Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg

LIPERTANCE este indicat ca tratament de substituție în hipertensiunea arterială esențială și/sau boala coronariană stabilă, asociate cu hipercolesterolemie primară sau hiperlipidemie mixtă, la pacienți adulți a căror afecțiune este deja controlată cu atorvastatină, perindopril și amlodipină, administrate concomitent, în aceleași doze, dar ca produse separate.

• Hipersensibilitate la substanțele active, la orice alt inhibitor al ECA, la derivați dihidropiridinici, la statine sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1;
• Afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente și inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor, care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale;
• În timpul sarcinii și alăptării și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);
• Administrarea concomitentă cu antiviralele în doză fixă glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C,
• Hipotensiune arterială severă;
• Șoc (inclusiv șoc cardiogen);
• Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă și stenoză aortică de grad mare);
• Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Asociere cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 4.4 și 5.1);
• Administrare concomitentă cu terapia sacubitril/valsartan. LIPERTANCE nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5);
• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5);
• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

Nu s-au efectuat studii de interacțiune între LIPERTANCE și alte medicamente, cu toate că separat au fost realizate studii cu atorvastatină, perindopril și amlodipină. Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos.

Medicamente care cresc riscul de angioedem: Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).

Medicamente care determină hiperkaliemie: Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu LIPERTANCE poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a LIPERTANCE cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Perindopril Aliskiren Administrarea concomitentă de LIPERTANCE cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m²), din cauza riscului de apariție al hiperkaliemiei, agravare a funcției renale și creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporale Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive. Atorvastatină Glecaprevir/pibrentasvir Tratamentul concomitent cu LIPERTANCE este contraindicat din cauza riscului crescut de miopatie.

Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4):

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Atorvastatină Inhibitori puternici ai CYP3A4 Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux ai glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4). S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale folosite pentru tratamentul VHC (de exemplu, combinația în doză fixă elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Tratament concomitent cu În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală inhibitor al ECA și blocant al aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet receptorilor de angiotensină zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale. Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul. Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc Aceste medicamente au dovedit ca induc hiperkaliemie potasiu (cum sunt triamteren, (cu potențial letal), în special în asociere cu insuficiența amilorid, eplerenona, renală (efecte hiperkaliemiante aditive). Asocierea spironolactona), săruri de LIPERTANCE cu aceste medicamente nu este potasiu recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă totuşi administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei și creatininemiei. Amlodipină Dantrolen (perfuzie) La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a medicamentelor care conțin blocante ale canalelor de calciu, cum este LIPERTANCE, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă. Atorvastatină / Grepfrut sau suc de grepfrut Administrarea concomitentă de cantități mari de suc de Amlodipină grepfrut și atorvastatină nu este recomandată (vezi Tabelul 1). Administrarea de LIPERTANCE, care conține amlodipină, împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale.

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Atorvastatină Inhibitori moderaţi ai Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, CYP3A4 eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică a componentei atorvastatină în LIPERTANCE şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al eficacității. Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere (vezi Tabelul 2). Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Ezetimib Utilizarea ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă sistemică a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamic, fie farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienții la care s-a administrat această asociere. Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct 4.4). Gemfibrozil/derivaţi ai Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată acidului fibric ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, letermovir) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate. Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE la pacienții care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de LIPERTANCE şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de LIPERTANCE sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină. Perindopril Medicamente antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea (insuline, antidiabetice concomitentă a inhibitorilor ECA şi a orale) medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenție în timpul primei luni de tratament. Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Medicamente Atunci când IECA se administrează concomitent cu antiinflamatoare medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de nesteroidiene (A.I.N.S.), exemplu acid acetilsalicilic în doze inclusiv acid acetilsalicilic antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS  3 g/zi neselective), poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi A.I.N.S. poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Asocierea dintre LIPERTANCE și A.I.N.S. trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea. Amlodipină Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă atenta monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 poate determina variații ale concentrației plasmatice a amlodipinei. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozelor atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum).

Administrări concomitente care trebuie luate în considerare:

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Atorvastatină Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie. Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament. Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol (vezi Tabelul 2). Perindopril Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al IECA. Antidepresive Utilizarea concomitentă a unor anumite tricilice/Antipsihotice/Anestezice anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu IECA poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale (vezi pct. 4.4). Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi IECA, inclusiv perindopril. Amlodipină Digoxină, atorvastatină sau warfarină În studiile clinice de interacțiuni, amlodipina nu afectează farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar.

Componentă Interacțiuni cunoscute cu Interacțiuni cu alte medicamente următoarele medicamente Mecanismul de acțiune al inhibitorilor Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, rapamicinei (mTOR) temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și a amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR. Ciclosporină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației minime a ciclosporinei (în medie 0%-40%). Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie. Perindopril / Agenți antihipertensivi și Utilizarea concomitentă a acestor medicamente Amlodipină vasodilatoare poate creşte efectele hipotensoare ale LIPERTANCE. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale.

Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza Tipranavir 500 mg de 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care două ori pe zi / Ritonavir 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă cu 200 mg de două ori pe atorvastatină este necesară, a zi, 8 zile (zilele –4 – 21) nu se depăşi doza de 10 mg Telaprevir 750 mg la 8 20 mg, doză unică 7,9 atorvastatină pe zi. Se ore, 10 zile recomandă monitorizarea Ciclosporină 10 mg o dată pe zi, 8,7 clinică a acestor pacienţi. 5,2 mg/kg/zi, doză timp de 28 de zile stabilă Lopinavir 400 mg de 20 mg o dată pe zi, 5,9 În cazurile în care două ori pe zi/ timp de 4 zile administrarea concomitentă cu Ritonavir 100 mg de atorvastatină este necesară, se două ori pe zi, 14 zile recomandă utilizarea unor Claritromicină 500 mg 80 mg o dată pe zi, 4,5 doze de atorvastatină de de două ori pe zi, 9 zile timp de 8 zile întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe zi, 3,9 În cazurile în care două ori pe zi / Ritonavir timp de 4 zile administrarea concomitentă cu Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza (300 mg de două ori pe atorvastatină este necesară, se zi de la zilele 5-7, doză recomandă utilizarea unor crescută până la 400 mg doze de atorvastatină de de două ori pe zi în ziua întreţinere mai mici. La doze 8), zilele 4-18, 30 care depăşesc 40 mg minute după atorvastatină, se recomandă administrarea de monitorizarea clinică a acestor atorvastatină pacienţi.

Darunavir 300 mg de 10 mg o dată pe zi, 3,4 două ori pe zi/ Ritonavir timp de 4 zile 100 mg de două ori pe zi, 9 zile Itraconazol 200 mg o 40 mg, doză unică 3,3 dată pe zi, 4 zile Fosamprenavir 700 mg 10 mg o dată pe zi, 2,5 de două ori pe timp de 4 zile zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile Fosamprenavir 1400 10 mg o dată pe zi, 2,3 mg de două ori pe zi, 14 timp de 4 zile zile Letermovir 480 mg o 20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină nu dată pe zi, 10 zile trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe zi, 1,74 Fără recomandări specifice. două ori pe zi, 14 zile timp de 28 zile Suc de grepfrut, 240 ml 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată o dată pe zi administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.. Diltiazem 240 mg o 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului dată pe zi, 28 de zile sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată. Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime patru ori pe zi, 7 zile mai mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice. doză unică Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe zi, 1,00 Fără recomandări specifice. patru ori pe zi, 2 timp de 2 săptămâni săptămâni Colestipol 10 g de două 40 mg o dată pe zi, 0,74 Fără recomandări specifice ori pe zi, 24 săptămâni timp de 8 săptămâni Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe zi, 0,66 Fără recomandări specifice. hidroxid de magneziu şi timp de 15 zile aluminium, 30 ml de patru ori pe zi, 17 zile Efavirenz 600 mg o 10 mg, timp de 3 0,59 Fără recomandări specifice dată pe zi, 14 zile zile Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea dată pe zi, 7 zile concomitentă nu poate fi (administrare în acelaşi evitată, se recomandă timp) administrarea simultană de Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică 0,20 rifampicină şi atorvastatină dată pe zi, 5 zile (doze sub monitorizare clinică. separate) Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială două ori pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi Fenofibrat 160 mg o 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială dată pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi Boceprevir 800 mg de 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză iniţială două ori pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească doza zilnică de 20 mg în timpul amdinistrării concomitente cu boceprevir. Glecaprevir 400 mg o 10 mg o dată pe zi 8,3 Este contraindicată dată pe zi/ timp de 7 zile administrarea concomitentă cu Pibrentasvir 120 mg o medicamente care conțin dată pe zi, 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3) Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină nu zi/ Grazoprevir 200 mg trebuie să depășească doza o dată pe zi, 13 zile zilnică de 20 mg pe parcursul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Creșterea este indicată prin “↑” iar descreșterea prin “↓” & Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică. Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ Medicamentul Atorvastatină administrat Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# concomitent și doza cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi). Raportul se bazează pe o singură probă prelevată la 8-16 ore de la administrarea dozei. ^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale

Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent şi Medicament/Doză Raportul ASC& Recomandări clinice schema de (mg) administrare 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o 1,15 Pacienţii care utilizează zi, timp de 10 dată pe zi, 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi zile adecvat. 40 mg o dată pe zi, timp Contraceptiv oral o 1,28 Fără recomandări specifice. de 22 de zile dată pe zi, 2 luni 1,19

• noretindronă 1 mg
• etinilestradiol 35 µg 80 mg o dată pe zi, timp Fenazonă, 600 mg 1,03 Fără recomandări specifice. de 15 zile doză unică 10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de 1,08 Fără recomandări specifice. două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg, o dată pe zi, Fosamprenavir 0,73 Fără recomandări specifice. timp de 4 zile 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, timp Fosamprenavir 700 mg 0,99 Fără recomandări specifice. de 4 zile de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓” & Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare) Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

LIPERTANCE este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la vârsta fertilă Pe parcursul tratamentului cu LIPERTANCE, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcină: Atorvastatină Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare. Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Perindopril Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă. La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Amlodipină Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).

Alăptare: Atorvastatină Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Perindopril Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Amlodipină Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 – 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Fertilitate: Atorvastatină În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Perindopril Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.

Amlodipină La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 10,82 mg echivalent cu atorvastatină 10 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg. [Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,40 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.] [Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.] [Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 21,64 mg echivalent cu atorvastatină 20 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.] [Un comprimat filmat conține atorvastatină calcică trihidrat 43,28 mg echivalent cu atorvastatină 40 mg, perindopril arginină 10 mg echivalent cu perindopril 6,79 mg și amlodipină besilat 13,87 mg echivalent cu amlodipină 10 mg.]

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 27,46 mg (conține 26,09 mg lactoză) pentru LIPERTANCE 10/5/5 mg, 54,92 mg (conține 52,17 mg lactoză) pentru LIPERTANCE 20/5/5 mg, 20/10/5 mg și 20/10/10 mg, și 109,84 mg (conține 104,35 mg lactoză) pentru LIPERTANCE 40/10/10 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Nucleu: Lactoză monohidrat Carbonat de calciu (E170) Hidroxipropilceluloză (E463) Amidonglicolat de sodiu (tip A) Celuloză microcristalină (E460) Maltodextrină Stearat de magneziu (E470b)

Film: Glicerol (E422) Hipromeloză (E464) Macrogol 6000 Stearat de magneziu (E470b) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172)

2 ani

Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate, stabilitatea pentru utilizare este de 100 de zile de la prima deschidere a flaconului din polietilenă de înaltă densitate.

Flacon din polipropilenă: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (toate concentrațiile exceptând 40/10/10 mg): Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (concentrația 40/10/10 mg): A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi ferit de umiditate.