doze de 40 mg.

Rasă Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Inhibitori de protează La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea Lipocomb la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la acești pacienţi. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Lipocomb este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabetul zaharat Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l.

Fibraţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi. Dacă la un pacient căruia i se administrează Lipocomb în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Anticoagulante Dacă Lipocomb este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Ciclosporină Vezi pct. 4.3 și 4.5.

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite, prin urmare, utilizarea sa nu este recomandată la această grupă de vârstă.

Afecțiune hepatică și consumul de alcool etilic Lipocomb trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au un istoric de afecțiuni hepatice.

Lipocomb conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță

Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras datorită reacţiilor adverse.

În studii clinice cu durata de 112 săptămâni a fost administrată zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie în monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.

Conform datelor disponibile din studii clinice, 1200 pacienți au utilizat rosuvastatină și ezetimib sub formă de combinație. Conform rapoartelor publicate în literatura de specialitate, cele mai frecvente evenimente adverse comune legate de tratamentul cu rousauvastatină-ezetimib în asociere, la pacienții cu hipercolesterolemie sunt valorile crescute ale transaminazelor, problemele gastro-intestinale și durerile musculare. Acestea sunt reacții adverse cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib exprimată sub formă de reacții adverse (vezi pct. 5.2).

Tulburări apetit scăzut3 metabolice şi de nutriţie Tulburări depresie2,3 psihice Tulburări cefalee2,3, parestezie3 polineuropatie2, neuropatie ale amețeli2 pierderea periferică2, sistemului memoriei2 tulburări ale nervos somnului (incluzând insomnie și coșmaruri)2,

amețeli3, miastenia gravis Tulburări miastenie oculară oculare Tulburări bufeuri3, vasculare hipertensiune arterială3 Tulburări tuse3 tuse2, dispnee2,3 respiratorii, toracice şi mediastinal e Tulburări constipați dispepsie3, boală pancreatită2 diaree2, gastro-e2, greață2, de reflux pancreatită3, intestinale dureri gastroesofagian3, constipație3 abdominal greață3, e2,3, xerostomie3, diaree3, gastrită3 flatulență3 Tulburări creşterea icter2, hepatită2 hepatită3, hepatobiliar transaminazel colelitiază3, e or hepatice2 colecistită3 Afecţiuni prurit2,3, erupție sindrom Stevens-cutanate şi cutanată Johnson2, reacție ale ţesutului tranzitorie2,3, la medicament subcutanat urticarie2,3 cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) 2, eritem polimorf3 Tulburări mialgie2,3 artralgie3, spasme miopatie artralgie2 miopatie musculo-musculare3, (incluzând necrozantă scheletice şi dureri la nivelul miozită)2, mediată imun2, ale ţesutului gâtului3, rabdomioliză2 afecțiuni ale conjunctiv dorsalgie3, sindrom tendoanelor slăbiciune asemănător uneori musculară3, lupusului complicate prin dureri la nivelul eritematos2, rupturi2, extremităților3 ruptură miopatie/rabdom musculară2 ioliză3 (vezi pct. 4.4) Tulburări hematurie2 renale şi ale căilor urinare Tulburări ginecomastie2 ale aparatului genital şi sânului Tulburări astenie2, durere toracică3, edem2 generale şi oboseală3 durere la nivelul nelocalizată3, locului de astenie3, edem administrar periferic3 e

Investigaţii valori valori crescute diagnostice crescute ale concentrației ale plasmatice a concentraț CPK3; valori iei crescute ale plasmatic concentrației e a ALT plasmatice a și/sau gamma- AST3 glutamiltransfera zei3; valori anormale ale testelor ce investighează funcția hepatică3 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) – pentru rosuvastatină Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă de după punerea pe piață Reacții adverse observate în studiile clinice cu ezetimib (administrat în monoterapie sau concomitent cu o statină) sau raportate din studiile efectuate după punerea pe piață cu ezetimib administrat în monoterapie sau împreună cu o statină. Reacțiile adverse au fost observate la pacienții tratați cu ezetimib (n=2396) și cu o incidență mai mare decât la cei la care s-a administrat placebo (n=1159), sau la pacienții tratați cu ezetimib administrat concomitent cu o statină (n = 11308) și cu o incidență mai mare decât statina administrată în monoterapie (n = 9361). Reacțiile adverse după punerea pe piață au fost obținute din rapoartele care conțineau ezetimib fie administrat singur, fie cu o statină.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia.

Efecte la nivelul musculaturii striate La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:

• Disfuncţii sexuale
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Frecvențele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg.

Valori ale testelor de laborator În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT şi/sau AST ≥ 3 x LSN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4). În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 x LSN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1). Rosuvastatină: Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi, timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK > 10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi. Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor. Ezetimib: Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) În cadrul unui studiu la care au participat pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 6 – 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n=138), au fost observate creșteri ale valorilor ALT și/sau AST (≥ 3 x LSN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii tratați cu ezetimib în comparație cu 0% la grupul care a primit placebo. Nu au fost semnalate creșteri ale valorilor de CPK (≥ 10 x LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Într-un studiu clinic separat la care au participat pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n=248), au fost observate creșteri ale concentrației plasmatice a ALT și/sau AST (≥ 3 x LSN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/ simvastatină în comparație cu 2% (2 pacienți) aflați în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK, procentele au fost de 2% (2 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină și de 0% în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie (≥ 10 x LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare la medicament.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. website: www.anm.ro