Lenalidomida Sandoz 20 mg

Tratamentul cu Lenalidomidă Sandoz trebuie supravegheat de către un medic cu experiență în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicaţiile descrise mai jos:

• Doza este modificată în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct. 4.4).
• Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
• În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.
• Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

Doze

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant.

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile este < 1,0 x 109/L și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/L.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

• Etapele reducerii dozelor

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu este singura formă de toxicitate observată doza iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 10 /l când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, dependente nivelul de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu 109/l lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive: NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, urmată de lenalidomidă si dexametazonă până la progresia bolii, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Tratamentul cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiat dacă NAN este < 1,0 x 109/L și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/L.

Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-14 ale fiecărui ciclu de 21 de zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib se administrează prin injecție subcutanat (1,3 mg/m2 suprafață corpoirală) de 2 ori pe săptamână, în zilele 1, 4, 8 și 11 a celor 21 de zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doza, programul și ajustările dozelor de medicamente administrate cu lenalidomidă, a se vedea secțiunea 5.1 și rezumatul corespunzător al caracteristicilor produsului.

Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 de zile (24 săptămâni de tratament inițial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii Se continuă cu lenalidomidă 25 mg oral, o dată pe zi, în zilele 1-21 a ciclurilor repetate de 28 de zile în asociere cu dexametazonă. Tratamentul ar trebui urmat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 10 /L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 50 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la Revine la valori ≥ 50 x 109/l următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 1 x 109/L, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L, când se observă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la şi nivelul de dozaj -1, o dată pe zi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 Întreruperea tratamentului cu x 109/L lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite G-CSF și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj – 2 sau -3), o dată pe zi.

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 /lª Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, este singura formă de toxicitate observată cu doza iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, alte forme de toxicitate hematologică, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

Tratament de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS)

Tratamentul de întreţinere cu lenalidomidă trebuie iniţiat după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandatăa Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată până la valori < 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandatăa Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 10 /l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu este singura formă de toxicitate observată doza iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, alte forme de toxicitate hematologică, dependente la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l. Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade până la valori < 25 x 109 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109 /l – < 50 x 109/l în Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la cel puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în -1, – 2 sau -3) orice moment

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 0,5 x 109 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, – 2 sau -3)

Întreruperea administrării lenalidomidei Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la inițierea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și 50 x 109/l efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 1 x 10 /l timp de cel puțin 7 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și zile sau efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Scade la valori < 1 x 109/l cu febră asociară (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociară (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5

Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă ANC este < 1 x 109/L, și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/L, cu excepția cazului în care este secundar infiltrării limfomului măduvei osoase.

Pentru ajustări ale dozelor datorate toxicității cu rituximab, consulați rezumatul caracteristicilor produsului.

• Trombocitopenie Când trombocitele: Recomandări: Scad la valori < 50 x 109/L Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și efectuați CBC cel puțin la fiecare 7 zile

Revin la valori ≥ 50 x 109/L Reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel de dozaj redus (nivel de dozaj – 1) Pentru orice reducere la valori sub 30 x 109/L Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și efectuați CBC cel puțin la fiecare 7 zile

• Nivelul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenia Când NAN Recomandăria Scad la valori < 1 x 109/L pentru cel puțin 7 Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și zile sau efectuați CBC cel puțin la fiecare 7 zile Scad la valori < 1.0 x 10 /L cu febră asociată

(temperatura corpului ≥ 38,5°C) sau Scad la valori < 0,5 x 109/L Revin la valori ≥ 1 x 109/L Reluați tratamentul cu lenalidomidă la un nivel de dozaj redus (nivel de dozaj -1). Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1 Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și x 10 /L cu febră asociată (temperatura corpului efectuați CBC cel puțin la fiecare 7 zile ≥ 38,5°C) sau scadere la valori < 0,5 x 109/L

Revin la valori ≥1 x 109/L Reluați tratamentul cu lenalidomidă la un nivel de dozaj redus (nivel de dozaj -2, 03). Nu dozați sub nivelul de dozaj -3. a La recomandarea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, adăugați G- CSF.

Limfom cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular (LF) Sindromul de liză tumorală (SLT) Toți pacienții ar trebui să beneficieze de profilaxie TLS (alopurinol, rasburicază sau medicamente echivalente conform ghidurilor) și să fie hidratați (oral) în prima săptămână a primului ciclu sau pentru o perioadă mai lungă, dacă este indicat clinic. Pentru a monitoriza SLT, pacienții trebuie să aibă un tablou chimic săptămânal în timpul primului ciclu de tratament sau așa cum este indicat clinic. Tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat (doza de menținere) la pacienții cu SLT de laborator sau SLT clinică de gradul 1 sau, la sfatul medicului, reduceți doza cu un nivel și continuați taratmentul cu lenalidomidă. Trebuie asigurată hidratare intravenoasă generoasă și un control medical adecvat în conformitate cu ghidurile locale, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesară terapia cu rasburicază pentru a reduce hiperuricemia. Necesitatea internării pacientului în spital va fi stabilită de medic.

La pacienții cu SLT clinică de gradul 2-4, tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt și trebuie obținut un tablou chimic săptămânal sau conform inficațiilor clinice. Trebuie asigurată hidratare intravenoasă generoasă și un control medical adecvat în conformitate cu ghidurile locale, până la corectarea anomaliilor electrolitice.

Terapia cu rasburicază și necesitatea spitalizării vor fi stabilite de către medic. Atunci când SLT este stabilizat la gradul 0, reîncepeți tratamentul cu lenalidomidă cu următorul nivel de doză redus, la alegerea medicului (a se vedea pct. 4.4).

Reacția de erupție tumorală La sfatul medicului, tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat la pacienții cu reacție de erupție tumorală de grad 1 sau 2 (TFR) fără întrerupere sau modificare. Conform indicațiilor medicului, poate fi administrată terapie cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu TFR de gradul 3 sau 4, întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și inițiați terapia cu AINS, corticosteroizi și / sau analgezice narcotice. Când TFR se rezolvă la ≤ gradul 1, reluați tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de doză pentru restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru tratamentul simptomelor conform recomandărilor pentru tratamentul TFR de gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicaţiile În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe şi se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupţiei cutanate de gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens- Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi Lenalidomidă Sandoz nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, de la naştere şi până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de siguranţă (vezi pct. 5.1).

Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienți cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 ani și la pacienți cu limfom cu celule de manta cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1)Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi cu prudență înainte de a lua în considerare acest tratament (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani.

• Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.

• Sindroame mielodisplazice Pentru pacienții cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri.

• Limfom cu celule de manta Pentru pacienții cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

• Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a evenimentelor adverse este similară la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Nu s-a observat nicio diferență globală de eficacitate între cele două grupe de vârstă.

Pacienţi cu insuficienţă renală Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu, sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final. Nu există experienţă cu studii de fază 3 privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare Administrare orală. Lenalidomidă Sandoz capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Atunci când lenalidomida este administrată în combinație cu alte medicamente, înainte de inițierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător.

Atenţionări privind sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii este de așteptat apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă. Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:

• Vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la vârsta fertilă).
• Insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
• Salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
• Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări Lenalidomida este contraindicată la femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:

• Pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
• Pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
• Pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
• Pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
• Pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţe ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a se adresa imediat unui medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
• Pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează prescripția cu lenalidomidă, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
• Pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la interval de 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată
• Pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

• Să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă
• Să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.
• Să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Lenalidomidă Sandoz sau la scurt timp după ce acesta a încetat tratamentul cu Lenalidomidă Sandoz, trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

• Pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere
• Pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.

Contracepţie Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

• Implant
• Dispozitiv intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
• Acetat de medroxiprogesteron cu acțiune prelungită
• Sterilizare tubară
• Rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
• Anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (de exemplu desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, din cauza riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Teste de sarcină Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate la vârsta fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.

Înaintea iniţierii tratamentului Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la interval de 4 săptămâni, inclusiv după 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.

Precauţii suplimentare

Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru o eliminare sigură.

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.

Personalul medical și aparținătorii trebuie să poarte mănuși de unică folosință atunci când manipulează blisterul sau capsula. Femeile care sunt gravide sau suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educaționale, restricţii privind prescrierea şi distribuţia Pentru a ajuta pacienţii să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza personalului medical materiale educaționale care să evidențieze atenţionările privind efectul teratogen anticipat al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum şi la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienţii şi pacientele cu privire la riscul teratogen așteptat şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de Prevenire a Sarcinii şi să pună la dispoziţia pacienţilor broşura cu un material educațional adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent, în conformitate cu sistemul naţional de implementare a cardurilor pentru pacienţi. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un sistem de distribuţie controlată la nivel naţional. Sistemul de distribuţie controlată include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii şi/sau distribuţiei şi de colectare a datelor detaliate referitoare la indicaţii, pentru a monitoriza îndeaproape utilizarea în afara indicaţiilor aprobate pe teritoriul naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului din farmacie ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi. La femeile aflate la vârsta fertilă, eliberarea medicamentului din farmacie trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere şi după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical. Recomandarea pentru femeile aflate la vârstă fertilă poate fi pentru o perioadă de tratament de maxim 4 săptămâni în conformitate cu schemele de dozare pentru indicațiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar recomandarea pentru toți pacienții poate fi pentru o perioadă de tratament de de maxim 12 săptămâni.

Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii tratați cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi şi în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi – inclusiv antecedente de tromboză – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară). Riscul de tromboembolie venoasă a fost observat în măsură mai mică la administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), faţă de pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, combinaţia de lenalidomidă şi dexametazonă este asociată cu o creştere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular), această creştere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Riscul de tromboembolie arterială este mai scăzut la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în combinaţie cu alt medicament. În consecinţă, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia tromboemboliei – inclusiv tromboză anterioară – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. În consecinţă, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor de tromboembolie. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, tumefiere a membrelor superioare şi inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienţii care prezintă factori suplimentari de risc pentru apariţia trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi în cazul fiecărui pacient.

Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de evaluarea raportului beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.

Hipertensiune pulmonară La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenia şi trombocitopenia Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă includ neutropenia şi trombocitopenia. Pentru monitorizarea citopeniilor, la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament şi, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, valorile hemoglobinei şi hematocritului. La pacienţii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la interval de 2 săptămâni în ciclurile 3 şi 4 şi la începutul fiecărui ciclu după aceea. În limfomul folicular, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea săptămânală în primele 3 săptămâni ale ciclului 1 (28 zile), la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 2 până la 4 și la începutul fiecărui ciclu după aceea. Poate fi necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat episoadele febrile. Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice). Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudenţă.

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Reacţiile adverse din studiul CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute şi TACS (HDM/TACS), precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreţinere. În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

În ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat terapia de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). Evenimentele adverse de neutropenie induse de terapie și care au dus la întreruperea tratamentului cu lenalinomidă au fost raportate la 2,2 % dintre pacienții din studiul CALGB 100104 și, respectiv, la 2,4% dintre pacienții din studiul 2005-02. Neutropenia febrilă de grad 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupul cu tratament de întreținere cu lenalidomidă, comparativ cu grupul cu administrare de placebo, în ambele studii (0,4% comparativ cu 0,5% [0,4% comparativ cu 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în studiul CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% comparativ cu 0% în studiul IFM 2005-02). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile, putând fi necesare întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 şi 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo în cadrul studiilor care au evaluat terapia de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în studiul CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în studiul IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienţii şi medicii să monitorizeze cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai mică în grupurile cu terapie cu lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă (RVd) comparativ cu grupul de comparație Rd (2,7% față de 5,9%) în studiul SWOG S0777. S-a raportat neutropenie febrilă de gradul 4 cu frecvențe similare în grupul RVd și grupul Rd (0,0% față de 0,4%). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt episoadele febrile; putând fi necesare întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în grupul RVd comparativ cu grupul de comparație Rd (17,2% față de 9,4%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Neutropenia de gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, decât în grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] şi Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă din grupurile Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupurilor de tratament Rd şi Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] şi la pacienţii trataţi cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (1,7% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

• Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior La pacienţii cu mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

• Sindroame mielodisplazice La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 şi 4 şi trombocitopeniei, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8).

• Limfom cu celule de manta Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.8).

• Limfom folicular Tratamentul concomitent cu lenalidomidă și la pacienții cu limfom folicular este asociat cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu pacineții din brațul tratat cu placebo/rituximab. Neutropenia febrila și trombocitopenia de gradul 3 sau 4 au fost observate mai frecvent în brațul tratat cu lenalidomidă/ rituximab (vezi pct. 4.8).

Tulburări tiroidiene Au fost raportate cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităţilor înaintea iniţierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea iniţială şi continuă a funcţiei tiroidiene.

Neuropatia periferică Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că determină o neuropatie periferică gravă. Nu s-a înregistrat o creştere a incidenței neuropatiei periferice la utilizarea lenalidomidei în asociere cu dexametazona sau melfalan și prednison sau monoterapia de lungă durată cu lenalidomidă, pentru tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.

Tratamentul concomitent cu lenalidomidă și bortezomib intravenos și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu este asociat cu o frecvență mai mare de neuropatie periferică. Frecvența a fost mai mică atunci când bortezomib a fost administrat subcutanat. Pentru informații suplimentare, consultați secțiunea 4.8 și Rezumatul Cracteristicilor Produsului corespunzător pentru bortezomib.

Reacţia de exacerbare tumorală şi sindromul de liză tumorală Deoarece lenalidomida are acţiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariţia complicaţiilor induse de sindromul de liză tumorală (SLT). Au fost raportate cazuri de SLT şi reacţie de exacerbare tumorală (RET), inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă riscul de a dezvolta SLT şi RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienţi. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creşterea dozei, şi se impune adoptarea măsurilor de precauţie corespunzătoare.

• Limfom cu celule de manta Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru RET. Pacienții cu o valoare mare a Indicelui de prognostic internațional pentru limfom cu celule de manta (MIPI) în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea inițierii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienții din studiile MCL-002 și MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, medicamente AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie luată după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8).

• Limfom folicular Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita PB. Pacienții care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie luată după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Se recomandă monitorizarea atentă și evaluarea pentru SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să primească tratament profilactic pentru SLT, în plus față de schema de tratament săptpmânală în timpul primului ciclu de tratament sau mai mult, în funcţie de starea clinică (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Încărcătura tumorală

• Limfom cu celule de manta Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opţiuni de tratament.

Deces prematur În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

Evenimente adverse În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacienţii cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizaţi pentru a depista reacţiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariţie a reacţiei de exacerbare tumorală (RET). Consultaţi pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Reacţii alergice și reacţii cutanate severe S-au raportat cazuri de reacţii alergice inclusiv angioedem, reacții anafilactice și reacții cutanate severe inclusiv SSJ, NET și RMESS la pacienţii trataţi cu lenalidomidă (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în cazul apariției angioedemului, reacțiilor anafilactive, erupţiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS şi nu trebuie reluat după ce a fost întrerupt din cauza apariţiei acestor reacţii. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luată în considerare în cazul altor forme de reacţii cutanate, în funcţie de severitate. Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

Tumori maligne primare suplimentare În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenţă de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA) la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o o incidenţă de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan şi prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenţa TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (0,79 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidenţă de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul NDMM după transplantul de celule stem. Deşi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare şi se utilizează Lenalidomidă Sandoz pentru aceste cazuri.

Rata incidenţei afecţiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD şi tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 0,58 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS). Rata incidenţei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 1,05 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariţiei TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare şi TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariţia TMPS şi să instituie tratamentul după cum este indicat.

Progresia către leucemie mieloidă acută în SMD cu risc scăzut şi intermediar-1

• Cariotip Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut şi intermediar-1, subiecţii cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienţii cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară.

În consecinţă, nu se cunoaşte raportul beneficiu/risc al lenalidomidei când SMD este asociat cu Del (5q) şi citogenetică complexă.

• Statusul TP53 O mutaţie TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienţii cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q şi este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS- 004), frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloraţiei nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutaţia TP53) şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8)

Progresia în alte neoplasme în limfomul cu celule de manta În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B şi cancerul cutanat non-melanomatos (CPNM) reprezintă riscuri potenţiale.

Tumori maligne primare suplimentare în limfomul folicular Într-un studiu privind iNHL recidivant/refractar care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu s-a observat creșetrea a riscului de TMPS în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu brațul de tratament cu placebo/rituximab arm. TMPS hematologice ale LMA au apărut la 0,29 la 100 de persoane-ani în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacienții care au primit placebo/rituximab. Rata incidenţei TMPS hematologice plus a TMPS solide (excluzînd cancerul cutanat nemelanomatos) a fost 0,87 la 100 persoane-ani în brațul de ratament cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacienții care au primit placebo/rituximab pe o perioadă de urmărire mediană de 30,59 luni (între 0,6 și 50,9 luni).

Cancere cutanate de tip nemelanomatos reprezintă un risc identificat și cuprind carcinomul cu celule scuamoase sau carcinom cu celule bazale.

Medicii trebuie să monitorizeze pacienții pentru apariția de TMPS. Atât beneficiul potențial al lenalidomidei, cât și riscul de apariția a TMPS trebuie luate în considerare atunci când se inițiază tratamentul cu lenalidomidă.

Tulburări hepatice Insuficienţa hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienţă hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, valorile serice iniţiale crescute ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general asimptomatice şi reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile iniţiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretată pe cale renală. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală pentru a se evita concentraţiile plasmatice mari care pot determina un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special în cazul în care există o infecţie hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă disfuncţie hepatică.

Infecţie cu sau fără neutropenie Pacienţii cu mielom multiplu sunt predispuşi la apariţia infecţiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariţie a infecţiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienţii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant şi tratament de întreţinere

cu lenalidomidă în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS. Infecţiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puţin de o treime din pacienţi. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru infecţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Toţi pacienţii trebuie să fie consiliaţi să ceară asistenţă medicală cu promptitudine, la primul semn de infecţie (de exemplu tuse, febră etc.), permiţând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severităţii.

Reactivarea virală La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infecţiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă În timpul tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv cazuri letale. LMP a fost raportată la câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. În general, au fost raportate cazuri la pacienții care au luat concomitent dexametazonă sau la pacienții tratați anterior cu alte chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și trebuie să ia în considerare LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice noi sau agravate, semne sau simptome cognitive sau comportamentale. De asemenea, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi informeze partenerii de viaţă sau pe cei care îi îngrijesc cu privire la tratamentul pe care îl urmează, deoarece ei pot observa simptome de care pacienţii nu sunt conştienţi. Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe examinarea neurologică, imagistica prin rezonanță magnetică a creierului și analiza lichidului cefalorahidian pentru ADN-ul virusului JC (JCV) prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrală cu testarea pentru JCV. Un PCR negativ JCV nu exclude LMP. Monitorizarea suplimentară și evaluarea pot fi justificate dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ. În cazul în care se suspectează LMP, trebuie continuată administrarea dozelor până la excluderea LMP. Dacă se confirmă LMP, administrarea de lenalidomidă trebuie întreruptă definitiv.

• Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranţei (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienţii cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS ≥ 2 sau Clcr < 60 ml/minut. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi cu atenţie privind capacitatea de toleranţă a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS ≥ 2 sau Clcr < 60 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Cataractă Cataracta a fost raportată cu frecvenţă sporită la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuităţii vizuale.

Lenalidomidă Sandoz conține lactoză și sodiu.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică se poate spune că practic “nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Pentru a determina reacţiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacţiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreţinere, sugerează că frecvenţele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

Reacţii adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul terapiei de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu placebo au fost:

• Pneumonii (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02

• Infecţie pulmonară (9,4% [9,4% după începerea tratamentului de întreţinere]) din CALGB 100104

În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă, versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronşită (47,4%), diaree (38,9%), rinofaringită (34,8%), spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) și pirexie (20,5%).

În studiul CALGB 100104 reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă, versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupţie cutanată (31,7% [25,0%]), infecţie a tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) şi anemie (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave mai frecvent observate (≥ 5%) la utilizarea lenalidomidei în combinație cu bortezomib intravenos și dexametazonă decât la utilizarea lenalidomidei în combinație cu dexametazonă au fost:

• Hipotensiune (6,5%), infecție pulmonare (5,7%), deshidratare (5,0%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent la utilizarea lenalidomidei în combinație cu bortezomib și dexametazonă decât la utilizarea lenalidomidei în combinație cu dexametazonă au fost: oboseală (73,7%), neuropatie periferică (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd şi Rd18), comparativ cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) au fost:

• Pneumonie (9.8%)
• Insuficiență renală (inclusiv acută) (6,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18, comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupţii cutanate tranzitorii (24,3%), inapetenţă (23,1%), tuse (22,7%), febră (21,4%) şi spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de tratament de întreţinere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de administrare de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison şi placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost:

• Neutropenie febrilă (6,0%)
• Anemie (5,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p, comparativ cu MPp+p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipaţie (34,0%), diaree (33,3%), erupţii cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetenţă (23,7%) şi astenie (22,0%).

Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior În două studii de fază 3controlate cu placebo, la 353 pacienţi cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă şi la 351 pacienţi asocierea placebo/dexametazonă.

Cele mai grave reacţii adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost:

• Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)
• Neutropenie de gradul 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut în timpul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă, comparativ cu placebo şi dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipaţia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Sindroame mielodisplazice Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienţi, provenite dintr-un studiu de Fază II şi un studiu de Fază 3 (vezi pct. 5.1). În studiul de Fază II, toţi cei 148 pacienţi au fost tratați cu lenalidomidă. În studiul de Fază 3, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 10 mg şi la 67 pacienţi s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în special pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.

Reacţiile adverse grave includ:

• Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)
• Neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă şi trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat lenalidomidă, comparativ cu grupul de control în studiul de Fază 3, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipaţia (19,6%), greaţa (19,6%), pruritul (25,4%), erupţiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%).

Limfom cu celule de manta Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienţi dintr-un studiu de fază II randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1). În plus, reacţiile adverse la medicament provenite din studiul de susţinere MCL-001 au fost incluse în tabelul 3.

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenţă de cel puţin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost:

• Neutropenie (3,6%)
• Embolie pulmonară (3,6%)
• Diaree (3,6%)

Reacţiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul tratat cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipaţie (17,4%), pirexie (16,8%) şi erupţie cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul de tratament cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în

grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Limfom folicular Profilul general de siguranţă al lenalidomidei în combinație cu rituximab la pacienții tratați anterior pentru limfom folicular se bazează pe datele de la 294 pacienți din studiul de Fază 3, randomizat, controlat NHL- 007. În plus, reacțiile adverse la medicament provenite din studiul de susținere NHL-008 au fost incluse în Tabelul 5.

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în studiul NHL-007 în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu brațul cu placebo/rituximab au fost:

• Neutropenie febrilă (2,7%)
• Embolism pulmonar (2,7%)
• Pneumonie (2,7%)

În studiul NHL-007 reacțiile adverse observate mai frecvent ăn bratul de tratament cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu brațul cu placebo/rituximab (cu o frecvență cu cel puțin 2% mai mare între brațe) au fost neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%).

Reacțiile adverse au fost incluse în categoria corespunzătoare în tabelul de mai jos în conformitate cu frecvența cea mai mare observată în oricare dintre principalele studii clinice.

Rezumat sub formă tabelară pentru monoterapia în MM Tabelul următor este derivat din datele obţinute în timpul studiilor privind MMND la pacienţii care au fost supuşi TACS trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcţie de durata mai lungă a tratamentului din braţele care au conţinut lenalidomidă şi au continuat până la progresia bolii, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo, în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1. Reacții adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu în tratament cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Foarte frecvente Foarte frecvente Pneumonii◊, a, infecţie a tractului Pneumonii◊, a, Infecție Infecţii şi infestări respirator superior, infecţie neutropenică neutropenică, bronșită◊, gripă◊, gastroenterită◊, sinuzită, Frecvente rinofaringită, rinită Sepsis◊, b, Bacteriemie, Infecție pulmonară◊, Infecție bacteriană a Frecvente tractului respirator inferior, Infecție◊, infecţie urinară◊, Bronșite◊, Gripă◊, Gastroenterite◊, infecţia tractului respirator Herpes zoster◊, Infecție◊ inferior, infecţie pulmonară◊

Tumori benigne, maligne şi Frecvente nespecificate (incluzând Sindrom mielodisplazic◊ chisturi şi polipi) Foarte frecvente Foarte frecvente Neutropenie^, ◊, neutropenie febrilă^, Neutropenie^, ◊, ◊ Tulburări hematologice şi, trombocitopenie^, ◊, anemie, neutropenie febrilă^, ◊, limfatice leucopenie◊, limfopenie trombocitopenie^, ◊, anemie, leucopenie◊, limfopenie

Frecvente Pancitopenie◊ Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente nutriţie Hipokaliemie Hipokaliemie, deshidratare Foarte frecvente Frecvente Paraestezie Cefalee Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Neuropatie perifericăc Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Embolism pulmonar◊, Tromboză venoasă profundă^, ◊, d Foarte frecvente Frecvente Tulburări respiratorii, Tuse Dispnee◊ toracice şi mediastinale Frecvente Dispnee◊, rinoree Foarte frecvente Frecvente Diaree, constipaţie, durere Diaree, vărsături, greaţă Tulburări gastro-intestinale abdominală, greaţă

b Termenul EA combinat de „sepsis” include următorii TP: sepsis bacterian, sepsis pneumococic, şoc septic, sepsis stafilococic c Termenul EA combinat de „neuropatie periferică” include următorii termeni preferaţi (TP): neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, polineuropatie d Termenul EA combinat de „tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă profundă, tromboză, tromboză venoasă

Rezumatul sub formă tabelară pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupurile de comparaţie din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, dexametazonă sau melfalan şi prednison

Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Hemoliză, anemie hemolitică Hipercoagulare, coagulopatie autoimună, anemie hemolitică Tulburări ale Mai puţin frecvente sistemului imunitar Hipersensibilitate^

Tulburări endocrine Frecvente Hipotiroidism

Mai puţin frecvente Pierdere a libidoului Tulburări ale Foarte frecvente Foarte frecvente sistemului nervos Neuropatii periferice◊◊, parestezie, Neuropatii periferice◊◊ ameţeală◊◊, tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente Frecvente Accident vascular cerebral◊, ameţeală◊◊, Ataxie, tulburări de echilibru, sincopă◊◊, nevralgie ◊◊ sincopă, nevralgie, disestezie Mai puţin frecvente Hemoragie intracraniană^, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Cataractă, vedere înceţoşată Cataractă

Frecvente Mai puţin frecvente Reducerea acuităţii vizuale Orbire Tulburări acustice şi Frecvente vestibulare Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Frecvente Fibrilaţie atrială◊, ◊◊, bradicardie Infarct miocardic (inclusiv acut) ^, ◊, fibrilaţie atrială◊, ◊◊, insuficienţă Mai puţin frecvente cardiacă congestivă◊, tahicardie, insuficienţă Aritmie, prelungire a intervalului QT, cardiacă◊, ◊◊, ischemie miocardică◊ flutter atrial, extrasistole ventriculare

Tulburări vasculare Foarte frecvente Foarte frecvente Evenimente de tromboembolie Evenimente de tromboembolie venoasă^, venoasă, predominant tromboză ^ predominant tromboză venoasă profundă şi venoasă profundă şi embolie embolie pulmonară^, ◊, ◊◊ ^, ◊, ◊◊ ◊ pulmonară, hipotensiune arterială Frecvente Frecvente Vasculită, hipotensiune arterială◊, ◊◊, Hipertensiune arterială, echimoză ^ hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente Ischemie, ischemie periferică, tromboză de sinus venos intracranian

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, ulcer peptic hemoragic şi gingivoragie)^, ◊◊, disfagie

Mai puțin frecvente: Colită, cecită

Tulburări Foarte frecvente Frecvente hepatobiliare Alanin aminotransferaza crescută, Colestază◊, hepatotoxicitate, leziuni Aspartat aminotransferaza crescută hepatocelulare◊◊, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice◊, Alanin aminotransferazele Frecvente crescute Leziuni hepatocelulare◊◊, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice◊, Mai puţin frecvente hiperbilirubinemie Insuficienţă hepatică^

Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică^ Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente ale ţesutului Erupţii cutanate◊◊, prurit Erupții cutanate◊◊ subcutanat Frecvente Mai puțin frecvente Urticarie, hiperhidroză, xerodermie, Erupții cutanate medicamentoase cu hiperpigmentare cutanată, eczemă, eozinofilie și simptome sistemice◊◊ eritem cutanat

Mai puţin frecvente Erupții cutanate medicamentoase cu eozinofilie și simptome sistemice◊◊, modificări ale culorii pielii, reacții de fotosensibilitate Tulburări Foarte frecvente Frecvente musculoscheletice Hipotonie musculară◊◊, spasme Hipotonie musculară◊◊, durere şi ale ţesutului musculare, durere osoasă◊, durere şi osoasă◊, durere şi disconfort la nivel conjunctiv disconfort la nivel musculoscheletic şi musculoscheletic şi conjunctiv (inclusiv conjunctiv (inclusiv dorsalgie◊, ◊◊), dorsalgie◊, ◊◊) dureri la nivelul extremităților, mialgie, artralgie◊ Mai puţin frecvente Tumefiere articulară Frecvente Tumefiere articulară

Frecvente Haematurie^, retenţie urinară, incontinenţă urinară

Mai puţin frecvente Sindrom Fanconi dobândit

Tulburări ale Frecvente aparatului genital şi Disfuncţie erectilă sânului Tulburări generale şi Foarte frecvente Foarte frecvente la nivelul locului de Fatigabilitate, edem (inclusiv edem Fatigabilitate◊, ◊◊ ◊, ◊◊

administrare periferic), pirexie◊, ◊◊, astenie, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, Frecvente mialgie, durere musculo-scheletică, Edem periferic, pirexie◊, ◊◊, astenie cefalee şi frisoane)

Frecvente Durere toracică◊, ◊◊, letargie Investigaţii Foarte frecvente diagnostice Creșterea a concentrației sanguine de fosfatază alcalină

Frecvente Creştere a valorilor proteinei C-reactive Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente complicaţii legate de Cădere, contuzie^ procedurile utilizate ◊◊Reacții adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice la pacienții cu MMND care au primit

lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Reacții adverse raportate ca grave în studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu care au primit lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau cu melfalan și prednison ◊◊ Reacțiile adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice la pacienții cu MMND care au primit lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă + Se aplică doar reacțiilor adverse grave

• Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control

Rezumatul sub formă tabelară pentru monoterapie Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta.

Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă#

Frecvente Neutropenie febrilă^, ◊ Tulburări endocrine Foarte frecvente Hipotiroidism Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente nutriţie Inapetenţă Hiperglicemie◊, inapetenţă

Frecvente Supraîncărcare cu fier, scădere în greutate Tulburări psihice Frecvente Modificări ale dispoziţiei◊, ~ Tulburări ale Foarte frecvente sistemului nervos Ameţeală, cefalee

Frecvente Parestezie Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic acut^, ◊, fibrilaţie atrială◊, insuficienţă cardiacă◊ Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipertensiune arterială, hematom Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară^, ◊ Tulburări Foarte frecvente respiratorii, toracice Epistaxis^ şi mediastinale Tulburări Foarte frecvente Frecvente gastrointestinale Diaree◊, durere abdominală (inclusiv Diaree◊, greaţă, dureri dentare superioară), greaţă, vărsături, constipaţie

Frecvente Xerostomie, dispepsie Tulburări Frecvente Frecvente hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţiei Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice hepatice Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate, xerodermie, prurit Erupţii cutanate, prurit Tulburări Foarte frecvente Frecvente musculoscheletice Spasme musculare, durere Dorsalgie◊ şi ale ţesutului musculoscheletică (inclusiv dorsalgie◊ şi conjunctiv durere la nivelul extremităţilor),

• Studiu de Fază III privind sindroamele mielodisplazice (populaţia evaluată în regim dublu-orb în ceea ce priveşte siguranţa, diferenţa dintre lenalidomidă 5/10 mg şi placebo în regimul iniţial de dozare apărând la cel puţin 2 subiecţi) Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo
• Studiul de fază II privind sindroame mielodisplazice o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă

Tabelul 4. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu limfom cu celule de manta trataţi cu lenalidomidă

Frecvente Frecvente Neutropenie febrilă ^, ◊ Neutropenie febrilă^, ◊, leucopenii◊ Tulburări Foarte frecvente Frecvente metabolice Inapetenţă, scădere în greutate, Dehidratare◊, hiponatremie, şi de nutriţie hipokaliemie hipocalaemie

Frecvente Deshidratare◊ Tulburări psihice Frecvente Insomnie Tulburări ale Frecvente Frecvente sistemului nervos Disgeuzie, cefalee, neuropatie Neuropatie periferică senzorială, periferică letargie Tulburări acustice Frecvente şi Vertij vestibulare Tulburări Frecvente cardiace Infarct miocardic (inclusiv acut)^, ◊, insuficienţă cardiacă Tulburări Frecvente Frecvente vasculare Hipotensiune Tromboză venoasă profundă◊, arterială◊ embolie pulmonară^, ◊, hipotensiune arterială◊ Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee◊ Dispnee◊ şi mediastinale Tulburări Foarte frecvente Frecvente gastrointestinale Diaree, greaţă◊, vărsături◊, Diaree◊, durere abdominală◊, constipaţie constipaţie

Frecvente Durere abdominală◊ Afecţiuni cutanate Foarte frecvente Frecvente şi ale ţesutului Erupţii cutanate (inclusiv dermatită Erupţii cutanate subcutanat alergică), prurit

Frecvente Frisoane ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta. Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta:

• Studiu de fază II, controlat privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi brațul de control o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥ 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi brațul de control o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥ 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi brațul de control
• Studiu de fază II, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi

Rezumatul sub formă tabelară pentru tratamentul combinat în limfomul folicular

Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul principalelor studii (NHL-007 și NHL-008) privind utilizarea lenalidomidei în combinație cu rituximab la pacienții cu limfom folicular.

Tabelul 5: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu limfom folicular trataţi cu lenalidomidă în combinație cu rituximab

Tumori benigne, Frecvente Frecvente maligne şi Reacţie de exacerbare tumorală ^ Carcinom cu celule bazale^, ◊ nespecificate (incluzând chisturi şi Frecvente polipi) Carcinom cutanat cu celule scuamoase ◊,^,+

Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice şi Neutropenie^,◊, anemie◊, Neutropenie^,◊ limfatice trombocitopenie^, leucopenie Frecvente limfopenie Anemie◊, trombocitopenie^, neutropenie febrilă◊, pancitopenie, leucopenie, limfopenie

Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente şi de nutriţie Inapetenţă, hipokaliemie Deshidratare, hipercalcemie◊, Hipokaliemie, Hipofosfatemie, Frecvente Hiperuricemie Hipofosfatemie, deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Depresie, insomnie

Tulburări ale Foarte frecvente Frecvente sistemului nervos Cefalee, ameţeli Sincopă

Frecvente Neuropatie periferică, disgeuzie Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Aritmie◊

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipotensiune arterială Embolie pulmonară^, ◊, hipotensiune arterială Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee◊, tuse Dispnee◊ şi mediastinale Frecvente Durere orofaringiană, disfonie

Frecvente Dureri la niveul abdomenului superior, stomatită, xerostomie Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Frecvente ţesutului Erupţii cutanate, Erupţii cutanate, prurit subcutanat prurit

Frecvente Xerodermie, transpirații nocturne, eritem

Tulburări Foarte frecvente Frecvente musculoscheletice Spasme musculare, dorsalgie, artralgie Slăbiciune mulculară, durere şi ale ţesutului cervicală conjunctiv Frecvente Durere la nivelul extremităţilor, slăbiciune musculară, durere musculo-scheletică, mialgie, durere cervicală

Tulburări renale şi ale Frecvente căilor urinare Leziuni renale acute◊

Frecvente Stare generală de rău, frisoane

Investigaţii Foarte frecvente diagnostice Creșterea a concentrației sanguine de fosfatază alcalină

Frecvente Scădere în greutate, creşterea bilirubinemiei

^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate Algoritm aplicat pentru limfomul folicular:

• Studiu de faza 3 –controlat NHL-007: o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5.0% dintre subiecţii din brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab și şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2.0% între brațul cu lenalidomidă și brațul de control (Populaţia de analiză a siguranţei) o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la cel puțin ≥ 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă/rituximab şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între brațul cu lenalidomidă şi brațul de control – (Populaţia de analiză a siguranţei)

o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la cel puțin 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă/rituximab şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între brațul cu lenalidomidă/rituximab şi brațul de contro- (Populaţia de analiză a siguranţei) Studiu de fază 3 cu un singur braț de tratament privind limfomul folicular – NLH-008: o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţi ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul folicular + Se aplică doar reacțiilor adverse grave

• Erupția cutanată include TP de erupție cutanată și erupţie cutanată maculo-papularăLeucopenia include TP de leucopenie și scăderea numărului celulelor albe sanguineLimfopenia include TP de lymphopenie și scăderea numărului de limfocite

Rezumatul sub formă tabelară al reacţiilor adverse raportate ulterior punerii pe piaţă

În plus faţă de reacţiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piaţă.

Tabelul 6. Reacţii adverse raportate în utilizarea ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii trataţi cu lenalidomidă

Tulburări ale Rare Rare sistemului imunitar Reacție anafilactică^ Reacție anafilactică^

Cu frecvență necunoscută Vasculită leucocitoclastică, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ^

Descrierea reacţiilor adverse selectate Teratogenitate Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii este de așteptat apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Neutropenia şi trombocitopenia

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi primesc terapie de întreţinere cu lenalidomidă Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TACS este asociată cu o frecvenţă mai mare a neutropeniei de gradul 4 comparativ cu administrarea de placebo (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). Evenimentele adverse de neutropenie, legate de tratament, care au dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din CALGB 100104 şi, respectiv, 2,4% dintre pacienţii din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvenţe similare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo în cadrul ambelor studii (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 0,3% faţă de 0% în IFM 2005-02).

Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TACS este asociată cu o frecvenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, comparativ cu administrarea de placebo (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005- 02).

• Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată în grupul RVd într-o măsură mai mică decât în grupul comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în studiul SWOG S0777. S-a raportat neutropenie febrilă de gradul 4 cu frecvențe similare la grupul RVd comparativ cu grupul Rd (0,0% față de 0,4%).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în grupul RVd într-o măsură mai mare decât în grupul comparator Rd (17,2% față de 9,4%).

• Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (8,5% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puţin frecvent (0,6% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi 4 (8,1% în cazul Rd şi Rd18) comparativ cu MPT (11,1%).

• Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvenţă mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (13,7%).

• Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

• Pacienţi cu sindroame mielodisplazice La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3).

• Pacienţi cu limfom cu celule de manta La pacienţii cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienţii din grupul de control în cadrul studiului de fază 2). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii din grupul de control.

• Pacienţi cu limfom folicular La pacienții cu limfom folicular tratamentu concomitent cu lenalidomidă și rituximab este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate episoadele de neutropenie de gradul 3 sau 4 au fost reversibile prin întrereperea administrării, reducerea dozei și/sau tratament de susținere cu factori de creștere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată rar (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/ rituximab comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Lenalidomida în combinație cu rituximab a fost, de asemena, asociată cu o incidență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Tromboembolia venoasă Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea lenalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu şi, în măsură mai mică, la pacienţii trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison sau la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi.

Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii tratați cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi.

Reacţii alergice și reacţii cutanate severe S-au raportat cazuri de reacţii alergice inclusiv angioedem, reacție anafilactice și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, NET și RMESS la utilizarea lenalidomidei. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.

Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4).

Tumori maligne primare suplimentare În studii clinice la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

Leucemie mieloidă acută

• Mielom multiplu S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creştere nu a fost observată în studiile clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

• Sindroame mielodisplazice Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă şi mutaţia TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% la pacienţii cu cariotip complex. Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 şi de 3,6% la

pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvenţă mai redusă a progresiei către LMA la pacienţii care au răspuns prin independenţă faţă de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obţinut acest răspuns (34,8%).

Tulburări hepatice Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): insuficienţă hepatică acută şi colestază (ambele potenţial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică.

Rabdomioliză S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină.

Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacţie de exacerbare tumorală şi sindrom de liză tumorală În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă au manifestat RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, şi majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2. Pacienţii cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. În cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupuri de tratament. În cadrul studiului de susţinere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecţi au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate şi toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-a produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4).

În studiul NHL-007, RET a fost raportat la 19/146 (13,0%) pacienți în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 1/148 (0.7%) pacienți în brațul cu placebo/rituximab. Majotitatea cazurilor de RET (18 out of 19) raportate în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab au apărut pe parcursul primelor două cicluri de tratament. Un pacient cu limfom folicular din brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab a prezentat RET de gradul 3 TFR comparetiv cu niciun pacient din brațul cu placebo/rituximab. În studiul NHL-008, 7/177 (4,0%) din pacienții cu LF a prezentat RET; (3 cazuri raportat de fost de severitate de gradul 1 și 4 cazuri raportate au fost de gradul 2); în timp de un caz raportat a fost considerat grav. În studiul NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți cu LF (1,4%) în brațul de tratament cu lenalidomidă/rituximab și la niciun pacient cu LF în brațul cu placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut evenimente adverse de gradul 3 sau 4. SLT a apărut la un pacient cu LF (0,6%) în studiul NHL-008. Acest eveniment unic a fost identificat ca o reacție adversă gravă, de gradul 3. În studiul NHL-007 niciun pacient nu a trebuit să întrarupă tratamentu cu lenalidomidă/rituximab din cauza RET sau SLT.

Tulburări gastro-intestinale S-au raportat cazuri de perforaţii gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforaţiile gastro-intestinale pot determina complicaţii septice şi pot fi asociate cu deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro