Letrozol Stada 2,5 mg

Doze Adulți şi vârstnici Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul vârstnicilor.

La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat sau metastazat, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când evoluția terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.

În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, tratamentul cu letrozol trebuie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi.

În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere o schemă terapeutică secvenţială (administrare de letrozol timp de 2 ani, urmată de administrare de tamoxifen timp de 3 ani), (vezi pct. 4.4 si 5.1).

În schema de tratament neoadjuvant,tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni pentru a obţine reducerea optimă a tumorii. Daca răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenția chirurgicală și/sau discutate cu pacienta alte opțiuni de tratament.

Copii şi adolescenţi Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenți. Siguranța şi eficacitatea letrozolului la copii și adolescenți cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate și nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală și clearence al creatininei peste10 ml/min. Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală și clearance al creatininei sub10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Insuficiența hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficiență hepatică severă sunt insuficiente. Pacientele cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Mod de administrare Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.

Doza omisă trebuie luată imediat ce pacienta își amintește. Cu toate acestea, dacă este aproape momentul pentru administrarea următoarei doze (mai puțin de 2 sau 3 ore), doza omisă nu mai trebuie luată iar pacienta trebuie să revină la schema inițială de tratament. Dozele nu trebuie dublate pentru că, în cazul dozelor zilnice mai mari de cele recomandate de 2,5 mg, s-a observat o expunere sistemică disproporționată (vezi pct. 5.2).

Statutul de postmenopauză La pacientele al căror statut de postmenopauză nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului înainte de începerea tratamentului cu letrozol. Numai femeilor cu statut endocrin de postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.

Insuficienţă renală Administrarea letrozolului nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. La această categorie de pacienţi, înainte de administrarea letrozolului, trebuie

evaluat cu atenţie raportul risc potenţial/beneficiu.

Insuficienţă hepatică La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble comparativ cu voluntarii sănătoşi. Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra oaselor Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. Densitatea minerală osoasă a femeilor cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie efectuată monitorizarea acestora în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început tratamentul adecvat sau profilaxia adecvată osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora. În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).

Alte atenționări Trebuie evitată administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rezumatul profilului de siguranţă Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.

Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol:

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente: Durere tumorală1 Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: Leucopenie Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă necunoscută: Reacţie anafilactică

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Hipercolesterolemie Frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar Tulburări psihice Frecvente: Depresie Mai puţin frecvente: Anxietate (inclusiv nervozitate), iritabilitate Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee, ameţeli Mai puţin frecvente: Somnolenţă, insomnie, afectarea memoriei, disestezie (inclusiv parestezie, hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian Tulburări oculare Mai puţin frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii1 Mai puţin frecvente: Tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv debut de angină sau agravarea anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)

Investigaţii diagnostice Frecvente: Creştere în greutate Mai puţin frecvente: Scădere în greutate Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic

Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant. Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu letrozol -tamoxifen:

Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe semnificative Letrozol, incidenţă Tamoxifen, incidenţă N=2448 N=2447 În timpul Oricând după În timpul Oricând după tratamentului randomizare tratamentului randomizare (durata mediană (durata (durata (durata 5 ani) mediană 8 ani) mediană 5 ani) mediană 8 ani)

Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Evenimente tromboembolice 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazie 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% endometrială / Notă: ”În timpul tratamentului” include 30 de zile după administrarea ultimei doze. ”Oricând după randomizare” include perioada de supraveghere de după încheierea sau întreruperea tratamentului.

Diferențele se bazează pe riscuri relative și intervale de încerdere de 95%.

Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe semnificative

Letrozol în Letrozol → Tamoxifen → monoterapie tamoxifen letrozol N = 1535 N = 1527 N = 1541 5 ani 2 ani → 3 ani 2 ani → 3 ani Fracturi osoase 9,9% 7,7% 9,7% Tulburări endometriale 0,7% 3,4% 1,7% proliferative Hipercolesterolemie 52,5% 44,2% 40,8% Bufeuri 37,6% 41,7% 43,9% Sângerări vaginale 6,3% 9,6% 12,7%

• Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozolului în monoterapie Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozolului în monoterapie Notă: Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la încetarea tratamentului

Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţii adverse cardiace În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele evenimente adverse privind letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luni plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident

vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În schema de tratament adjuvant extins privind letrozol (durata mediană de tratament 5 ani) şi placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor două braţe de tratament.

Reacţii adverse scheletice Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse scheletice, provenite din schema de tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.

În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.