Leponex 25 mg

Doze Doza trebuie ajustată individual. La fiecare pacient trebuie folosită doza minimă eficace. Sunt necesare creşterea cu precauţie a dozei şi utilizarea unei scheme divizate de dozare pentru a reduce la minimum riscurile de apariţie a hipotensiunii, convulsiilor şi sedării.

Pentru doze care nu sunt adecvate pentru această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui medicament.

Iniţierea tratamentului cu Leponex trebuie rezervată pacienţilor cu numărul de leucocite (WBC) ≥3500/mm³ (3,5×10 9/L) şi numărul absolut de neutrofile ≥2000/mm³ (2,0×10 9/L), în limitele normale standard.

Ajustarea dozei este indicată la pacienţii cărora li se administrează şi medicamente care au interacţiuni farmacocinetice şi farmacodinamice cu Leponex cum sunt: benzodiazepine sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare Leponex se administrează oral.

Trecerea de la un tratament anterior antipsihotic la Leponex În general, se recomandă ca Leponex să nu fie administrat în asociere cu alte antipsihotice. Dacă tratamentul cu Leponex trebuie iniţiat la pacienţii cărora li se administrează tratament antipsihotic oral, se recomandă mai întâi întreruperea celuilalt antipsihotic, prin scăderea treptată a dozei.

Sunt recomandate următoarele doze:

Pacienţii cu schizofrenie rezistentă la tratament

Iniţierea tratamentului 12,5 mg administrate o dată sau de două ori în prima zi, apoi 25 mg administrate o dată sau de două ori în a doua zi. Dacă este bine tolerată, doza zilnică poate fi crescută lent, cu câte 25 mg până la 50 mg pentru a ajunge la 300 mg pe zi în 2-3 săptămâni. Ulterior, dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută, cu câte 50 până la 100 mg la jumătatea săptămânii sau de preferat, la intervale săptămânale.

Intervalul terapeutic

La majoritatea pacienţilor este de aşteptat ca eficacitatea antipsihotică să apară la 200 până la 450 mg pe zi, administrate în doze divizate. Doza zilnică totală poate fi divizată în mod inegal, cu administrarea dozei mai mari seara, la culcare. Pentru doza de întreţinere, vezi mai jos.

Doza maximă Pentru a obţine beneficiu terapeutic maxim, unii pacienţi pot necesita doze mai mari; în aceste cazuri este permisă creşterea cu prudenţă a dozei (fără a depăşi 100 mg) până la 900 mg pe zi. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii riscului de apariţie a reacţiilor adverse (în special convulsii) la doze mai mari de 450 mg pe zi.

Doza de întreţinere După obţinerea unui beneficiu terapeutic maxim, mulţi pacienţi pot fi menţinuţi cu doze mai scăzute în condiţii de eficienţă terapeutică. Astfel, se recomandă o reducere foarte atentă a dozei. Tratamentul trebuie menţinut pe o perioadă minimă de 6 luni. Dacă doza zilnică nu depăşeşte 200 mg, este potrivită o singură administrare, seara.

Încheierea tratamentului În cazul în care se intenţionează încheierea tratamentului cu Leponex, se recomandă o scădere treptată a dozei în decurs de 1-2 săptămâni. Dacă este necesară întreruperea bruscă, pacientul trebuie supravegheat atent privitor la apariţia simptomelor de sevraj (vezi pct. 4.4).

Reînceperea tratamentului La pacienţii la care au trecut mai mult de 2 zile de la administrarea ultimei doze de Leponex, tratamentul trebuie reînceput cu 12,5 mg administrate o dată sau de două ori în prima zi. Dacă această doză este bine tolerată, este posibilă creşterea treptată a dozei până la valoarea eficace mai rapid decât se recomandă pentru tratamentul iniţial. Cu toate acestea, în cazul oricărui pacient care anterior, la administrarea dozei iniţiale a prezentat stop respirator sau cardiac (vezi pct. 4.4.), dar, ulterior, a fost posibilă creşterea treptată a dozei până la valoarea dozei eficace, reluarea creşterii treptate trebuie efectuată cu extremă prudenţă.

Tulburări psihice apărute în timpul bolii Parkinson, în cazul în care tratamentul standard a fost ineficace

Iniţierea tratamentului Doza iniţială nu trebuie să depăşească 12,5 mg pe zi, administrată seara. Creşterile ulterioare ale dozei trebuie să fie cu câte 12,5 mg, cu un maximum de două creşteri pe săptămână, până la un maximum de 50 mg, doză care nu poate fi atinsă până la sfârşitul celei de-a doua săptămâni. Cantitatea totală zilnică trebuie să fie administrată, de preferat, ca doză unică, seara.

Intervalul terapeutic Doza medie eficace este de obicei cuprinsă între 25 şi 37,5 mg pe zi. În eventualitatea în care tratamentul administrat pentru cel puţin o săptămână, cu o doză de 50 mg eşuează să asigure un răspuns terapeutic satisfăcător, doza poate fi crescută cu prudenţă, cu 12,5 mg pe săptămână.

Doza maximă Doza de 50 mg pe zi poate fi depășită numai în cazuri excepţionale, iar doza maximă de 100 mg pe zi nu trebuie depăşită niciodată.

Creşterile dozei trebuie limitate sau amânate dacă apar: hipotensiune ortostatică, sedare excesivă sau confuzie. Tensiunea arterială trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament.

Doza de întreţinere Când s-a obţinut remisia completă a simptomelor psihotice pentru cel puţin 2 săptămâni, este posibilă o creştere a dozei de medicamente antiparkinsoniene, dacă este indicată, având la bază statusul motor. Dacă prin această abordare, rezultă recurenţa simptomelor psihotice, doza de Leponex poate fi crescută cu câte 12,5 mg pe săptămână până la un maxim de 100 mg pe zi, administrate în una sau două doze divizate (vezi mai sus).

Încheierea tratamentului Se recomandă o reducere gradată a dozei, cu câte 12,5 mg, de-a lungul unei perioade de cel puţin o săptămână (de preferat două săptămâni). Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei neutropeniei sau agranulocitozei (vezi pct. 4.4). În această situaţie este esenţială monitorizarea psihiatrică atentă a pacientului, deoarece simptomele pot să reapară rapid.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică Pacienţilor cu insuficienţă hepatică trebuie să li se administreze Leponex cu precauţie, şi să li se monitorizeze regulat rezultatele analizelor testelor hepatice (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Leponex nu se recomandă pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. Nu trebuie administrat la acest grup de vârstă până când nu sunt disponibile noi date.

Pacienţi cu vârsta de 60 ani şi peste Se recomandă ca tratamentul la pacienţii cu vârsta de 60 de ani şi peste această vârstă să fie iniţiat la o doză extrem de redusă (12,5 mg administrate o dată, în prima zi) cu creşteri ulterioare ale dozei limitate la 25 mg pe zi.

Agranulocitoză Leponex poate determina agranulocitoză. Incidenţa agranulocitozei şi rata decesului la cei care dezvoltă agranulocitoză au scăzut marcant odată cu instituirea monitorizării numărului de leucocite şi a numărului absolut de neutrofile. Prin urmare, următoarele măsuri de precauţie sunt obligatorii şi trebuie efectuate în concordanţă cu recomandările oficiale.

Datorită riscurilor asociate tratamentului cu Leponex, administrarea lui este limitată la pacienţii la care tratamentul este indicat conform descrierii de la pct. 4.1 şi:

• care au iniţial un număr normal de leucocite (WBC) ≥ 3500/mm³ (3,5 x 109 /L) şi neutrofile ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/L), şi
• la care determinarea periodică a numărului de leucocite şi a numărului absolut de granulocite neutrofile poate fi efectuată săptămânal, în primele 18 săptămâni, şi apoi cel puţin la intervale de cel puţin 4 săptămâni. Monitorizarea trebuie continuată pe toată durata tratamentului şi 4 săptămâni după întreruperea completă a Leponex.

Înainte de începerea tratamentului cu clozapină, trebuie efectuată hemograma (vezi “agranulocitoza”), o anamneză şi un examen clinic. Pacienţii care la examenul clinic sunt găsiţi cu antecedente de boli

cardiace sau cu semne cardiace trebuie îndrumaţi la un specialist cardiolog pentru examinări ulterioare care pot include o ECG, iar pacientul va fi tratat numai dacă beneficiile terapeutice aşteptate depăşesc în mod clar riscurile administrării (vezi pct. 4.3). Medicul curant trebuie să ia în considerare efectuarea unei ECG înainte de începerea tratamentului.

Medicii care prescriu medicamentul trebuie să respecte în întregime măsurile necesare de precauţie.

Înaintea începerii tratamentului, medicii trebuie să se asigure, atât cât este posibil, că pacientul nu a avut anterior o reacţie adversă hematologică la clozapină, care să necesite întreruperea tratamentului. Reţetele nu trebuie să fie eliberate pentru perioade mai lungi decât intervalul dintre două hemograme.

Întreruperea imediată a Leponex este obligatorie dacă fie numărul de leucocite (WBC) este mai mic de 3000/mm³ (3,0 x 109 /L), fie dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este mai mic de 1500/mm³ (1,5 x 109/L), în orice moment, pe durata tratamentului cu Leponex. Pacienţilor în cazul cărora Leponex a fost întrerupt ca rezultat fie al scăderii WBC, fie NAN, nu trebuie să li se readministreze Leponex.

La fiecare consultaţie, pacientului căruia i se administrează Leponex trebuie să i se reamintească să se adreseze medicului curant imediat dacă apare orice infecţie. Trebuie acordată o atenţie deosebită simptomelor asemănătoare gripei, cum sunt febra sau durerile în gât şi a altor semne de infecţie, care pot indica neutropenia. Pacienţii şi aparţinătorii care îi îngrijesc trebuie informaţi că în eventualitatea apariţiei vreunuia dintre aceste simptome, pacienţii trebuie să efectueze imediat o hemoleucogramă. Medicii care prescriu sunt încurajaţi să păstreze o evidenţă a rezultatelor hemoleucogramei pacienţilor şi să ia orice măsuri sunt necesare pentru a preveni o readministrare accidentală în viitor la aceşti pacienţi.

Pacienţii cu antecedente de tulburări primare ale măduvei osoase pot fi trataţi numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul. Ei trebuie examinaţi cu atenţie de hematolog înainte de începerea tratamentului cu Leponex.

Pacienţilor care au un număr redus de WBC datorită neutropeniei etnice benigne trebuie să li se acorde o atenţie specială şi tratamentul cu Leponex poate fi început cu acordul hematologului.

Monitorizarea numărului de leucocite (WBC) si a numărului absolut de neutrofile (NAN) Trebuie determinate WBC şi formula leucocitară cu 10 zile înainte de începerea tratametului cu Leponex pentru a asigura faptul că numai pacienţilor cu WBC și NAN normale (leucocite ≥ 3500/mm³ (3,5 x 109/l) şi neutrofile ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/l)) li se va administra medicamentul. După iniţierea tratamentului cu Leponex, determinări regulate ale WBC şi NAN trebuie efectuate și monitorizate săptămânal, în primele 18 săptămâni şi apoi, cel puţin la intervale de 4 săptămâni.

Monitorizarea trebuie continuată în timpul tratamentului şi 4 săptămâni după întreruperea completă a administrării Leponex sau până când a apărut recuperarea hematologică (vezi „WBC/NAN redus”). La fiecare consultaţie pacientului i se va reaminti să ia imediat legătura cu medicul curant când apare orice fel de infecţie, febră, dureri în gât sau alte simptome asemănătoare gripei. Trebuie determinate imediat WBC şi formula leucocitară dacă apar orice simptome sau semne ale unei posibile infecţii.

Întreruperea imediată a tratamentului cu Leponex este obligatorie dacă WBC este mai mic de 3000/mm³ (3,0 x 109/l) sau dacă NAN este mai mic 1500/mm³ (1,5 x 109/l) în timpul tratamentului cu Leponex. Trebuie determinate zilnic WBC şi formula leucocitară, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a depista simptome asemănătoare gripei sau alte simptome sugestive pentru infecţie. Se recomandă ca valorile hematologice să fie confirmate prin efectuarea a două hemograme, în două zile consecutive; în orice caz, Leponex trebuie întrerupt după prima hemogramă.

După întreruperea Leponex este necesară o evaluare hematologică până când apare recuperarea hematologică.

Dacă administrarea de Leponex a fost întreruptă şi apare o scădere ulterioara a WBC, ajungând sub 2000/mm³ (2,0 x 109/l) sau NAN scad sub 1000/mm³ (1,0 x 109/l), tratamentul în această situaţie va fi condus de un specialist hematolog experimentat.

Întreruperea tratamentului din motive hematologice Pacienţilor la care administrarea de Leponex a fost întreruptă fie atât ca rezultat al WBC/sau NAN scăzute (vezi mai sus), nu trebuie să li se readministreze Leponex.

Medicii care prescriu sunt încurajaţi să păstreze o evidenţă a rezultatelor hemoleucogramelor pacienţilor şi să ia orice măsuri sunt necesare pentru a preveni o readministrare accidentală în viitor.

Întreruperea tratamentului din alte motive Pacienţilor care au primit Leponex mai mult de 18 săptămâni şi li s-a întrerupt tratamentul mai mult de 3 zile, dar sub 4 săptămâni, trebuie să li se efectueze o determinare o dată pe săptămână a WBC şi, dacă este posibil, a NAN, timp de încă 6 săptămâni. Dacă nu apar modificări hematologice, monitorizarea se poate rezuma la intervale de maxim 4 săptămâni. Dacă tratamentul cu Leponex a fost întrerupt timp de 4 săptămâni sau mai mult, monitorizarea săptămânală este necesară pentru următoarele 18 săptămâni de tratament şi doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2.).

Alte precauţii

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau malabsorbţie a glucozei şi galactozei nu trebuie să ia acest medicament.

Eozinofilie În cazul apariţiei eozinofiliei, se recomandă întreruperea tratamentului cu Leponex dacă numărul de eozinofile creşte peste 3000/mm³ (3,0 x 109/l); tratamentul trebuie reluat numai după ce numărul eozinofilelor a scăzut sub 1000/mm³ (1,0 x 109/l).

Trombocitopenie În cazul apariţiei trombocitopeniei, se recomandă întreruperea tratamentului cu Leponex dacă numărul trombocitelor scade sub 50000/mm³ (50 x 109/l).

Tulburări cardiovasculare În timpul tratamentului cu Leponex poate să apară hipotensiune ortostatică, cu sau fără sincopă. Rareori colapsul poate fi profund şi poate fi însoţit de stop cardiac şi/sau stop respirator. Astfel de evenimente sunt mai probabil să apară în timpul administrării concomitente a benzodiazepinelor sau a altor antipsihotice (vezi pct. 4.5) şi în timpul ajustării iniţiale a dozei, în caz de creştere rapidă a dozei; în cazuri foarte rare, au apărut chiar după prima doză. Prin urmare, pacienţii care încep tratamentul cu Leponex necesită o supraveghere medicală atentă. Monitorizarea tensiunii arteriale în ortostatism şi în poziţia culcat este necesară în timpul primelor săptămâni de tratament la pacienţii cu boală Parkinson. Analiza bazelor de date privind siguranţa sugerează că utilizarea Leponex este asociată cu creşterea riscului de miocardită, în special în timpul, dar nu numai, primelor două luni de tratament. Unele cazuri de miocardită au fost letale. De asemenea, au fost raportate pericardita/exsudatul pericardic şi cardiomiopatia, în asociere cu utilizarea Leponex; de asemenea, aceste raportări includ decese. Miocardita sau cardiomiopatia trebuie suspectate la pacienţii care prezintă tahicardie persistentă în stare de repaus, mai ales în primele două luni de tratament, şi/sau palpitaţii, aritmii, durere toracică şi alte semne şi simptome ale insuficienţei cardiace (de exemplu, oboseală inexplicabilă, dispnee, tahipnee) sau simptome care mimează infarctul miocardic. Alte simptome care pot să apară în plus faţă de cele de mai sus sunt cele asemănătoare gripei. Dacă sunt suspectate miocardita sau cardiomiopatia, tratamentul cu Leponex trebuie întrerupt imediat, iar pacientul îndrumat imediat către un cardiolog.

Pacienţii cu miocardită sau cardiomiopatie indusă de clozapină nu trebuie trataţi din nou cu Leponex.

La pacienții diagnosticați cu cardiomiopatie în timpul tratamentului cu Leponex, există posibilitatea de a dezvolta insuficiență mitrală. Insuficiența mitrală a fost raportată în cazuri de cardiomiopatie asociată tratamentului cu Leponex. Aceste cazuri de insuficiență mitrală au fost asociate cu regurgitare mitrală ușoară sau moderată, vizibilă la ecocardiografia bidimensională (2DEcho) (vezi pct. 4.8).

Infarct miocardic După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate cazuri de infarct miocardic, inclusiv fatale. Evaluarea cauzală a fost dificilă la majoritatea acestor cazuri din cauza bolii cardiace grave, preexistente, şi a cauzelor alternative plauzibile.

Prelungirea intervalului QT Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau antecedente familiale de QT prelungit.

Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul în care clozapina este prescrisă în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QTc.

Evenimente adverse cerebrovasculare A fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebrovasculare în cadrul studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţii cu demenţă, cărora li se adminisrează în asociere anumite antipsihotice atipice. Mecanismul acestui risc crescut nu este cunoscut. Nu poate fi exclus un risc crescut privind alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Clozapina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidentele cerebrale.

Riscul apariţiei tromboembolismului Deoarece Leponex poate fi asociat cu tromboembolism, trebuie evitată imobilizarea pacienţilor. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă deseori factori de risc dobândiţi privind apariţia TEV, toţi factorii de risc posibili, aferenţi TEV, trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu Leponex şi trebuie luate măsuri de precauţie.

Convulsii Pacienţii cu antecedente de epilepsie trebuie supravegheaţi atent în timpul tratamentului cu Leponex, deoarece au fost raportate convulsii asociate cu doza. În asemenea cazuri, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2) şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat un tratament anticonvulsivant.

Căderi Leponex poate cauza convulsii, somnolenţă, hipotensiune arterial ortostatică, instabilitate motorie şi senzorială, care poate duce la căderi şi în consecinţă, la fracturi sau alte leziuni. Pentru pacienţii cu afecţiuni care pot agrava aceste efecte, trebuie evaluat riscul de cădere în timpul perioadei de iniţiere a terapiei şi în timpul tratamentului de lungă durată cu antipsihotice.

Efecte anticolinergice Leponex are o acţiune anticolinergică care poate să determine apariţia de reacţii adverse în organism. Este recomandată supravegherea atentă la pacienţii diagnosticaţi cu hipertrofie de prostată şi glaucom cu unghi îngust. Datorită proprietăţilor sale anticolinergice, cel mai probabil Leponex a fost asociat cu grade diferite de afectare a peristaltismului intestinal, de la constipaţie la obstrucţie intestinală, impactarea materiilor fecale, ileus paralitic, megacolon şi infarct/ischemie intestinală (vezi pct.4.8). Rar, aceste cazuri au fost letale.

O atenţie deosebită se recomandă la pacienţii care primesc concomitent medicamente cunoscute a determina constipaţie (în special cele cu proprietăţi anticolinergice, cum sunt unele antipsihotice, antidepresive şi tratamentele antiparkinsoniene), la pacienţii care au antecedente de disfuncţii ale colonului sau intervenţii chirugicale ale abdomenului inferior, deoarece acestea pot exacerba situaţia. Este vital ca această constipaţie să fie descoperită şi tratată activ.

Febră În timpul tratamentului cu Leponex, pacienţii pot avea creşteri tranzitorii ale temperaturii peste 38°C, cu incidenţa maximă în primele 3 săptămâni de tratament. Această febră este în general benignă. Ocazional, poate fi asociată cu creşterea sau scăderea WBC. Pacienţii cu febră trebuie examinaţi cu atenţie, pentru a exclude posibilitatea unei infecţii sau apariţia agranulocitozei. În prezenţa febrei mari trebuie luată în considerare posibilitatea unui sindrom neuroleptic malign (SNM). Dacă se confirmă dignosticul SNM, administrarea Leponex trebuie întreruptă imediat şi trebuie instituite măsurile medicale adecvate.

Tulburări metabolice Medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv Leponex, au fost asociate cu tulburări metabolice care pot creşte riscul cardiovascular/cerebrovascular. Aceste modificări metabolice pot include hiperglicemie, dislipidemie şi creşterea în greutate. În timp ce medicamentele antipsihotice atipice pot produce anumite modificări metabolice, fiecare medicament din această clasă îşi are propriul profil specific de risc.

Hiperglicemie În timpul tratamentului cu clozapină au fost raportate rar, afectarea toleranţei la glucoză şi/sau apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat. Nu a fost determinat încă un mecanism posibil al acestei asocieri. Cazurile de hiperglicemie severă cu cetoacidoză sau comă hiperosmotică au fost raportate foarte rar, la pacienţii fără antecedente de hiperglicemie, unele dintre ele fiind letale. Atunci când datele ulterioare au fost disponibile au arătat că întreruperea clozapinei a dus mai ales, la dispariţia afectării toleranţei la glucoză şi reintroducerea clozapinei a dus la recurenţa acesteia.

Pacienţii diagnosticaţi cu diabet zaharat care au început tratamentul cu antipsihotice atipice, trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea agravării nivelului glicemiei. Pacienţii cu factori de risc pentru diabet zaharat (de exemplu, obezitate, antecedente familiale de diabet) care încep tratamentul cu antipsihotice atipice, trebuie evaluaţi prin determinarea glicemiei a jeun la iniţierea tratamentului, precum și pe toată durata acestuia. Pacienţii care dezvoltă simptome de hiperglicemiei în timpul tratamentului cu antipsihotice atipice trebuie monitorizaţi prin determinarea glicemiei a jeun.

În unele cazuri, nivelul glicemiei s-a normalizat după întreruperea administrării medicamentului antipsihotic atipic; cu toate acestea, la unii pacienţi a fost necesară continuarea tratamentului antidiabetic, în ciuda întreruperii medicamentului. Întreruperea tratamentului cu clozapină trebuie luată în considerare la pacienţii la care un control medical activ al hiperglicemiei a eşuat.

Dislipidemie La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice,inclusiv Leponex, s-a observat modificarea concentrației plasmatice a lipidelor. Pentru aceştia se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice a lipidelor la iniţierea tratatmentului, precum şi pe parcursul acestuia.

Creşterea în greutate S-a observat creşterea în greutate în cazul utilizării medicamentelor antipsihotice atipice, inclusiv Leponex. Se recomandă monitorizarea clinică a greutăţii.

Sindrom de întrerupere, reacţii adverse la întreruperea tratamentului După întreruperea bruscă a tratamentului cu clozapină, au fost raportate reacţii acute de întrerupere; de aceea, se recomandă întreruperea treptată a tratamentului. Dacă este necesară întreruperea bruscă (de exemplu, din cauza leucopeniei), pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru a se depista reapariţia simptomelor psihotice şi a simptomelor colinergice, cum sunt hiperhidroză, cefalee, greaţă, vărsături şi diaree.

Grupe speciale de populaţie

Insuficienţă hepatică Pacienţilor cu tulburări hepatice stabile preexistente li se poate administra Leponex, dar trebuie să efectueze periodic teste funcţionale hepatice. Testele funcţionale hepatice trebuie efectuate la pacienţii la care simptomele unei posibile disfuncţii hepatice cum sunt greaţa, vărsăturile şi/sau anorexia, apar pe parcursul tratamentului cu Leponex. Dacă creşterea valorilor este relevantă clinic (creştere de peste 3 ori limita superioară a normalului) sau apar simptome de icter, tratamentul cu Leponex trebuie întrerupt. Tratamentul se poate relua (vezi „Reînceperea tratamentului” la pct. 4.2) numai atunci când rezultatele testelor funcţionale hepatice sunt normale. În aceste cazuri funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie după reintroducerea medicamentului.

Pacienţi cu vârsta de 60 ani şi peste această vârstă La pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste această vârstă se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză minimă eficace (vezi pct. 4.2). Hipotensiunea arterială ortostatică poate să apară în tratamentul cu Leponex şi au fost raportate cazuri de tahicardie, care poate fi de durată. Pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste această vârstă, în special cei cu funcţie cardiovasculară compromisă, pot fi mai susceptibili la aceste efecte ale Leponex.

Pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste pot fi susceptibili, în special, la efectele anticolinergice ale clozapinei cum sunt constipaţia şi retenţia de urină.

Pacienţi cu vârsta de 60 ani şi peste această vârstă cu psihoză asociată demenţei La pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste cu psihoză asociată demenţei, nu a fost studiată eficacitatea şi siguranţa administrării clozapinei. Studiile observaţionale sugerează că pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste cu psihoză asociată demenţei, trataţi cu medicamente antipsihotice, prezintă un risc crescut de deces. În datele din literatură, factorii de risc care pot să predispună acest grup de pacienţi la risc crescut de deces în cazul administrării de medicamente antipsihotice, includ sedare, prezenţa afecţiunilor cardiace (de exemplu aritmii cardiace) sau afecţiuni pulmonare (de exemplu pneumonie, cu sau fără mecanism de aspiraţie). Leponex trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste cu demenţă.

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul evenimentelor adverse ale clozapinei este în mare parte previzibil având la bază proprietăţile sale farmacologice. O excepţie importantă este tendinţa de a determina agranulocitoză (vezi pct. 4.4). Din cauza acestui risc, utilizarea sa este restricţionată la schizofrenia rezistentă la tratamentul standard şi în psihozele care apar în timpul bolii Parkinson, în cazurile unde tratamentul standard a eşuat. Deoarece monitorizarea hemogramei este o parte esenţială a programului de asistenţă a pacienţilor cărora li se administrează clozapină, medicul trebuie să aibă în vedere alte reacţii adverse rare dar grave, care pot fi diagnosticate în stadiile primare, numai prin observare atentă şi prin chestionarea pacientului, pentru a preveni morbiditatea şi mortalitatea.

Cele mai grave reacţii adverse apărute la administrarea clozapinei sunt agranulocitoză, convulsii, reacţii cardiovasculare şi febră (vezi pct. 4.4). Cele mai frecvente reacţii adverse sunt somnolenţă/sedare, ameţeli, tahicardie, constipaţie şi hipersalivaţie.

Datele din experienţa provenită din studiile clinice evidenţiază faptul că o proporţie variabilă din pacienţii trataţi cu clozapină (de la 7,1 la 15,6%) au întrerupt administrarea din cauza unui eveniment advers, inclusiv numai cele care pot fi atribuite, în mod rezonabil, clozapinei. Cele mai frecvente evenimente considerate cauze ale întreruperii administrării au fost leucopenia, somnolenţa, ameţelile (exclusiv vertij) şi tulburarea psihotică.

Descrierea unor reacţii adverse:

Tulburări hematologice şi limfatice Dezvoltarea granulocitopeniei şi agranulocitozei este un risc asociat tratamentului cu Leponex. Cu toate că este în general reversibilă la întreruperea tratamentului, agranulocitoza poate determina septicemie cu potenţial letal. Deoarece este necesară întreruperea imediată a tratamentului pentru a preveni apariţia agranulocitozei, care poate pune viaţa în pericol, este obligatorie monitorizarea numărului de leucocite WBC (vezi pct. 4.4). Tabelul 3 de mai jos cuprinde incidenţa estimată a agranulocitozei pentru fiecare perioadă de tratament cu Leponex.

Tabelul 3. Incidenţa estimată a agranulocitozei1 Perioada de tratament Incidenţa agranulocitozei per 100000 persoană-săptămâni2 de observaţie Săptămânile 0-18 32,0 Săptămânile 19-52 2,3 Săptămânile 53 şi peste 1,8 Extrase din registrul britanic al Serviciului de Monitorizare a Pacienţilor cu Clozaril privind experienţa avută între anii 1989 şi 2001. Persoană-timp reprezintă suma unităţilor individuale de timp la care pacienţii înregistraţi au fost expuşi la Leponex, înaintea apariţiei agranulocitozei. De exemplu, 100000 persoană-săptămâni poate fi observat la 1000 de pacienţi care au fost înregistraţi pentru 100 de săptămâni (100×1.000=100000) sau la 200 de pacienţi care au fost înregistraţi pentru 500 de săptămâni (200×500=100000) înaintea apariţiei agranulocitozei.

Incidenţa cumulată a apariţiei agranulocitozei extrasă din registrul britanic al Serviciului de Monitorizare al Pacienţilor cu Clozaril (0-11,6 ani între 1989 şi 2001) este 0,78%. Majoritatea cazurilor (aproximativ 70%) apar în primele 18 săptămâni de tratament.

Tulburări metabolice şi de nutriţie În timpul tratamentului cu clozapină au fost raportate rar afectarea toleranţei la glucoză şi/sau apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat. Cazurile de hiperglicemie severă, uneori conducând la cetoacidoză/comă hiperosmotică au fost raportate foarte rar, la pacienţii trataţi cu Leponex, fără antecedente de hiperglicemie. Concentraţiile plasmatice ale glucozei au revenit la normal, la majoritatea pacienţilor, după întreruperea Leponex şi reîntoarcerea la tratament a determinat, în câteva cazuri, o recurenţă a hiperglicemiei. Deşi majoritatea pacienţilor au prezentat factori de risc legaţi de diabetul zaharat non-insulinodependent, hiperglicemia a fost, de asemenea, certificată la pacienţii fără factori de risc cunoscuţi (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos Evenimentele adverse foarte frecvent observate includ somnolenţă/sedare şi ameţeli.

Leponex poate determina modificări EEG, incluzând apariţia de complexe vârf-undă. Poate să scadă pragul de apariţie a convulsiilor într-un mod dependent de doză şi poate induce reacţii mioclonice sau convulsii generalizate. Aceste simptome apar mai probabil la creşteri rapide ale dozei şi la pacienţii cu epilepsie pre-existentă. În astfel de cazuri, doza trebuie redusă şi, dacă este necesar, se va începe un tratament anticonvulsivant. Carbamazepina trebuie evitată datorită potenţialului său de deprimare a funcţiei măduvei osoase şi trebuie luată în considerare posibilitatea unei interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente anticonvulsivante. În cazuri rare pacienţii trataţi cu Leponex pot prezenta delir.

Foarte rar, au fost raportate cazuri de diskinezie tardivă la pacienţii trataţi cu Leponex, care au fost trataţi cu alte antipsihotice. La pacienţii la care a apărut diskinezie tardivă în timpul tratamentului cu alte antipsihotice s-a înregistrat o îmbunătăţire în timpul tratamentului cu Leponex.

Tulburări cardiace Pot să apară tahicardie şi hipotensiune posturală, cu sau fără sincopă, în special în primele săptămâni de tratament. Prevalenţa şi severitatea hipotensiunii arteriale este influenţată de rata şi de magnitudinea ajustării dozei. În timpul tratamentului cu Leponex a fost raportat colapsul circulator ca rezultat al unei hipotensiuni arteriale profunde, în general asociat de o ajustare agresivă a medicamentului, cu posibile consecinţe serioase de apariţie a stopului cardiac sau respirator.

O parte mică din pacienţii trataţi cu Leponex au avut modificări ale ECG, asemănătoare cu cele observate la alte medicamente antipsihotice, incluzând adâncirea segmentului S-T şi aplatizarea sau inversarea undelor T, care revin la normal după întreruperea Leponex. Semnificaţia clinică a acestor modificări este neclară. Totuşi, aceste modificări au fost observate la pacienţii cu miocardită, şi din acest motiv trebuie luate în considerare.

Au fost raportate cazuri izolate de aritmii, pericardită/exsudat pericardic şi miocardite, unele din cazuri fiind letale. Majoritatea cazurilor de miocardită au apărut în primele 2 luni de la începerea tratamentului cu Leponex. Cardiomiopatia a apărut în general, mai târziu, pe parcursul tratamentului.

Eozinofilia a fost raportată împreună cu unele cazuri de miocardită (aproximativ 14%) şi pericardită/exsudat pericardic; totuşi, nu se cunoaşte dacă eozinofilia este un factor predictiv sigur pentru cardită.

Semnele şi simptomele miocarditei sau cardiomiopatiei includ tahicardie persistentă şi în stare de repaus, palpitaţii, aritmii, dureri toracice şi alte semne şi simptome ale insuficienţei cardiace (de exemplu, oboseală inexplicabilă, dispnee, tahipnee), sau simptome care mimează infarctul miocardic. Alte simptome care pot fi adăugate la cele de mai sus sunt cele asemănătoare gripei.

Au apărut cazuri de moarte subită, inexplicabilă, atât printre pacienţii cu afecţiuni psihice cărora li s-a administrat tratament antipsihotic convenţional, cât şi între pacienţii cu afecţiuni psihice netrataţi. Asemenea cazuri de moarte subită au fost raportate foarte rar, în cazul pacienţilor care au primit Leponex.

Tulburări vasculare S-au raportat cazuri rare de tromboembolie.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Deprimarea respiratorie sau stopul respirator au apărut în cazuri foarte rare, cu sau fără colaps circulator (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.).

Tulburări gastro-intestinale S-au observat foarte frecvent constipaţie şi hipersalivaţie şi, frecvent, greaţă şi vărsături. Foarte rar, poate să apară ileus (vezi pct. 4.4). Rar, tratamentul cu Leponex poate fi asociat cu disfagie. Poate să apară aspiraţia hranei ingerate la pacienţii cu disfagie sau ca o consecinţă a supradozajului acut.

Tulburări hepatobiliare Pot să apară creşteri tranzitorii, asimptomatice ale enzimelor hepatice şi, rar, hepatită şi icter colestatic. Foarte rar a fost raportată hepatită necrotică fulminantă. Dacă apare icter, Leponex trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). În cazuri rare s-a raportat pancreatită acută.

Tulburări renale şi ale căilor urinare S-au raportat cazuri izolate de nefrită interstiţială acută în asociere cu tratamentul cu Leponex.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului S-au raportat cazuri foarte rare de priapism.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Au fost raportate cazuri de sindrom neuroleptic malign (SNM), la pacienţii trataţi cu Leponex, fie administrat singur, fie în asociere cu litiu sau cu alte medicamente active pe sistemul nervos central.

S-au raportat reacţii acute ale sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse Tabelul de mai jos (Tabelul 4), cuprinde reacţiile adverse adunate din raportările spontane şi pe parcursul studiilor clinice.

Tabelul 4: Frecvenţa evenimentelor adverse spontane şi a celor raportate în studiile clinice, asociate tratamentului.

Infecții și infestări

Cu frecvență necunoscută Sepsis Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Leucopenie/număr redus de leucocite/neutropenie, eozinofilie, leucocitoză

Mai puţin frecvente Agranulocitoză

Rare Anemie

Foarte rare Trombocitopenie, trombocitemie Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvență necunoscută Angioedem, vasculită leucocitoclastică Tulburări endocrine

Cu frecvență necunoscută Sindrom tip pseudofeocromocitom Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Creşterea în greutate

Rare Diabet zaharat, afectarea toleranţei la glucoză, obezitate

Foarte rare Comă hiperosmolară, cetoacidoză, hiperglicemie severă, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie Tulburări psihice

Frecvente Dizartrie

Mai puţin frecvente Disfemie

Rare Agitaţie, nelinişte Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente Somnolenţă/sedare, ameţeli

Frecvente Convulsii/Convulsii mioclonice, simptome extrapiramidale, acatizie, tremor, rigiditate, cefalee

Mai puţin frecvente Sindrom neuroleptic malign

Rare Confuzie, delir

Foarte rare Dischinezie tardivă, simptome obsesiv-compulsive

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom colinergic (după întreruperea bruscă a tratamentului), modificări EEG, pleurototonus, sindromul picioarelor neliniştite Tulburări oculare

Frecvente Vedere înceţoşată Tulburări cardiace Foarte frecvente Tahicardie Frecvente Modificări ECG

Rare Colaps circulator, aritmii, miocardită, pericardită/exsudat pericardic

Foarte rare Cardiomiopatie, stop cardiac

Cu frecvenţă necunoscută Infarct miocardic cu potenţial letal, miocardită cu potenţial letal, durere toracică/angină pectorală, fibrilații atriale, palpitații, insuficiență mitrală asociată cu cardiomiopatie cauzată de administrarea de clozapină Tulburări vasculare

Frecvente Sincopă, hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Rare Tromboembolism

Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială, tromboembolism venos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare Aspirarea hranei ingerate, pneumonie şi infecţii de tract respirator inferior cu potenţial letal, sindrom de apnee în somn

Foarte rare Deprimare respiratorie/stop respirator

Cu frecvenţă necunoscută Pleurezie, congestie nazală Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Constipaţie, hipersalivaţie

Frecvente Greaţă, vărsături, anorexie, uscăciunea mucoasei bucale

Rare Disfagie

Foarte rare Obstrucţii intestinale/ileus paralitic/fecaloame impactate, creşterea în volum a glandei parotide

Cu frecvenţă necunoscută Megacolon cu potenţial letal, infarct/ischemie intestinală cu potențial letal, diaree, discomfort abdominal/pirozis/dispepsie, colită Tulburări hepatobiliare

Frecvente Creşterea valorii enzimelor hepatice

Rare Pancreatită, hepatită, icter colestatic

Foarte rare Necroză hepatică fulminantă

Cu frecvenţă necunoscută Steatoză hepatică, necroză hepatică, hepatotoxicitate, fibroză hepatică, ciroză hepatică, tulburări hepatice, inclusiv acele evenimente hepatice care pot avea consecinţe ameninţătoare pentru viaţă, cum ar fi leziunea hepatică (hepatice, colestatice si mixte), insuficienţă hepatică care poate fi fatală si transplantul hepatic. Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare Reacţii cutanate

Cu frecvență necunoscută Tulburări de pigmentare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută Rabdomioliză, hipotonie musculară, spasme musculare, dureri musculare, lupus eritematos sistemic Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente Retenţie urinară, incontinenţă urinară

Foarte rare Nefrită interstiţială

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală, enurezis nocturn Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Cu frecvență necunoscută Sindromul neonatal de întrerupere (vezi pct. 4.6) Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare Priapism

Cu frecvenţă necunoscută Ejaculare retrogradă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente Hipertermie benignă, modificări ale transpiraţiei/în reglarea temperaturii, febră, fatigabilitate

Foarte rare Moarte subită inexplicabilă

Cu frecvenţă necunoscută Poliserozită Investigaţii diagnostice

Rare Valori crescute ale CPK Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Mai puţin frecvente Căderi (asociate cu convulsii induse de administrarea clozapinei, somnolență, hipotensiune posturală, instabilitate motorie şi senzorială)

• Reacţiile adverse rezultate după punerea pe piaţă a medicamentului sau din raporările spontane şi din datele din literatură.

Au fost observate evenimente foarte rare de tahicardie ventriculară, stop cardiac şi prelungire a intervalului QT care pot fi asociate cu torsada vârfurilor deşi nu există o relaţie cauzală concludentă privind utilizarea acestui medicament.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.