Linezolid Infomed 2 mg/ml

Doze Tratamentul cu Linezolid Infomed 2 mg/ml soluție perfuzabilă poate fi utilizat ca terapie inițială. Pacienții care încep tratamentul cu forma farmaceutică soluție perfuzabilă pot fi trecuți ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%.

Dozele recomandate și durata tratamentului la adulți Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecției şi de gradul de severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.

Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obținute din studiile clinice. Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecții, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice. Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranța şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). În infecțiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici prelungirea duratei de tratament.

Dozele recomandate pentru soluție perfuzabilă, sunt următoarele:

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta ( cu vârsta sub 18 ani) nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8. 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficiență renală severă (adică Clcr < 30 ml/min) Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificația clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliți principali ai linezolidului la pacienții cu insuficiență renală severă, linezolidul trebuie administrat cu prudență mărită la aceşti pacienți şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, la pacienții care efectuează sedințe de dializă, linezolidul trebuie administrat după ședința de dializă. Metaboliții primari ai linezolidului sunt îndepărtați parțial prin hemodializă, însă

concentrațiile plasmatice ale acestora după ședința de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienții cu funcție renală normală sau cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă care efectuează şedințe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu. Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienții care efectuează şedințe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru insuficiență renală (altele decât hemodializa).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei. Totuși, deoarece datele clinice sunt limitate, la acești pacienți linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare Doza recomandată de Linezolid Infomed se administrează intravenos (IV) de 2 ori pe zi. Cale de administrare: intravenoasă.

Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 minute.

Mielosupresie La pacienții tratați cu linezolid s-a raportat mielosupresie (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie și trombocitopenie). În cazurile în care rezultatul final a fost anticipat, după întreruperea tratamentului cu linezolid, parametrii hematologici modificați au crescut spre valorile anterioare tratamentului. Riscul apariției acestor reacții pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienții vârstnici tratați cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariție a discraziilor sanguine, comparativ cu pacienții tineri.

Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienții cu insuficiență renală severă, indiferent dacă efectuează sau nu ședințe de dializă și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei la pacienții

• cu anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă,
• tratați concomitent cu medicamente care pot diminua valoarea hemoglobinei, reduc numărul celulelor sanguine sau pot influența numărul de trombocite sau funcția acestora,
• cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată până la severă,

• care utilizează tratament mai mult de 10-14 zile. La acești pacienți, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea atentă a concentrației de hemoglobină, hemoleucogramei și a numărului de trombocite. Dacă în timpul terapiei cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit dacă nu se consideră că este absolut necesară continuarea terapiei, caz în care trebuie întreprinse monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.

În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valoarea hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară) la pacienții tratați cu linezolid, indiferent de rezultatele inițiale ale hemoleucogramei.

În studiile în care tratamentul a fost administrat ca terapie de ultimă instanță s-a raportat o incidență mai mare a anemiei grave la pacienții cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile. Aceşti pacienți au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de anemie care au necesitat transfuzii sanguine au fost raportate și după punerea pe piață, mai multe cazuri înregistrându-se la pacienții la care terapia cu linezolid s-a administrat timp de peste 28 de zile.

Ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea momentul debutului, cei mai mulți dintre pacienți utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult de 28 zile. Cei mai mulți dintre pacienți s-au recuperat total sau parțial după oprirea administrării linezolidului, cu sau fără tratament pentru anemie.

Dezechilibrul referitor la mortalitate într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu infecții sanguine cu bacterii Gram-pozitiv asociate cu utilizarea cateterelor Într-un studiu deschis, efectuat la pacienții cu boli grave cu infecții asociate utilizării cateterului intravascular, cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalității crescută, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat asocierea vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%), comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influențat rata mortalității a fost reprezentat de starea clinică la debutul infecției cu bacterii Gram-pozitiv. Rata mortalității a fost similară la pacienții cu infecții determinate doar de bacterii Gram-pozitiv (risc relativ 2,48; interval de încredere 95%: 0,58-1,59), dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) în grupul de tratatament cu linezolid, la pacienții care au avut infecţii cu orice altă bacterie patogenă sau la pacienții care nu au avut nicio infecţie la momentul includerii în studiu (risc relativ 2,48 interval de încredere 95%: 1,38- 4,46). Cea mai mare diferență s-a înregistrat în timpul tratamentului şi în umătoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu clinic. Mai mulți pacienți din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecții cu bacterii patogene Gram-negativ în timpul studiului și au decedat din cauza infecțiilor produse de bacteriile patogene Gram-negativ și a infecțiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienților cu infecții complicate cutanate și ale țesuturilor moi la care a fost demonstrată sau presupusă existența infecției concomitentă cu bacterii Gram-negativ doar dacă nu sunt disponibile opțiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În această situație trebuie inițiat concomitent tratamentul împotriva bacteriilor Gram-negativ.

Diaree şi colită asociate antibioticelor Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, incluzând colită pseudomembranoasă şi Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea majorităţii antibioticelor, inclusiv linezolid, şi pot varia ca severitate de la diaree uşoară până la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree gravă în timpul tratamentului după încetarea tratamentului cu linezolid. Dacă se suspectează sau se confirmă diareea asociată antibioticelor sau colita asociată cu antibiotice, tratamentul în curs cu agenți antibacterieni, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt și trebuie instituite măsuri de tratament adecvate. În această situație sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.

Acidoză lactică În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. Pacienților la care apar semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greață sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzute ale concentrației plasmatice a bicarbonatului sau hiperventilație în timpul tratamentului cu linezolid

trebuie să li se acorde asistență medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului cu linezolid cu riscurile potențiale.

Disfuncție mitocondrială Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică); aceste evenimente sunt mai frecvente atunci când medicamentul este administrat pe o perioadă mai mare de 28 zile.

Sindrom serotoninergic Au fost înregistrate raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic, o afectiune care poate pune viata in pericol, asociat cu administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioide. Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.5), cu excepția cazului în care este esențială administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice. În aceste cazuri, pacienții trebuie atent monitorizați pentru a observa semnele şi simptomele de sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncția cognitivă, hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a ambelor medicamente; dacă este oprită administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot să apară simptome de întrerupere. S-a raportat de asemenea aparitia sindromului serotoninergic la administrarea concomitenta de linezolid si buprenorfina.

Rabdomioliza La utilizarea linezolidului s-a raportat apariția de rabdomioliză. Linezolidul se va utiliza cu precauție la pacienții predispuși la rabdomioliză. Dacă se observă semne sau simptome de rabadomioliză se va întrerupe administrarea de linezolid și se va iniția terapia adecvată.

Hiponatremia şi SIADH Hiponatremia şi /sau sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIDAH) au fost observate la câtiva pactienti tratati cu linezolid. Este recomandat ca nivelul sodiului sa fie monitorizat cu regularitate la pacientii cu risc de hiponatremie ca pacientii varstnici sau pacientii tratati cu medicamente care pot să scadă nivelul seric al sodiului (exemplu diuretice tiazidice ca hidroclorotiazida)

Neuropatie periferică şi optică La pacienții tratați cu linezolid s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi nevrită optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal la pacienții tratați pe perioade mai lungi decât durata maximă recomandată de 28 zile. Toți pacienții trebuie avertizați să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt modificări ale acuității vizuale, modificările percepției culorilor, vederea încețoşată sau defectele de câmp vizual. În aceste cazuri se recomandă evaluarea de urgență, cu consult oftalmologic, dacă este necesar. În cazul în care un pacient este tratat cu linezolid o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile, trebuie monitorizată periodic funcția vizuală a acestuia. Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării tratamentului cu linezolid cu riscurile potențiale. Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienții care utilizează în prezent sau care au utilizat recent medicamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.

Convulsii S-a raportat apariția de convulsii la pacienții tratați cu linezolid. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienții trebuie avertizați să-și informeze medicul curant dacă au avut antecedente de convulsii.

Inhibitori ai monoaminoxidazei

Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele utilizate pentru terapia antibacteriană nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte limitate din studiile clinice de interacțiune medicamentoasă şi de siguranță în cadrul cărora linezolidul a fost administrat la pacienții cu afecțiuni preexistente și/sau care utilizează tratamente concomitente care pot determina un risc cauzat de inhibarea MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile urmărirea şi monitorizarea atentă a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Utilizarea cu alimente cu conținut crescut de tiramină Pacienții trebuie să fie avertizați să nu consume cantități mari de alimente cu conținut crescut de tiramină (vezi pct. 4.5).

Suprainfectarea Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice. Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienții cărora li s-a administrat doza recomandată de linezolid, au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care apare suprainfecția în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.

Grupe speciale de pacienţi Linezolidul trebuie utilizat cu precauție specială la pacienții cu insuficiență renală severă şi numai atunci când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Se recomandă ca linezolidul să fie administrat pacienților cu insuficiență hepatică severă numai atunci când beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Afectare a fertilității Linezolidul scade reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la şobolanii masculi adulți, la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om; nu se cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra aparatului reproducator masculin la om (vezi pct. 5.3).

Studii clinice Siguranța şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost stabilite. Studiile clinice controlate nu au inclus pacienții cu leziuni diabetice la nivelul picioarelor, escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experiența utilizării linezolidului pentru tratarea acestor afecțiuni este limitată.

Excipienți Glucoză Fiecare ml de soluție conține glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții cu diabet zaharat sau alte afecțiuni asociate cu intoleranță la glucoză.

Sodiu Acest medicament contine 114 mg sodiu per punga de 300 ml(0,38 mg/ml), echivalentul a 5,7% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.Conținutul in sodiu va fi luat in considerare la pacienții care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Linezolid solutie perfuzabilă poate fi amestecat cu soluții ce conțin sodiu (vezi pct 4.2, 6.2 si 6.6 şi acest lucru trebuie luat în considerare în raport cu sodiul total din toate sursele care va fi administrat pacientului.

Tabelul de mai jos prezintă o listă a reacțiilor adverse la medicament, cu frecvenţa acestora bazată pe datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice care au inclus peste 6000 pacienți adulți, cărora li s-au administrat dozele de linezolid recomandate, timp de până la 28 zile.

Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate au fost diareea (8, 9%), greața (6,9%), vărsăturile (4,3%) și cefalee (4,2%).

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate, determinate de administrarea medicamentului, care au dus la oprirea tratamentului, au fost cefaleea, diareea, greața şi vărsăturile. Aproximativ 3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacții adverse legate de administrarea medicamentului.

Reacțiile adverse suplimentare, raportate din experiența ulterioară punerii pe piață sunt incluse în tabel.

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvență sisteme şi (≥ 1/100 şi frecvente (≥ 1/10000 şi rare necunoscută organe < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/1000) (< (care nu poate fi < 1 /100) 1/10000) estimată din datele disponibile) Infecții și candidoză, colită asociată infestări candidoză antibioticelor, orală, inclusiv colită candidoză pseudomembrano vaginală, asă1, vaginită infecții fungice Tulburări trombocito pancitopenie1 anemie mielosupresie1 hematologice și penie1 leucopenie1, sideroblastică 1 limfatice anemie1,3 neutropenie, eozinofilie Tulburări ale anafilaxie sistemului imunitar

Tulburări hiponatremie acidoză metabolice și lactică1 de nutriție

Tulburări insomnie psihice

Tulburări ale cefalee, convulsii1 sindrom sistemul nervos perturbarea neuropatie serotoninergic2, gustului (gust periferică1 metalic), hipoestezie, amețeli paraestezie Tulburări neuropatie modificări în nevrită optică1, oculare optică1 cadrul pierderea vedere defectelor de vederii1, încețoșată1 câmp vizual1 modificarea acuității vizuale1, modificări ale percepției culorilor1 Tulburări tinitus acustice și vestibulare

Tulburări aritmie cardiace (tahicardie)

Tulburări hipertensiuneaa accident vascular vasculare rterială cerebral ischemic tranzitoriu, flebită, tromboflebită

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvență sisteme şi (≥ 1/100 şi frecvente (≥ 1/10000 şi rare necunoscută organe < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/1000) (< (care nu poate fi < 1 /100) 1/10000) estimată din datele disponibile) Tulburări diaree, pancreatită, modificări ale gastrointestinal greață, gastrită, distensie culorii e vărsături, abdominală, smalțului dureri xerostomie, dinților abdominale glosită, scaune generalizate moi, stomatită, sau localizate, modificări ale constipație, culorii limbii sau dispepsie afecțiuni la nivelul limbii Tulburări valori creșterea hepatobiliare modificate ale concentrației testelor funcției plasmatice a hepatice; valori bilirubinei totale crescute ale concentraţiilor plasmatice ale AST, ALT sau fosfatazei alkaline

Afecțiuni prurit, erupție angioedem necroliză alopecie cutanate și ale cutanată urticarie, epidermică țesutului dermatită toxică#, subcutanat buloasă, sindromul dermatită, Stevens-diaforeză Johnson#, vasculita de hipersensibilit ate Tulburări rabdomioliză musculo scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări valori crescute insuficiență renale și ale ale renală, poliurie, căilor urinare concentrației creșterea plasmatice a concentrației ureii plasmatice a creatininei Tulburări ale afecțiuni aparatului vulvovaginale genital și sânului

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvență sisteme şi (≥ 1/100 şi frecvente (≥ 1/10000 şi rare necunoscută organe < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/1000) (< (care nu poate fi < 1 /100) 1/10000) estimată din datele disponibile) Tulburări febră, durere frisoane, generale și la localizată oboseală, durere nivelul locului la locul de de injectare, sete administrare accentuată

Investigații Chimie Chimie diagnostice Valori crescute Valori crescute ale ale concentrațiilor concentrațiilor plasmatice ale plasmatice ale LDH, sodiului sau creatinkinazei, calciului. lipazei, amilazei sau Valori scăzute ale glicemiei glicemiei postprandiale. postprandiale. Valori scăzute Valori crescute ale sau scăzute ale concentrațiilor concentrațiilor plasmatice ale plasmatice ale proteinelor clorului. totale, albuminei, sodiului sau calciului. Valori crescute sau scăzute ale concentrațiilor plasmatice ale potasiului și bicarbonatului.

Hematologie Creșterea Hematologie numărului de Valori crescute neutrofile sau ale numărului de eozinofile. reticulocite. Valori scăzute Valori scăzute ale ale numărului de hemoglobinei, neutrofile. hematocritului sau numărului de eritrocite. Valori crescute sau scăzute ale numărului de trombocite sau leucocite.

Vezi pct 4.4 Vezi pct. 4.3 și 4.5 Vezi mai jos # Frecvenţele reacţiilor adverse sunt estimate utilizand „Regula 3”

Următoarele reacții adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială. În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid pe o perioada de până la 28 zile, anemia a fost raportată la 2,0 % dintre pacienți. Într-un program cu utilizarea tratamentului ca terapie de ultimă instanță la pacienți cu infecții care pot pune viața în pericol şi cu co-morbidități preexistente, procentul pacienților la care a apărut anemie în cazul administrarii de linezolid pe o perioada de maxim 28 zile a fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului care a depașit 28 zile. Procentul de cazuri în care s-a raportat anemie gravă asociată medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost de 9% (3/33) la pacienții tratați pe o perioadă de până la maxim 28 zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei tratați pe o perioadă de peste 28 zile.

Copii şi adolescenți Datele referitoare la siguranță provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienți copii şi adolescenți (de la naştere până la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranță al linezolidului pentru pacienții copii şi adolescenți diferă de cel pentru pacienții adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro