Levetiracetam Terapia 750 mg

Doze

Crize convulsive parțiale

Doza recomandată pentru monoterapie (începând cu vârsta de 16 ani) și cea pentru terapie adăugată este aceeași, precum este indicat mai jos.

Toate indicațiile

Adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi. Cu toate acestea, se poate administra o doză inițială mai mică, de 250 mg de două ori pe zi, pe baza unei evaluări efectuate de către medic a efectelor de reducere a frecvenței crizelor convulsive, comparativ cu potențialele reacții adverse. Doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi după două săptămâni.

În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.

Adolescenți (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg și copii începând cu vârsta de o lună Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, formă de prezentare şi concentraţie, în funcţie de vârstă, de greutate şi doză. Vedeți secțiunea Copii și adolescenți pentru ajustări ale dozelor în funcție de greutate.

Întreruperea tratamentului Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întreruperea sa treptată (de exemplu, la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (peste 65 ani) La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Insuficienţă renală” de mai jos).

Insuficienţă renală Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală. Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Clcr) exprimat în ml/min.

Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl), după următoarea formulă:

[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg) Clcr (ml/min) = —————————————————-(x 0,85 pentru femei) 72 x creatinina plasmatică (mg/dl)

Apoi Clcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

Clcr (ml/min) Clcr (ml/min/1,73 m2) = —————————–x 1,73 SC subiect (m2)

Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale, deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Clcr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat prin determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks Clcr (ml/min/1.73 m2) = ——————————————- creatinină plasmatică (mg/dl)

ks = 0,45 pentru sugari născuţi la termen cu vârsta până la 1 an; ks= 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks= 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin

Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală

(1) Trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală ȋn cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg, atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor ce nu pot înghiţi comprimatele filmate. (2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg). (5) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m2.

Copii şi adolescenţi Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în funcţie de vârstă, greutate şi doză.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Soluţia orală de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru utilizarea la această grupă de vârstă. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, la pacienţii ce nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam soluţie orală.

Monoterapie Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Terapia administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste, cu crize convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară, cu epilepsie nou diagnosticată. Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste.

Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de 250 mg, pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru toate indicațiile. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi.

Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi pentru toate indicațiile. Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani), cu greutatea de 50 kg sau peste pentru toate indicațiile.

Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.

Mod de administrare Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi pot fi administrate cu sau fără alimente. După administrarea orală este posibil să se simtă gustul amar al levetiracetamului. Doza zilnică este administrată în două prize egale.

Insuficienţă renală Administrarea de levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de stabilirea dozei (vezi pct. 4.2).

Afecţiune renală acută Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

Hemoleucogramă În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor

(şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Comportamente anormale și agresive Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice și anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate și agresivitate. Pacienții tratați cu levetiracetam trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor psihiatrice care sugerează schimbări importante de dispoziție și/sau personalitate. Dacă sunt observate astfel de comportamente, trebuie luată în considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptată. Dacă se ia în considerare oprirea administrării, vă rugăm să consultați pct. 4.2.

Agravarea crizelor convulsive epileptice La fel ca în cazul altor tipuri de medicamente antiepileptice, levetiracetamul poate exacerba rar frecvența sau severitatea crizelor convulsive. Acest efect paradoxal a fost raportat cel mai frecvent în prima lună după inițierea sau creșterea dozei de levetiracetam și a fost reversibil la întreruperea administrării medicamentului sau scăderea dozei. Pacienţii trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în caz de agravare a epilepsiei. De exemplu, s-a raportat lipsa eficacității sau agravarea crizelor convulsive epileptice la pacienți cu epilepsie asociată cu mutații ale subunității alfa 8 a canalului de sodiu voltaj-dependent (SCN8A).

Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă S-au observat cazuri rare de prelungire a intervalului QT pe ECG în timpul supravegherii după punerea pe piață. Levetiracetamul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu intervalul QTc prelungit, la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care afectează intervalul QTc, la pacienții cu tulburări electrolitice sau afecțiuni cardiace preexistente semnificative.

Copii şi adolescenţi Forma farmaceutică de comprimat filmat nu este adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

anafilaxie)

Tulburări Anorexie Scădere ponderală, Hiponatremie metabolice şi de creştere ponderală nutriţie Tulburări Depresie, Tentativă de suicid, Suicid reuşit, Tulburare obsesiv-psihice ostilitate/a ideaţie suicidară, tulburări de compulsivă(2) gresivitate tulburări psihotice, personalitate,, comportament tulburări ale anxietate, anormal, gândirii, insomnie, halucinaţii, delir nervozitat furie, e/iritabilit stare confuzională, ate atac de panică, labilitate emoţională/modific ări ale dispoziţiei, agitaţie Tulburări ale Somnolenţ Convulsii, Amnezie, afectarea Coreoatetoză, sistemului ă, tulburări memoriei, diskinezie, nervos cefalee de tulburări hiperkinezie, echilibru, de tulburări de mers, ameţeli, coordonare/ataxie, encefalopatie, letargie, parestezii, agravarea crizelor, tremor tulburări de atenţie sindrom neuroleptic malign(3)

Tulburări Diplopie, oculare vedere înceţoşată Tulburări Vertij acustice şi vestibulare Tulburări Interval QT cardiace prelungit pe electrocardiogram ă Tulburări Tuse respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări Dureri Pancreatită gastrointestinale abdominal e, diaree, dispepsie, vărsături, greaţă Tulburări Rezultate anormale Insuficienţă hepatobiliare ale testelor hepatică, funcţionale hepatită hepatice Tulburări renale Afecţiune renală şi ale căilor acută urinare

Afecţiuni Erupţii Alopecie, eczemă, Necroliză cutanate şi ale cutanate prurit epidermică ţesutului tranzitorii toxică, subcutanat sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf Tulburări Slăbiciune Rabdomioliză şi musculoscheletice musculară, valoare serică şi ale mialgie crescută a ţesutului creatinfosfokinaze conjunctiv i(3)

Tulburări Astenie/fa generale şi la tigabilitate nivelul locului de administrare Leziuni, Leziuni intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

(1) Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate. (2) Au fost observate cazuri foarte rare de apariție a tulburărilor obsesiv-compulsive (TOC) la pacienți cu antecedente subiacente de TOC sau tulburări psihiatrice în timpul supravegherii după punerea pe piață. (3) Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi în comparație cu pacienții non-japonezi.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Reacții de hipersensibilitate multiorgan La pacienţii trataţi cu levetiracetam au fost raportate rar reacţii de hipersensibilitate multiorgan (cunoscute şi sub denumirea de reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice, RMESS). Manifestările clinice pot apărea la 2 până la 8 săptămâni după începerea tratamentului. Aceste reacții au expresie variabilă, dar se prezintă de obicei cu febră, erupții cutanate, edem facial, limfadenopatii, anomalii hematologice și pot fi asociate cu implicarea diferitelor sisteme de organe, în special a ficatului. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate multiorgan, administrarea cu levetiracetam trebuie întreruptă.

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat concomitent cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam. În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.

Cazurile de encefalopatie au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam

după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacţiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate cu placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu orb, controlat cu placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că utilizarea de levetiracetam nu a fost diferită faţă de administrarea de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului – Achenbach). Cu toate acestea, în medie, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro