Leukeran 2 mg

Informația pentru pacient nu este disponibilă; consultați Prospectul oficial.

Informația pentru pacient nu este disponibilă; consultați Prospectul oficial.

Informația pentru pacient nu este disponibilă; consultați Prospectul oficial.

Utilizarea clorambucilului trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. Pentru fiecare caz în parte, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu matern/risc fetal.

Similar celorlalte chimioterapii citotoxice, este recomandată utilizarea metodelor contraceptive adecvate, atunci când oricare dintre parteneri primeşte Leukeran.

Alăptarea Mamele care primesc Leukeran nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea Clorambucilul poate determina supresia funcţiei ovariene, după tratamentul cu clorambucil fiind raportată amenoree. Azoospermia a fost observată ca rezultat al tratamentului cu clorambucil, deşi s-a estimat că este necesară o doză totală de minim 400 mg. Au fost raportate grade variate de recuperare a spermatogenezei la pacienţii cu limfom, după tratamentul cu clorambucil în doze totale de 410 -2600 mg.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică de ultimă oră care să poată fi utilizată ca suport pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Incidenţa reacţiilor adverse poate varia în funcţie de doza administrată şi de asocierea cu alte medicamente.

Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare MedRA pe aparate și sisteme Reacţii adverse Tumori benigne, maligne şi Frecvente neoplazii maligne hematologice acute nespecificate (incluzând secundare (în special leucemie şi sindrom chisturi şi polipi) mielodisplazic), mai ales după tratament de lungă durată. Tulburări hematologice şi Foarte frecvente leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, limfatice pancitopenie sau supresie medulară1. Frecvente anemie. Foarte rare insuficienţă medulară ireversibilă. Tulburări ale sistemului Rare hipersensibilitate, ca de exemplu, urticaria şi

imunitar edemul angioneurotic după cura iniţială sau consecutivă. (Vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat) Tulburări ale sistemului Frecvente convulsii la copiii şi adolescenţii cu sindrom nervos nefrotic. Rare convulsii2 parţiale şi/sau generalizate la copii, adolescenţi şi adulţi care au primit doze zilnice terapeutice sau scheme de administrare cu doze mari (puls-terapie) cu clorambucil în doze mari. Foarte rare tremor, spasme musculare şi mioclonie în absenţa convulsiilor. Neuropatie periferică. Tulburări respiratorii, Foarte rare fibroză pulmonară interstiţială3, pneumonie toracice şi mediastinale interstiţială. Tulburări gastro-intestinale Frecvente greaţa şi vărsăturile, diareea şi ulceraţia bucală. Tulburări hepatobiliare Rare hepatotoxicitate, icter. Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente erupţie cutanată tranzitorie. ţesutului subcutanat Rare sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică4. (Vezi Tulburări ale sistemului imunitar) Tulburări renale şi ale Foarte rare cistită sterilă. căilor urinare Tulburări ale aparatului Cu frecvenţă amenoree, azoospermie. genital şi sânului necunoscută Tulburări generale şi la Rare pirexie. nivelul locului de administrare 1. Deşi această supresie medulară apare frecvent, este de obicei reversibilă, dacă clorambucilul este întrerupt suficient de repede. 2. Pacienţii cu antecedente de convulsii pot fi mai susceptibili. 3. Ocazional, a fost raportată fibroza pulmonară interstiţială severă, la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică trataţi cu clorambucil pe termen lung. Fibroza pulmonară poate fi reversibilă odată cu întreruperea tratamentului cu clorambucil. 4. Erupţiile cutanate tranzitorii, în cazuri rare au progresat spre afecţiuni grave, cum ar fi sindromul Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome Pancitopenia reversibilă a fost principalul efect al supradozajului clorambucilului. Au fost observate, de asemenea, semne de toxicitate neurologică, de la comportament agitat şi ataxie până la convulsii multiple tip grand-mal.

Tratament Având în vedere că nu se cunoaşte un antidot, tabloul hematologic trebuie monitorizat îndeaproape, cu instituirea măsurilor de susţinere generale şi, dacă este necesar, cu efectuarea de transfuzii de sânge.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, analogi nitrogen mustard, codul ATC: L01AA02.

Mecanism de acţiune Clorambucilul este un derivat aromatic al nitrogen mustard, care acţionează ca un agent alchilant bifuncţional. În plus faţă de efectele pe care le are la nivelul replicării ADN-ului, clorambucilul induce apoptoza celulară prin acumulare de p53 citosolic şi activarea ulterioară a unui promotor al apoptozei (Bax).

Efectul citotoxic al clorambucilului se datorează atât clorambucilului ca atare, cât şi metabolitului său principal, acidul fenilacetic mustard (vezi pct. 5.2 – Metabolizare).

Mecanism de apariţie a rezistenţei Clorambucilul este un derivat aromatic al nitrogen mustard şi rezistenţa la derivaţii nitrogen mustard a fost raportată ca fiind secundară modificărilor la nivelul transportului acestor agenţi şi al metaboliţilor lor prin intermediul a diferite proteine multi-rezistente, modificărilor cineticii legăturilor dintre lanţurile de ADN formate prin intermediul acestor agenţi şi modificărilor în apoptoză şi a activităţii de reparare a ADN-ului. Clorambucilul nu este un substrat al proteinei multi-rezistente 1(MRP 1 sau ABCC1), dar conjugaţii săi cu glutationul sunt substraturi ale MRP1 (ABCC1) şi MRP2 (ABCC2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Clorambucilul este bine absorbit prin difuzie pasivă din tractul gastrointestinal şi poate fi determinat în 15-30 de minute de la administrare. Biodisponibilitatea clorambucilului administrat oral este de aproximativ 70% până la 100% după administrarea unei doze unice de 10-200 mg. Într-un studiu efectuat la 12 pacienţi, cărora li s-au administrat aproximativ 0,2 mg/kg clorambucil pe cale orală, concentraţia plasmatică maximă (492 ± 160 ng/ml) ajustată la doza medie a apărut între 0,25 şi 2 ore de la administrare.

În concordanţă cu absorbţia rapidă şi predictibilă a clorambucilului, variabilitatea inter-individuală a farmacocineticii clorambucilului la nivel plasmatic s-a dovedit a fi relativ scăzută ulterior administrării unor doze orale cuprinse între 15 şi 70 mg (de 2 ori variabilitatea intraindividuală şi de 2-4 ori variabilitatea interindividuală la nivelul ASC).

Absorbţia clorambucilului este redusă în cazul administrării după masă. Într-un studiu de 10 pacienţi, alimentele au determinat creşterea timpului median de atingere a C max cu mai mult de 100%, reducerea concentraţiei plasmatice maxime cu mai mult de 50% şi reducerea ASC 0-∞ mediu cu aproximativ 27% (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Clorambucilul are un volum de distribuţie de aproximativ 0,14 – 0,24 l/kg. Clorambucilul se leagă covalent la nivelul proteinelor plasmatice, în special de albumină (98%) şi se leagă covalent de hematii.

Metabolizare

Clorambucilul este metabolizat intensiv la nivelul ficatului prin monodicloroetilare şi β-oxidare, cu formarea acidului fenilacetic mustard (PAAM) ca metabolit principal care prezintă activitate alchilantă la animale. Clorambucilul şi PAAM se degradează in vivo cu formarea unor derivaţi monohidroxilaţi şi dihidroxilaţi. În plus, clorambucilul reacţionează cu glutationul cu formarea unor conjugaţi monoglutationil şi diglutationil.

După administrarea unei doze orale de clorambucil de aproximativ 0,2 mg/kg, PAAM a fost detectat în plasma unor pacienţi chiar şi la 15 minute, iar concentraţia plasmatică medie ajustată la doză (C max ) de 306 ± 73 nanograme/ml a fost atinsă în 1 până la 3 ore.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare variază de la 1,3 la 1,5 ore pentru clorambucil şi este de aproximativ 1,8 ore pentru PAAM. Procentul eliminării sub formă nemodificată a clorambucilului sau a PAAM pe cale renală este foarte scăzut; mai puţin de 1% din doza administrată din fiecare dintre aceste substanţe este excretată în urină în 24 de ore, restul dozei eliminându-se în principal sub formă de derivaţi monohidroxilaţi şi dihidroxilaţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Mutagenitate şi carcinogenitate Similar altor medicamente citotoxice, clorambucilul este mutagen la testele de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo şi carcinogen la om şi animale.

Efecte asupra fertilităţii La şobolani s-a arătat că clorambucilul afectează spermatogeneza şi produce atrofie testiculară.

Teratogenitate Ca şi alte medicamente citotoxice, Leukeran are potenţial teratogen. S-a arătat că clorambucilul induce anormalităţi de dezvoltare, ca de exemplu coadă scurtă sau creaţă, microcefalie şi exencefalie, anomalii digitale ca ectrodactilie, brahidactilie, sindactilie sau polidactilie şi anomalii ale oaselor lungi, ca de exemplu scurtarea, absenţa uneia sau a mai multor componente, absenţa totală a mugurilor de osificare în embrionul şoarecilor şi şobolanilor după administrarea unei singure doze orale de 4-20 mg/kg. S-a arătat că clorambucilul induce anomalii renale la puii de şobolan după o injecţie intraperitoneală unică de 3-6 mg/kg.

Farmacocinetică cerebrală şi plasmatică

După administrarea orală de clorambucil marcat cu 14C la şobolani, cele mai crescute concentraţii de material radioactiv marcat au fost detectate la nivel plasmatic, hepatic şi renal. S-au determinat numai concentraţii mici în ţesutul cerebral al şobolanilor, după administrarea intravenoasă de clorambucil.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu Lactoză anhidră Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Acid stearic

Film Opadry Brown ZS-1-16655-A conţine: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Informația pentru pacient nu este disponibilă; consultați Prospectul oficial.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă brună, sigilat cu membrană din hârtie/aluminiu/Surlyn, închis cu capac prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 25 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Manipularea comprimatelor de clorambucil trebuie să respecte ghidurile privind manipularea medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor şi/sau reglementărilor locale prevalente.

Instrucţiuni privind medicamentul în vederea administrării şi manipulării

Dacă pelicula externă a comprimatului este intactă, nu există nici un risc legat de manipularea Leukeran. Comprimatele filmate nu trebuie divizate.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive Citywest Business Campus,Dublin 24, Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6603/2014/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.