Linezolid Krka 2 mg/ml

Doze Ca terapie iniţială, poate fi utilizat linezolid soluţie perfuzabilă, linezolid sub formă de comprimate filmate sau linezolid sub formă de suspensie orală. Pacienţii care încep tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare parenterală pot fi trecuţi la terapia cu forme farmaceutice cu administrare orală dacă există indicaţii clinice. În astfel de circumstanţe nu este necesară ajustarea dozei, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate orală de aproximativ 100%.

Doza recomandată şi durata tratamentului pentru adulţi: Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, de locul infecţiei şi de severitatea acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.

Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute în studiile clinice Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice.

Durata maximă a tratamentului este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului atunci când este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară o creştere a dozei recomandate sau a duratei tratamentului pentru infecţiile cu bacteriemie concomitentă.

Doza recomandată pentru soluţia perfuzabilă şi comprimatele/pulberea pentru suspensie orală sunt identice şi sunt după cum urmează:

Infecţii Doze Durata tratamentului Pneumonie nosocomială 600 mg de două ori pe zi 10-14 zile consecutive Pneumonie dobândită în comunitate Infecţii cutanate şi ale 600 mg de două ori pe zi ţesuturilor moi complicate

Copii și adolescenți Siguranța şi eficacitatea administrării linezolidului la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1, şi 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficiență renală severă (cu clearance al creatininei < 30 ml/min): Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la aceşti pacienţi şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic.

Deoarece aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decurs de 3 ore de hemodializă, linezolid trebuie administrat după dializă la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Metaboliţii principali ai linezolidului sunt eliminaţi parţial prin hemodializă, dar după efectuarea dializei, concentraţiile plasmatice ale acestor metaboliţi rămân încă foarte mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Prin urmare, linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de hemodializă şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic.

Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de linezolid la pacienţii care efectuează dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) sau utilizează tratamente alternative pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).

Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, există date clinice limitate şi se recomandă ca linezolid să fie utilizat la aceşti pacienţi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai mare decât riscul teoretic (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare

Doza de linezolid recomandată trebuie administrată intravenos de două ori pe zi. Cale de administrare: administrare intravenoasă. Soluţia perfuzabilă trebuie administrată într-un interval de 30 până la 120 minute.

Mielosupresie Mielosupresia (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie) a fost raportată la pacienţii trataţi cu linezolid. În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, atunci când a fost întrerupt tratamentul cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile dinaintea tratamentului. Riscul acestor reacţii pare a fi legat de durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid pot avea un risc mai mare de apariţie a discraziilor sanguine decât pacienţii mai tineri. Trombocitopenia poate apărea mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează sau nu şedinţe de dializă, și la cei cu insuficiență hepatică moderată până la severă. Prin urmare, se recomandă o monitorizare atentă a hemoleucogramei la pacienţii: care prezintă anemie preexistentă, granulocitopenie sau trombocitopenie; utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul de celule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia trombocitelor; diagnosticaţi cu insuficienţă renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată până la severă; utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile. Linezolid se administrează acestor pacienţi doar când este posibilă monitorizarea atentă a valorii hemoglobinei, a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.

Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, administrarea trebuie oprită, în afara situaţiei în care se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în care trebuie implementată monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi trebuie iniţiate protocoale de tratament adecvate.

În plus, se recomandă ca hemoleucogramele complete (inclusiv valorile hemoglobinei, numărul de trombocite şi valorile totale şi formula leucocitară) să fie monitorizate săptămânal la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de valorile iniţiale ale hemoleucogramei.

În studii cu utilizarea medicamentului ca tratament de ultimă instanță, o incidenţă mai mare a anemiei grave a fost raportată la pacienţii trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare decât cea maximă recomandată, de 28 de zile. Aceşti pacienţi necesită mai des transfuzii de sânge. Cazuri de anemie care au necesitat transfuzii de sânge au fost raportate şi după punerea pe piaţă, cu mai multe cazuri la pacienţii trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare de 28 de zile.

După punerea pe piaţă s-au raportat şi cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care s-a ştiut momentul de debut, majoritatea pacienţilor utilizaseră linezolid pentru mai mult de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor s-a recuperat complet sau parţial după întreruperea tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.

Dezechilibru referitor la mortalitate într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu infecţii sanguine cu germeni Gram pozitiv, secundare utilizării cateterelor La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi, cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infectării cu germeni Gram pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu infecţii cauzate numai de microorganisme Gram pozitiv (raport de probabilitate 0,96; interval de încredere 95%: 0,58-1,59), dar au fost semnificativ mai mari (p = 0,0162) în braţul de tratament cu linezolid la pacienţii cu infecţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial (raport de probabilitate 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a înregistrat în timpul tratamentului şi în decurs de 7 zile după întreruperea tratamentului cu medicamentul de studiu. Mai mulţi pacienţi din braţul în care s-a administrat linezolid au dobândit infecţii cu germeni patogeni Gram negativ în timpul studiului şi au murit din cauza infecţiei cauzate de germenii patogeni Gram negativ şi infecţii polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în cazul infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate la pacienţii cu infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram negativ numai, dacă nu sunt disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram negativ.

Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu infecţia cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea a aproape tuturor antibioticelor, inclusiv linezolid, şi poate varia în severitate de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree gravă, în timpul sau după utilizarea linezolid. În cazul în care este suspectată sau confirmată diareea sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul în curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate fără întârziere măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această situaţie.

Acidoză lactică Acidoza lactică a fost raportată la utilizarea de linezolid. Pacienţilor care dezvoltă în timpul tratamentului cu linezolid semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, concentraţii plasmatice de bicarbonat reduse sau hiperventilaţie li se va acorda imediat asistenţă medicală. Dacă apare acidoza lactică, beneficiile utilizării linezolidului se vor evalua în funcţie de riscurile potenţiale.

Disfuncţie mitocondrială Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Evenimentele adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), pot apărea ca urmare a acestei inhibări; aceste evenimente sunt mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 de zile.

Sindrom serotoninergic Au existat raportări spontane de sindrom serotoninergic, asociate cu administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioide (vezi pct. 4.5). Ca urmare, administrarea concomitentă de linezolid cu medicamente serotoninergice, este contraindicată (vezi punctul 4.3), cu excepţia cazului în care această utilizare concomitentă este esenţială. În aceste cazuri, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome ale sindromului serotoninergic, precum disfuncţii cognitive, febră cu valori foarte mari, hiperreflexie şi lipsă a coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.

Hiponatremie și SIADH La unii pacienți tratați cu linezolid au fost observate hiponatremie și/sau sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului de sodiu seric la pacienții cu risc de hiponatremie, cum ar fi pacienții vârstnici sau pacienții care iau medicamente care pot scădea nivelul de sodiu din sânge (de exemplu, diuretice tiazidice, cum ar fi hidroclorotiazida).

Neuropatie optică şi periferică La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi nevrită optică care a progresat, uneori, până la pierderea vederii; aceste raportări au provenit în principal de la pacienţii trataţi pentru o perioadă mai mare decât durata maximă recomandată de 28 de zile. Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepției culorilor, vedere înceţoşată sau defecte ale câmpului vizual. În astfel de cazuri, este recomandată evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog, dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile, funcţia vizuală a acestuia trebuie monitorizată periodic.

Dacă apare neuropatia periferică sau optică, se vor evalua beneficiile din utilizarea în continuare a linezolidului, comparativ cu riscurile potenţiale.

Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.

Convulsii La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat apariţia convulsiilor. În cele mai multe dintre cazuri au fost raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.

Inhibitori de monoaminooxidază Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); cu toate acestea, la dozele utilizate pentru terapia antibacteriană, nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date limitate din studiile cu privire la interacţiunile medicamentoase şi siguranţa administrării de linezolid la pacienţii cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care i-ar putea expune la risc prin inhibarea MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Utilizare cu alimente bogate în tiramină Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).

Suprainfecţie Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice. Utilizarea antibioticelor poate favoriza o dezvoltare în exces a microorganismelor rezistente. De exemplu, în timpul studiilor clinice, la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu doza recomandată de linezolid a apărut candidoza asociată tratamentului cu medicamente. Dacă survine o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.

Grupe speciale de pacienți Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Se recomandă administrarea de linezolid la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi punctul 4.2 şi 5.2).

Afectare a fertilităţii Linezolid a scăzut reversibil fertilitatea şi a indus o morfologie anormală a spermatozoizilor la şobolanii masculi adulţi, la valori de expunere aproximativ egale cu cele anticipate la om; nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3).

Studii clinice Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului atunci când este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile. Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de tip picior diabetic, escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa în utilizarea linezolid în tratamentul acestor boli este limitată.

Excipienţi 300 ml de soluţie conţin glucoză 13,7 g. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii cu diabet zaharat. 300 ml de soluţie conţin şi sodiu 114 mg (5 mmol), echivalentul a 5,7% din consumul maxim zilnic de sodiu de 2 g stabilit de OMS pentru un adult.

Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacţii adverse la medicament, cu frecvenţa bazată pe date privind toate cauzele din studii clinice care au inclus mai mult de 6 000 de pacienţi adulţi, trataţi cu dozele recomandate de linezolid, pe o durată de până la 28 de zile.

Cel mai frecvent s-au raportat diaree (8,9%), greaţă (6,9%), vărsături (4,3%) și cefalee (4,2%).

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate referitoare la medicament, care au dus la întreruperea tratamentului, au fost cefaleea, diareea, greaţa şi vărsăturile. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse induse de medicament.

Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel la categoria de frecvenţă „Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele disponibile.

Următoarele reacții adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu linezolid, cu următoarele frecvenţe:

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă sisteme şi (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10 000 şi necunoscută (care nu organe (≥ 1/1 000 şi < 1/1 000) poate fi estimată din < 1/100) datele disponibile) Infecţii şi candidoză, colită asociată infestări candidoză orală, tratamentului cu candidoză vaginală, antibiotice, inclusiv infecţii fungice colită pseudomembranoas ă, vaginită Tulburări trombocitopenie, pancitopenie, anemie mielosupresie hematologice şi anemie† leucopenie, sideroblastică ale sistemului neutropenie, limfatic eozinofilie

Tulburări ale anafilaxie sistemului imunitar Tulburări hiponatremie acidoză lactică metabolice şi de nutriţie Tulburări insomnie psihice Tulburări ale cefalee, modificare a convulsii, sindrom sistemului gustului (gust neuropatie serotoninergic nervos metalic), ameţeli periferică, hipoestezie, parestezie Tulburări neuropatie optică, modificări legate nevrită optică, oculare vedere înceţoşată de defectul de pierdere a vederii, câmp vizual modificări ale acuităţii vizuale, modificări în perceperea culorii Tulburări tinitus acustice şi vestibulare Tulburări aritmie (tahicardie) cardiace Tulburări hipertensiune accident vascular vasculare arterială cerebral ischemic tranzitoriu, flebită, tromboflebită Tulburări diaree, greaţă, pancreatită, gastrită, modificări de gastro vărsături, dureri distensie culoare a intestinale abdominale abdominală, smalţului dentar localizate sau xerostomie, glosită, generalizate, scaune moi, constipaţie, stomatită, dispepsie modificări ale culorii limbii sau afecţiuni ale limbii Tulburări valori modificate ale bilirubinemie totală hepato-biliare testelor funcţiei crescută hepatice, creştere a valorilor serice ale transaminazelor AST, ALT sau creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline Afecţiuni prurit, erupţii angioedem, necroliză alopecie cutanate şi ale cutanate urticarie, dermatită, epidermică ţesutului dermatită buloasă, toxică#, sindrom subcutanat diaforeză Stevens- Johnson#, hipersensibilitate, vasculită

Tulburări valoare BUN insuficienţă renală, renale şi ale crescută (azot ureic poliurie, căilor urinare sanguin) creatiniemie crescută Tulburări ale afecţiune sistemului vulvovaginală reproducător şi glandelor mamare Tulburări febră, durere frisoane, oboseală, generale şi la localizată durere la locul nivelul locului injecţiei, sete de administrare intensă Investigaţii Chimie Chimie diagnostice Creştere a Creştere a concentraţiilor concentraţiilor plasmatice ale LDH, plasmatice ale creatinkinazei, sodiului sau lipazei, amilazei sau calciului. creştere a glicemiei Scădere a glicemiei în condiţii de repaus postprandiale. alimentar. Creştere sau scădere Scădere a a cloremiei. concentraţiilor plasmatice ale proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului. Creştere sau scădere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului sau bicarbonaţilor. Hematologie Hematologie Număr crescut de Creştere a numărului reticulocite. de neutrofile sau Scădere a numărului eozinofile. de neutrofile. Scădere a concentraţiei hemoglobinei, hematocritului sau a numărului de hematii. Creştere sau scădere a numărului trombocitelor sau leucocitelor.

• Vezi punctul 4.4 Vezi punctul 4.3 şi 4.5 # Frecvență a reacțiilor adverse estimată utilizând “Regula lui 3” † Vezi mai jos

Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate a fi grave, în cazuri rare: dureri abdominale localizate, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.

†În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid pe o perioadă de până la 28 zile, la 2% dintre pacienţi s-a raportat anemie. Într-un program cu utilizarea medicamentului ca tratament de ultimă instanţă la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a fost de 2,5% (33/1 326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.

Copii și adolescenți Datele de siguranţă din studii clinice efectuate la cel puţin 500 de copii şi adolescenţi (de la naştere până la 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid la copii şi adolescenţi este diferit de cel observat la pacienţii adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro