Lenalidomida Labormed 25 mg

Tratamentul cu Lenalidomidă Labormed trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicaţiile descrise mai jos:

• Acest regim de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator (vezi pct. 4.4).

• Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
• În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.
• Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

Doze Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă Numărul Absolut de Neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive: NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

Lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă, urmată de întreţinere cu lenalidomidă și dexametazonă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Lenalidomida în asociere cu bortezomib și dexametazonă, nu trebuie inițiată dacă NAN este <1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este <50 x 109/l. Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă pe cale orală o dată pe zi, în zilele 1-14 din fiecare ciclu de 21 de zile, în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomibul trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală) de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8 și 11 din fiecare ciclu de 21 de zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, programul și ajustările dozei de medicamente administrate cu lenalidomidă, vezi pct. 5.1 și Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător. Sunt recomandate până la opt cicluri de tratament de 21 de zile (24 de săptămâni de tratament inițial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresie Continuați lenalidomida 25 mg pe cale orală o dată pe zi în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) < 1,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă.

Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS) Întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN este < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Etapele reducerii dozelor Doza iniţială (10 mg) În cazul creşterii dozei (15 mg)1 Nivel de dozaj -1 5 mg 10 mg Nivel de dozaj -2 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg Nivel de dozaj -3 Nu este cazul 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) Nu administraţi doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.

Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

• Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Doza inițială 10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj-1 5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj-2 2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj-3 2,5 la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile

Întreruperea lenalidomidei Pacienții fără cel puțin un răspuns eritroid minor în 4 luni de la inițierea terapiei, demonstrat prin cel puțin o reducere de 50% a necesităților de transfuzie sau, dacă nu sunt transfuzate, o creștere a hemoglobinei de 1g/dl, ar trebui să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Limfom cu celule de manta (LCM) Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă şi puțin 7 zile sau scade la valori < 1 x 109/l efectuarea HLG cel puţin la fiecare 7 zile cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scade la valori < 0,5 x 109/l

Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă NAN este <1 x 109/l și/sau numărul de trombocite <50 x 109/l, cu excepția cazului în care este secundară infiltrației limfomului măduvei osoase.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg, oral, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 a ciclurilor repetate de 28 de zile, pentru până la 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 intravenos (IV) în fiecare săptămână în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile pentru ciclurile 2 până la 5.

Pentru ajustări ale dozei datorate toxicității cu rituximab, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător.

Limfon cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular LF

Sindromul lizei tumorale (SLT) Toți pacienții trebuie să beneficieze de profilaxie SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent conform indicațiilor instituționale) și să fie bine hidratate (pe cale orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pentru o perioadă mai lungă, dacă este indicat clinic. Pentru a monitoriza SLT, pacienții trebuie să aibă un tablou chimic întocmit săptămânal în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice. Tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat (mențineți doza) la pacienții cu SLT de laborator sau SLT clinică de Gradul 1 sau, la alegerea medicului, reduceți doza cu un nivel și continuați lenalidomida. Hidratarea intravenoasă viguroasă trebuie asigurată și gestionarea medicală adecvată în conformitate cu standardul local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicază poate fi necesară pentru a reduce hiperuricemia. Spitalizarea pacientului va fi la alegerea medicului. La pacienții cu SLT clinic de Gradul 2 până la 4, întrerupeți lenalidomida și obțineți un tablou chimic săptămânal sau după cum este indicat clinic. Hidratarea intravenoasă viguroasă trebuie asigurată și gestionarea medicală adecvată în conformitate cu standardul local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicază și spitalizarea vor fi la latitudinea medicului. Când SLT tinde spre Gradul 0, reporniți tratamentul cu lenalidomidă la următoarea doză mai mică, la latitudinea medicului (vezi pct. 4.4).

Reacţia de exacerbare tumorală (RET) La alegerea medicului, lenalidomida poate fi continuată la pacienții cu reacție de exacerbare tumorală de Gradul 1 sau 2 (RET) fără întrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra terapia cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de Gradul 3 sau 4, mențineți tratamentul cu lenalidomidă și inițiați terapia cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET revine la ≤ Gradul 1, reîncepeți tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de doză pentru restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor, conform indicațiilor pentru tratamentul RET de Gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicaţiile În cazul altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe şi se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la Gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de Gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupţiei cutanate de Gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii.

Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Lenalidomidă Labormed nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi de la naştere şi până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă (vezi pct. 5.1).

Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienți cu SMD cu vârsta de până la 95 ani și la pacienți cu LCM cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1). Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4). În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile. Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani.

• Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.

Sindrom mielodisplazic Pentru pacienții cu SMD cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului.

• Limfon cu celule de mantă, În cazul pacienților cu LCM tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a

reacțiilor adverse este similară pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, comparativ cu pacienții sub 65 de ani. Nu a fost observată o diferență generală de eficacitate între cele două grupe de vârstă.

Insuficienţă renală Lenalidomida este excretată, în principal, pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu, sindrom mielodisplazic, limfon cu celule de mantă, MCL sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final. Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

• Mielom multiplu Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Insuficienţă renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă. Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

• SMD Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată Doză inițială 5 mg o dată pe zi (30 ≤ ClCr < 50 ml/min) (zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg o dată pe zi dozaj-11 (zilele 1 – 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg la fiecare două zile dozaj-21 (zilele 1 – 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală severă Doză inițială 2,5 mg o dată pe zi (ClCr < 30 ml/min, fără a necesita (zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) dializă) Nivel de 2,5 mg la fiecare două zile dozaj-11 (zilele 1 – 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg de două ori pe săptămână dozaj-21 (zilele 1 – 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) IRSF Doză inițială 2,5 mg o dată pe zi (ClCr < 30 ml/min, necesitând (zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) dializă) Nivel de 2,5 mg la fiecare două zile dozaj-11 (zilele 1 – 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) În zilele cu dializă, doza trebuie Nivel de 2,5 mg de două ori pe săptămână administrată după efectuarea dozaj-21 (zilele 1 – 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) dializei. Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus.

• LCM Funcția renală (ClCr) Ajustarea dozei în zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile Insuficiență renală moderată 10 mg o dată pe zi1 (30 ≤ ClCr < 50 ml/min) Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (ClCr < 30 ml/min, fără a necesita 15 mg la fiecare două zile dializă) Insuficienţă renală în stadiu final 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie (IRSF) administrată după dializă (ClCr < 30 ml/min, necesitând dializă) Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

• LF Funcţia renală (CLcr) Ajustarea dozei (zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1,2 (30 ≤ CLcr < 60 ml/minut) Insuficienţă renală severă 5 mg, o dată pe zi (CLcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (CLcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă ¹ Doza poate fi mărită la 15 mg o dată pe zi, după 2 cicluri, dacă pacientul a tolerat terapia. Pentru pacienții cu o doză inițială de 10 mg, în caz de reducere a dozei pentru a gestiona neutropenia de grad 3 sau 4 sau trombocitopenia sau alte toxicități de grad 3 sau 4, considerate a fi legate de lenalidomidă, nu dozați sub 5 mg în fiecare zi sau 2,5 mg o dată pe zi.

După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare Administrare orală. Lenalidomidă Labormed capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Atunci când lenalidomida este administrată în combinație cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător înainte de începerea tratamentului.

Atenţionări privind sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om. Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:

• Vârsta ≥ 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)
• Insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog.
• Salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente.
• Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:

• Pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
• Pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
• Pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
• Pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
• Pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
• Pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
• Pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la fiecare cel puțin 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată
• Pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

• Să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă
• Să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.
• Să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Lenalidomidă Labormed, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia Lenalidomidă Labormed, pacientul trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

• Pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere
• Pacienta a luat cunoştinţă condiţiile menţionate mai sus.

Contracepţie Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

• Implantul
• Dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
• Acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
• Sterilizarea tubară
• Rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
• Anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (de exemplu, desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta (SMD şi LCM) cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5). Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie. Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt, în general, recomandate, datorită riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Teste de sarcină Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului

trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.

Înaintea iniţierii tratamentului Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puţin 4 săptămâni, inclusiv după cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.

Precauţii suplimentare Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură. Pacienţii nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului tratamentului (inclusiv pe durata întreruperii dozelor) şi timp de cel puţin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă. Profesioniștii din domeniul sănătății și personalul îngrijitor trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile care sunt însărcinate sau suspectează că ar putea fi însărcinate nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educative, restricţii privind prescrierea şi distribuţia Pentru a ajuta pacienţii să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza personalului medical materiale educative care să accentueze atenţionările privind efectul teratogen prevăzut al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum şi la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienţii cu privire la riscul teratogen prevăzut şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii şi să pună la dispoziţia pacienţilor broşura cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent așa cum s-a convenit cu Autoritate Naţională Competentă. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un program de acces controlat la nivel naţional. Programul de acces controlat include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii şi/sau distribuţiei şi de colectare a datelor detaliate referitoare la indicaţii, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicaţiilor de pe etichetă în cadrul teritoriului naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi distribuţia ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi. Distribuţia lenalidomidei la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere şi după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical. Prescripțiile pentru femeile cu vârstă fertilă pot fi pentru o durată maximă de tratament de 4 săptămâni, conform schemelor de dozare aprobate (vezi pct. 4.2), iar rețetele pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată maximă de tratament de 12 săptămâni.

Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi şi în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi – inclusiv antecedente de tromboză – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară). Riscul de tromboembolie venoasă a fost observat în măsură mai mică la

administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan şi prednison

La pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta (SMD şi LCM), tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), faţă de pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu mielom multiplu, combinaţia de lenalidomidă şi dexametazonă este asociată cu o creştere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular), această creştere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Riscul de tromboembolie arterială este mai scăzut la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în combinaţie cu alt medicament. În consecinţă, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia tromboemboliei – inclusiv tromboză anterioară – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. În consecinţă, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl. Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor de tromboembolie. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispneea, durerea toracică, tumefierea membrelor superioare şi inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienţii prezentând factori suplimentari de risc pentru apariţia trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi în cazul fiecărui pacient. Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.

Hipertensiune pulmonară La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenie şi trombocitopenie Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă sunt reprezentate de neutropenie şi trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament şi, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei şi a hematocritului. La pacienţii cu limfom cu celule de manta (LCM), schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la fiecare 2 săptămâni în ciclurile 3 şi 4 şi la începutul fiecărui ciclu după aceea. În limfomul folicular (LF), schema de monitorizare trebuie să fie săptămânală, pentru primele 3 săptămâni ale ciclului 1 (28 de zile), la fiecare 2 săptămâni în timpul ciclurilor 2 până la 4, apoi la începutul fiecărui ciclu ulterior. Poate fi necesară întreruperea și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat episoadele febrile. Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8

Tulburări hemoragice). Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudenţă.

• Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Reacţiile adverse din CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute şi TACS (HDM/TACS), precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere. În ansamblu, neutropenia de Gradul 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere în CALGB 100104 şi respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). Evenimentele adverse cu neutropenie, apărute în urma tratamentului, care au dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din studiul CALGB 100104 şi respectiv de 2,4% dintre pacienţii din studiul IFM 2005-02. Neutropenia febrilă de grad 4, a fost raportată cu aceeaşi frecvenţă în ambele studii, în braţele de tratament de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu braţele de întreţinere cu placebo (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea terapiei de întreţinere] în CALGB 100104 şi respectiv de 0,3% faţă de 0% în IFM 2005 02). Pacienţii trebuie consiliaţi să raporteze prompt episoadele febrile, putând fi necesară o întrerupere a tratamentului şi/sau reduceri ale dozei (vezi pct. 4.2). Trombocitopenia de Gradul 3 şi 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul a 4 studii care au evaluat întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienţii şi medicii să monitorizeze cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

• Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de Gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (RVd) decât în grupul comparator Rd (2,7% comparativ cu 5,9%) în studiul SWOG S0777. S-a raportat neutropenie febrilă de gradul 4 la frecvențe similare în grupul RVd și Rd (0,0% față de 0,4%). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt episoade febrile; poate fi necesară o întrerupere a tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în brațul RVd comparativ cu brațul comparator Rd (17,2% față de 9,4%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Neutropenia de Gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă decât în grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] şi Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă din grupurile Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Trombocitopenia de Gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupurilor de tratament Rd şi Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat (MMND), tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de Gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] şi la pacienţii trataţi cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (1,7% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de Gradul 3 şi Gradul 4 (40,4% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

• Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior La pacienţii cu mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de Gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de Gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de Gradul 3 şi de Gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

Sindroame mielodisplazice La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de Gradul 3 şi 4 şi trombocitopeniei, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8).

• Limfom cu celule în manta

Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de Gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.8).

• Limfom folicular

La pacienţii cu limfom folicular, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi rituximab este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 3 sau 4, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo/rituximab. Neutropenia febrilă și trombocitopenia de gradul 3 sau 4 au fost observate cu o frecvență mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă/rituximab (vezi pct. 4.8).

Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităţilor înaintea iniţierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea iniţială şi continuă a funcţiei tiroidiene.

Neuropatia periferică Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că determină o neuropatie periferică gravă. Nu a fost înregistrată o creştere în apariţia neuropatiei periferice la utilizarea lenalidomidei în asociere cu dexametazonă sau melfalan și prednison, la monoterapia cu lenalidomidă sau la utilizarea de lungă durată a lenalidomidei pentru tratamentul

MMND. Combinația de lenalidomidă cu bortezomib și dexametazonă administrat intravenos la pacienții cu mielom multiplu este asociată cu o frecvență mai mare de neuropatie periferică. Frecvența a fost mai mică atunci când bortezomib a fost administrat subcutanat. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.8 și RCP pentru bortezomib.

Reacţia de exacerbare tumorală şi sindromul de liză tumorală Deoarece lenalidomida are acţiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariţia complicaţiilor datorate SLT. Au fost raportate cazuri de SLT şi reacţie de exacerbare tumorală (RET), inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă riscul de a dezvolta SLT şi RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienţi. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creşterea dozei, şi se impune adoptarea măsurilor de precauţie corespunzătoare.

• Limfom cu celule în manta (LCM) Se recomandă monitorizarea şi evaluarea atentă pentru depistarea RET. Pacienţii cu o valoare a Indicelui de prognostic internaţional pentru LCM (MIPI) mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. Reacţia de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienţii din studiile MCL-002 şi MCL-001 care au manifestat RET de Gradul 1 şi 2 au fost trataţi cu corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

• Limfom folicular
• LF Se recomandă monitorizarea şi evaluarea atentă pentru depistarea RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienţii care au manifestat RET de gradul 1 şi 2 au fost trataţi cu corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8). Este recomandată monitorizarea și evaluarea atentă a SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să beneficieze de profilaxie SLT, pe lângă tablourile chimice săptămânale, în timpul primului ciclu sau mai mult, așa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Încărcătura tumorală

• Limfom cu celule în manta
• LCM Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opţiuni de tratament.

Deces prematur În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

Evenimente adverse În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacienţii cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizaţi pentru a depista reacţiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariţie a reacţiei de

exacerbare tumorală (RET). Consultaţi pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm.

Reacţii alergice și reacții cutanate severe S-au raportat cazuri de reacţii alergice inclusiv angioedem, reacții anafilactice și reacții cutanate severe incluzând SSJ, TEN și RMESS cu utilizarea lenalidomidei (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în cazul in care se suspectează angioedem, reacție anafilactică, erupţiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS şi nu trebuie reluat după ce a fost întrerupt datorită apariţiei acestor reacţii. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacţii cutanate, în funcţie de severitate. Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

Tumori maligne primare suplimentare În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide. În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu MMND neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenţă de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani). S-a observat o o incidenţă de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan şi prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani). La pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenţa TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (0,79 la 100 persoane-ani). S-a observat o o incidenţă de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat (MMND) care au primit lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, rata de incidență hematologică a TMPS a fost de 0,00 – 0,16 la 100 persoane-ani și rata de incidență a tumorilor solide TMPS, 0,21 – 1,04 la 100 persoane-ani. Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul MMND după transplantul de celule stem. Deşi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare şi se utilizează lenalidomidă pentru aceste cazuri. Rata incidenţei afecţiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD şi tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 0,58 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS). Rata incidenţei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 1,05 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariţiei TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare şi TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariţia TMPS şi să instituie tratamentul după cum este indicat.

Progresia către leucemie mieloidă acută (LMA) în SMD cu risc scăzut şi intermediar-1

• Cariotip Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut şi intermediar-1, subiecţii cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienţii cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară. În consecinţă, nu se cunoaşte raportul beneficiu/risc al lenalidomidei când SMD este asociat cu Del (5q) şi citogenetică complexă.

• Statusul TP53 O mutaţie TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienţii cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q şi este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS-004), frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloraţiei nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutaţia TP53) şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8).

Progresia în alte neoplasme în limfomul cu celule de manta (LCM) În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B şi cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezintă riscuri potenţiale.

Tumori maligne primare suplimentare în limfomul folicular (LF) Într-un studiu iNHL recidivat/refractar, care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu a fost observat niciun risc crescut de TMPS în grupul de lenalidomidă/rituximab, comparativ cu grupul placebo/rituximab. TMPS hematologic al LMA a apărut la 0,29 la 100 de persoane-ani la grupul de lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,29 la 100 de persoane-ani la pacienții care au primit placebo/rituximab. Rata de incidență a TMPS-urilor tumorale solide plus solid (excluzând cancerele de piele non-melanom) a fost de 0,87 la 100 persoană-ani la grupul de lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 de persoane-ani la pacienții care au primit placebo/rituximab până la 30,59 luni (între 0,6 și 50,9 luni).

Cancerele de piele non-melanom sunt riscuri identificate și cuprind carcinoamele cu celule scuamoase sau carcinoamele bazocelulare.

Medicii ar trebui să monitorizeze pacienții pentru dezvoltarea TMPS. Atât beneficiul potențial al lenalidomidei cât și riscul de TMPS ar trebui să fie luate în considerare atunci când se ia în considerare tratamentul cu lenalidomidă.

Tulburări hepatice Insuficienţa hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienţă hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică

virală preexistentă, nivelurile iniţiale ridicate ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc. S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general asimptomatice şi reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile iniţiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici. Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală pentru a se evita concentraţiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special în cazul în care există o infecţie hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă disfuncţie hepatică.

Infecţie cu sau fără neutropenie Pacienţii cu mielom multiplu sunt predispuşi la apariţia infecţiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariţie a infecţiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienţii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant şi tratament de întreţinere cu lenalidomidă în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS. Infecţiile de Gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puţin de o treime din pacienţi. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru infecţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Toţi pacienţii trebuie să fie consiliaţi să ceară asistenţă medicală cu promptitudine, la primul semn de infecţie (de exemplu, tuse, febră etc.), permiţând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severităţii.

Reactivare virală La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB). Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal. Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infecţiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv decese, au fost raportate în asociere cu lenalidomida. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. Cazurile au fost, în general, raportate la pacienții tratați concomitent cu dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau comportamentale. Pacienții trebuie, de asemenea, sfătuiți să informeze partenerul de viață sau îngrijitorii cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care pacientul nu le observă singur. Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, examinare prin rezonanță magnetică cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin amplificare genică a polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea

JCV. Un rezultat negativ al testării PCR pentru depistarea JCV nu exclude prezența LMP. Monitorizarea și evaluarea suplimentare pot fi necesare dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ. În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de lenalidomidă trebuie oprită permanent.

Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranţei (evenimente adverse de Gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienţii cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS≤2 sau Clcr<60 ml/minut. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi cu atenţie privind capacitatea de toleranţă a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS≤2 sau Clcr<60 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Cataractă Cataracta a fost raportată cu frecvenţă sporită la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuităţii vizuale.

Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Pentru a determina reacţiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacţiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreţinere, sugerează că frecvenţele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere. Reacţii adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul întreţinerii cu lenalidomidă comparativ cu placebo au fost:

• Pneumonie (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02, infecţie pulmonară (9,4% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), din CALGB 100104

În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă versus placebo au fost:

• Neutropenie (60,8%), bronşită (47,4%), diaree (38,9%), nazofaringită (34,8%) spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) şi pirexie (20,5%).

În studiul CALGB 100104 reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă versus placebo au fost:

• neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupţie cutanată (31,7% [25,0%]), infecţia tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) şi anemie (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost:

• Hipotensiune arterială (6,5%), infecție pulmonară (5,7%), deshidratare (5,0%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost:

• Fatigabilitate (73,7%), neuropatie periferică (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%).

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd şi Rd18) comparativ cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) au fost:

• Pneumonie (9,8%), insuficienţă renală (inclusiv acută) (6,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18 comparativ cu MPT au fost:

• Diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupţii cutanate tranzitorii (24,3%), inapetenţă (23,1%), tuse (22,7%), pirexie (21,4%) şi spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de tratament de întreţinere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison şi placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost:

• Neutropenie febrilă (6,0%), anemie (5,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p comparativ cu MPp+p au fost:

• Neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipaţie (34,0%), diaree (33,3%), erupţii cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetenţă (23,7%) şi astenie (22,0%).

Mielom multiplu: Pacienţi cu cel puţin un tratament anterior În două studii de fază III controlate cu placebo, la 353 pacienţi cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă şi la 351 pacienţi asocierea placebo/dexametazonă. Cele mai grave reacţii adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost:

• Tromboembolia venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4), neutropenia de gradul 4 (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în cazul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă comparativ cu placebo şi dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipaţia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Sindroame mielodisplazice SMD Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienţi, provenite dintr-un studiu de Fază II şi un studiu de Fază III (vezi pct. 5.1). În studiul de Fază II, toţi cei 148 pacienţi au primit tratament cu lenalidomidă. În studiul de Fază III, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 10 mg şi la 67 pacienţi s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacţiilor adverse a avut tendinţa de a apărea pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.

Reacţiile adverse grave includ:

• Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4), neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă şi trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat lenalidomidă comparativ cu grupul de control în studiul de Fază III, au fost:

• Neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipaţia (19,6%), greaţa (19,6%), pruritul (25,4%), erupţiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%).

Limfom cu celule în manta LCM Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienţi dintr-un studiu de fază II randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1). În plus, reacţiile adverse la medicament provenite din studiul de susţinere MCL-001 au fost incluse în tabelul 3.

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenţă de cel puţin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost:

• Neutropenie (3,6%), embolie pulmonară (3,6%), diaree (3,6%)

Reacţiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost:

• Neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipaţie (17,4%), pirexie (16,8%) şi erupţie cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm.

Limfom folicular LF Profilul general de siguranță al lenalidomidei în asociere cu rituximab la pacienții cu limfom folicular tratat anterior este bazat pe date dintr-un studiu de Fază 3 controlat randomizat la 294 de pacienți, NHL-007. În plus, în Tabelul 3 au fost incluse reacții adverse la medicamente din studiul de susținere NHL-008.

Reacțiile adverse grave observate cel mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în studiul NHL-007 la grupul de lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab au fost:

• Neutropenie febrilă (2,7%), embolie pulmonară (2,7%), pneumonie (2,7%)

În studiul NHL-007, reacțiile adverse observate mai frecvent la grupul de lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab (cu o frecvență mai mare de cel puțin 2% între grupuri) au fost:

• Neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%).

Rezumat sub formă de tabel pentru monoterapia în MM Tabelul următor este derivat din datele obţinute în timpul studiilor privind MMND la pacienţii care au fost supuşi TACS trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcţie de durata mai lungă a tratamentului din braţele care au conţinut lenalidomidă şi au continuat până la progresia bolii faţă de grupurile cu placebo în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Frecvente Pancitopenie1 Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente nutriţie Hipokaliemie Hipokaliemie, deshidratare Foarte frecvente Frecvente Parestezie Cefalee Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Neuropatie periferică6 Frecvente Frecvente Tulburări vasculare Embolism pulmonar1,3 Tromboză venoasă profundă1,5,7 Foarte frecvente Frecvente Tulburări respiratorii, Tuse Dispnee1 toracice şi mediastinale Frecvente

Rezumatul pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupurile de comparaţie din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

infecție de tract urinar1, sinuzită1 Tumori benigne, Mai puţin frecvente Frecvente maligne şi Carcinom bazocelular1,3, carcinom Leucemie mieloidă acută1, nespecificate 1,3,4 sindrom mielodisplazic1, cutanat cu celule scuamoase (incluzând chisturi şi carcinom celular scuamos1,3,5 polipi) Mai puţin frecvente Leucemie acută cu limfocite T1, carcinom bazocelular1,3, sindrom de liză tumorală

Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Hemoliză, anemie hemolitică Hipercoagulare, coagulopatie autoimună, anemie hemolitică Tulburări ale Mai puţin frecvente sistemului imunitar Hipersensibilitate3 Tulburări endocrine Frecvente Hipotiroidism Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente şi de nutriţie Hipokalemie1,2, hiperglicemie, Hipokalemie1,2, hiperglicemie, hipoglicemie, hipocalcemie1, hipocalcemie1, diabet zaharat1, hiponatremie1, deshidratare2, hipofosfatemie, hiponatremie1, inapetenţă2, scădere în greutate hiperuricemie, gută, deshidratare2, inapetenţă2, scădere în greutate Frecvente Hipomagnezemie, hiperuricemie, hipercalcemie6

Mai puţin frecvente Pierderea libidoului Tulburări ale Foarte frecvente Foarte frecvente sistemului nervos Neuropatii periferice2, parestezie, Neuropatii periferice2 ameţeală2, tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente Accident vascular cerebral1, Frecvente amețeală2, sincopă2, nevralgie Ataxie, tulburări de echilibru, sincopă2, nevralgie, disestezie Mai puţin frecvente Hemoragie intracraniană3, atac ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Cataractă, vedere înceţoşată Cataractă

Frecvente Mai puţin frecvente Reducerea acuităţii vizuale Cecitate Tulburări acustice şi Frecvente vestibulare Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus Tulburări cardiace Frecvente Frecvente Fibrilaţie atrială1,2, bradicardie Infarct miocardic (inclusiv acut) 1,3, fibrilaţie atrială1,3, insuficienţă Mai puţin frecvente cardiacă congestivă1, tahicardie, Aritmie, prelungirea intervalului insuficienţă cardiacă1,3, ischemie QT, flutter atrial, extrasistole miocardică1 ventriculare Tulburări vasculare Foarte frecvente Foarte frecvente Evenimente de tromboembolie Evenimente de tromboembolie venoasă3, predominant tromboză venoasă3, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie venoasă profundă şi embolie pulmonară1,2,3, hipotensiune pulmonară1,2,3 arterială Frecvente Vasculită, hipotensiune arterială2, Frecvente hipertensiune arterială Hipertensiune arterială, echimoză3 Mai puţin frecvente Ischemie, ischemie periferică, tromboză de sinus venos intracranian Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee1,2, epistaxis3, tuse Detresă respiratorie1, dispnee1,2, şi mediastinale durere pleuritică2, hipoxie2 Frecvente Disfonie

Mai puţin frecvente Colită, cecită Tulburări Foarte frecvente Frecvente hepatobiliare Valori crescute ale Colestază1, hepatotoxicitate, alaninaminotransferazei, valori leziune hepatocelulară2, valori crescute crescute ale alanin ale aspartat aminotransferazei aminotransferazei,, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice1 Frecvente Leziune hepatocelulară2, valori Mai puţin frecvente anormale ale testelor funcției Insuficienţă hepatic3 hepatice1, hiperbilirubinemie Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică3 Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente ale ţesutului Erupţii cutanate2, prurit Erupţii cutanate2 subcutanat Frecvente Mai puţin frecvente Urticarie, hiperhidroză, xerodermie, Reacție la medicament cu hiperpigmentare cutanată, eczemă, eozinofilie și simptome eritem sistemice2

Mai puţin frecvente Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice2, modificarea culorii pielii, reacţie de fotosensibilitate Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale Hipotonie musculară2, spasme Hipotonie musculară2, durere ţesutului conjunctiv musculare, durere osoasă, durere şi osoasă2, durere și disconfort disconfort musculo-scheletice şi ale musculo-scheletic și ale țesutului ţesutului conjunctiv (inclusiv conjunctiv (inclusiv dorsalgie1,2) dorsalgie1,2), durere la nivelul Mai puţin frecvente extremităților, mialgie, artralgie1 Tumefiere articulară

Frecvente Tumefiere articulară

Frecvente Hematurie3, retenţie urinară, incontinenţă urinară

Frecvente Frecvente Durere toracică1,2, letargie Edem periferic, pirexie1,2, astenie Investigaţii Foarte frecvente diagnostice Creșterea valorilor sangvine ale forsfatazei alcaline

Frecvente Creşterea nivelurilor proteinei C-reactive Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente complicaţii legate de Cădere, contuzie3 procedurile utilizate 1Reacții adverse raportate ca grave în studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu tratat cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau cu melfalan și prednison Reacțiile adverse raportate ca grave în studiile clinice la pacienții cu MMND care au primit lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazona Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate Se aplică numai reacțiilor adverse grave la medicamente Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control.

Rezumatul pentru monoterapie, prezentat sub formă tabelară Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru SMD şi LCM.

Tabelul 3. RA adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă1

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Foarte frecvente limfatice Trombocitopenie2,3 Trombocitopenie2,3 Neutropenie2,3, Neutropenie2,3, Leucopenie, Anemie Leucopenie3 Anemie Frecvente Neutropenie febrilă2,3 Tulburări endocrine Foarte frecvente Hipotiroidism Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente nutriţie Inapetenţă Hiperglicemie2 Inapetenţă Frecvente Supraîncărcare cu fier Scădere în greutate Tulburări psihice Frecvente Modificări ale dispoziţiei2,4 Tulburări ale Foarte frecvente sistemului nervos Ameţeală Cefalee

Frecvente Parestezie Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic acut2,3 Fibrilaţie atrială2 Insuficienţă cardiacă2 Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipertensiune arterială Evenimente de tromboembolie Hematom venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară2,3 Tulburări Foarte frecvente respiratorii, toracice Epistaxis3 şi mediastinale

Frecvente Xerostomie Dispepsie

Tulburări Frecvente Frecvente hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţiei Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice hepatice Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Frecvente ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii Erupţii cutanate Xerodermie Prurit

Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale ţesutului Spasme musculare Dorsalgie

conjunctiv Durere musculo-scheletică (inclusiv dorsalgie şi durere la nivelul extremităţilor) Artralgie Mialgie

Tulburări renale şi ale Frecvente căilor urinare Insuficienţă renală

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente complicaţii legate de Cădere procedurile utilizate Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: toate reacţiile adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază III sunt incluse în RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reacţii adverse, s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenţei reacţiilor adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază II şi, în cazul în care frecvenţa reacţiilor adverse din cadrul studiului de fază II a fost mai mare decât în cadrul studiului de fază III, evenimentul a fost inclus în RCP-ul pentru UE la frecvenţa de apariţie din studiul de fază II. Algoritm aplicat pentru SMD:

• Un studiu de Fază III privind SMD (populaţia evaluată în regim dublu-orb în ceea ce priveşte siguranţa, diferenţa dintre lenalidomidă 5/10 mg şi placebo în regimul iniţial de dozare apărând la cel puţin 2 subiecţi)

o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo. o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo. o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo.

• Studiu de Fază II cu privire la SMD o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice. Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate Modificarea dispoziţiei a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază III cu privire la SMD; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4.

Tabelul 4. RA raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu LCM trataţi cu lenalidomidă

Frecvente Sinuzită

Tumori benigne, Frecvente Frecvente maligne şi nespecificate Reacţie de exacerbare tumorală Reacţie de exacerbare tumorală, (incluzând chisturi şi Cancer de piele cu celule scuamoase1,2 polipi) Carcinom cu celule bazale1,2

Tulburări hematologice Foarte frecvente Foarte frecvente şi limfatice Trombocitopenie2 Trombocitopenie2 Neutropenie1,2 Neutropenie1,2 Leucopenie1 Anemie1 Anemie Frecvente Frecvente Neutropenie febrilă1,2 Neutropenie febrilă1,2 Leucopenie1

Tulburări metabolice şi Foarte frecvente Frecvente de nutriţie Inapetenţă Deshidratare1 Scădere în greutate Hiponatremie Hipokaliemie Hipocalcemie

Frecvente Deshidratare1

Tulburări psihice Frecvente Insomnie Tulburări ale Frecvente Frecvente sistemului nervos Disgeuzie Neuropatie periferică senzorială, Cefalee Letargie Neuropatie periferică

Tulburări acustice şi Frecvente vestibulare Vertij Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic (inclusiv acut) 1,2, Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipotensiune arterială Tromboză venoasă profundă1, Embolie pulmonară1,2 Hipotensiune1 Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Frecvente toracice şi mediastinale Dispnee1 Dispnee1

Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente intestinale Diaree1 Diaree1 Greaţă1 Durere abdominală1 Vărsături1 Constipaţie Constipaţie

Frecvente Durere abdominală1

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Frecvente ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv Erupţii cutanate tranzitorii dermatită alergică) Prurit

Frecvente Transpiraţii nocturne Xerodermie

Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale ţesutului Spasme musculare Dorsalgie conjunctiv Dorsalgie Slăbiciune musculară1 Artralgie Frecvente Durere la nivelul extremităţilor Artralgie Durere la nivelul extremităţilor, Slăbiciune musculară1

Tulburări renale şi ale Frecvente căilor urinare Insuficienţă renală1

Frecvente Frisoane

Algoritm aplicat pentru LCM:

• Studiu de fază II, controlat privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo
• Studiu de fază II, cu un singur grup, privind LCM o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la LCM. Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Rezumatul pentru tratamentul combinat în LF, prezentat în formă tabelară Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor principale (NHL-007 și NHL-008) din folosirea lenalidomidei în combinație cu rituximab pentru pacienții cu LF.

Frecvente Neuropatie senzorială periferică, disgeuzie Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Frecvente Aritmie1 Infarct miocardic acut1,2, insuficienţă cardiacă1 Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipotensiune arterială Embolie pulmonară1,2, hipotensiune1 Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee1, tuse Dispnee1 şi mediastinale Frecvente Durere orofaringeală, disfonie

Frecvente Indispoziţie, frisoane Investigații Foarte frecvente diagnostice Valori crescute ale alanin aminotransferazei

Frecvente Scădere în greutate, creștere a bilirubinemiei Algoritm aplicat pentru limfomul folicular Studiu clinic controlat de Fază 3:

• NHL-007 RAM- Toate EA legate de tratament apărute la ≥ 5,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență (%) cu cel puțin 2,0% mai mare în grupul cu lenalidomidă (Len) comparativ cu grupul de control –(populația evaluată în ceea ce privește siguranța)
• NHL-007 RAM de gradul ¾ – Toate EA de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul Len comparative cu grupul de control – (populația evaluată în ceea ce privește siguranța)
• NHL-007 RAM grave- Toate EA grave legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul de control – (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) LF – Studiu clinic de Fază III cu un singur grup:

• NHL-008 RAM- Toate evenimentele adverse legate de tratament, apărute la ≥ 5,0% dintre subiecți
• NHL-008 RAM de gradul 3/4- Toate evenimentele adverse de gradul 3/4 legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți
• NHL-008 RAM grave- Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul follicular Vezi pct 4.8 “Descrierea reacţiilor adverse selectate”. Se aplică numai pentru reacțiilor adverse grave la medicament Leucopenia include următorii TP leucopenie și număr scăzut de leucocite Limfopenia include următorii TP limfopenie și număr scăzut de limfocite Erupțiile cutanate includ următorii TP: erupții cutanate și erupții cutanate generalizate

Rezumatul reacţiilor adverse raportate ulterior punerii pe piaţă, prezentat sub formă tabelară În plus faţă de reacţiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piaţă.

Cu frecvenţă necunoscută Respingere transplant de organ solid Tulburări endocrine Frecvente Hipertiroidism Tulburări Mai puțin frecvente Rare respiratorii, toracice Hipertensiune pulmonară Hipertensiune pulmonară şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută Pneumonie interstiţială Tulburări gastro- Cu frecvenţă necunoscută intestinale Pancreatită, perforaţie gastro-intestinală (inclusiv perforaţii ale diverticulului, intestinului subţire şi gros) 1 Tulburări Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută1, Insuficienţă hepatică acută1, hepatită toxică1, hepatită citolitică1, hepatită toxică1 hepatită colestatică1, hepatită mixtă citolitică/colestatică1

Descrierea reacţiilor adverse selectate Teratogenitate Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Neutropenie şi trombocitopenie

• MMND: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a neutropeniei de gradul 4 comparativ cu întreţinerea cu placebo (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). EA legate de tratament de neutropenie care a dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din CALGB 100104 şi, respectiv, 2,4% dintre pacienţii din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvenţe similare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul ambelor studii (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 0,3% faţă de 0% în IFM 2005-02). Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu întreţinerea cu placebo (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02).

• Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND): pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de Gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament cu Rd (0,0% față de 0,4%). Trombocitopenia de Gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai crescută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% față de 9,4%).

• Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: (MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a neutropeniei de Gradul 4 (8,5% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de Gradul 4 a fost observată mai puţin frecvent (0,6% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi 4 (8,1% în cazul Rd şi Rd18) comparativ cu MPT (11%).

• Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat:(MMND): pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvenţă mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p). La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu în cazul MPp+p (13,7%).

• Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

• Pacienţi cu SMD La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III).

• Pacienţi cu LCM La pacienţii cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienţii din grupul de control în cadrul studiului de fază II). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii din grupul de control.

• Pacienți cu LF Combinația de lenalidomidă și rituximab în limfomul folicular este asociată cu o frecvență crescută a neutropeniei de Gradul 3 sau 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate cazurile de neutropenie de Gradul 3 sau 4 au fost reversibile în urma întreruperii administrării sau scăderii dozei și/sau administrării tratamentului de susținere cu factori de creștere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată mai puțin frecvent (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Tratamentul concomitent cu lenalidomidă și rituximab este, de asemenea, asociat cu o frecvență mai mare a trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Tromboembolia venoasă Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea combinată a lenalidomidei împreună cu dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu şi, în măsură mai mică, la pacienţii trataţi cu lenalidomidă combinată cu melfalan şi prednison sau la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta (LCM) cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi.

Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi.

Reacţii alergice și reacţii cutanate severe S-au raportat cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, NET și DRESS asociate cu utilizarea lenalidomidei. În literatura de specialitate sa raportat o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4).

Tumori maligne primare suplimentare În studii clinice la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

Leucemie mieloidă acută LMA

• Mielom multiplu S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creştere nu a fost observată în studiile clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

• Sindroame mielodisplazice SMD Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă şi mutaţia TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% la pacienţii cu cariotip complex. Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvenţă mai redusă a progresiei către LMA la pacienţii care au răspuns prin independenţă faţă de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obţinut acest răspuns (34,8%).

Tulburări hepatice Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): insuficienţă hepatică acută şi colestază (ambele potenţial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică.

Rabdomioliză S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină.

Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacţie de exacerbare tumorală şi sindrom de liză tumorală RET şi SLT În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă au manifestat RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-a produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament şi majoritatea cazurilor raportate a fost de gradul 1 sau 2. Pacienţii cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. În cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupuri de tratament. În cadrul studiului de susţinere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecţi au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate şi toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-a produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4). În studiul NHL-007, RET a fost raportată la 19/146 (13,0%) dintre pacienții din grupul de tratament lenalidomidă/rituximab față de 1/148 (0,7%) pacienți din grupul placebo/rituximab. Cele mai multe RET (18 din 19) raportate în grupul de tratament lenalidomidă/rituximab au apărut în timpul primelor două cicluri de tratament. Un pacient cu LF din grupul de tratament cu lenalidomidă/rituximab a prezentat un eveniment de RET de grad 3 față de niciun pacient din grupul de tratament placebo/rituximab. În studiul NHL-008, 7/177 (4,0%) dintre pacienții cu LF au prezentat RET; (3 cazuri au fost de Gradul 1 și 4 cazuri au fost Gradul 2); în timp ce 1 caz a fost considerat serios. În cadrul studiului NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți cu LF (1,4%) din grupul de tratament cu lenalidomidă/rituximab și nu au existat pacienți cu FL în grupul de tratament placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut un eveniment de gradul 3 sau 4. SLT a apărut la 1 pacient cu LF (0,6%) în studiul NHL-008. Acest eveniment unic a fost identificat ca o reacție adversă gravă de Gradul 3. În studiul NHL-007, niciun pacient nu a trebuit să întrerupă terapia cu lenalidomidă/rituximab din cauza RET sau SLT.

Tulburări gastro-intestinale S-au raportat cazuri de perforaţii gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforaţiile gastro-intestinale pot determina complicaţii septice şi pot fi asociate cu deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro