Lenalidomida Grindeks 25 mg

Tratamentul cu Lenalidomidă Grindeks trebuie supravegheat de către un medic cu experiență în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicațiile descrise mai jos:

• Doza este modifcată în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct. 4.4).
• Ajustările de doze, în timpul tratamentului și la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
• În cazul apariției neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților.
• Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și va lua doza următoare a doua zi, la ora obișnuită.

Doze

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

• Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă Numărul Absolut de Neutrofile (NAN) < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l.

Lenalidomidăa Dexametazonăa Nivel de dozaj -5 2,5 mg Nu este cazul aReducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi abordată separat.

coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

• Lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă urmată de lenalidomidă cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant

Doza inițială recomandată este de 25 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale ciclurilor repetitive de 21 zile în combinație cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 de suprafață corporală) de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru informații suplimentare despre dozaj, progam și ajustarea dozelor medicamentelor administrate împreună cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 și Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător medicamentului respectiv.

Sunt recomandate efectuarea de până la opt cicluri de tratament de 21 de zile (24 de săptămâni de tratament inițial).

Tratamentul de continuare: Lenalidomidă în combinație cu dexametazonă până la progresia bolii Continuați cu lenalidomidă 25 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile în combinație cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apare toxicitate inacceptabilă.

• Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de tratament de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/L și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, doza de melfalan este de 0,18 mg/zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, iar doza de prednison este de 2 mg/zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

• Tratament de întreţinere cu lenalidomidă la pacienții care au fost supuși transplantului autolog de celule stem (TACS)

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariția intoleranței. După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Trombocitopenie

coloniilor granulocitare (G-CSF) și se menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 109/L și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/L.

• Numărul Absolut de Neutrofile (NAN) – Neutropenie

granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Întreruperea administrării lenalidomidei Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Limfom cu celule de manta (LCM)

Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă NAN este < 1 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l, cu excepția cazului în care este secundar infiltrarea limfomului în măduva osoasă.

Pentru ajustări ale dozei ca urmare a toxicității rituximabului, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

Limfom cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular (LF) Sindromul de liză tumorală (SLT) Toți pacienții trebuie să primească profilaxie SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent conform ghidurilor instituționale) și să fie bine hidratați (pe cale orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pentru o perioadă mai lungă dacă este indicat clinic. Pentru a monitoriza SLT, pacienții trebuie să aibă o schemă de monitorizare a hemoleucogramei săptămânală în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice. Lenalidomida poate fi continuată (menținerea dozei) la pacienții cu SLT de laborator sau SLT clinic de Grad 1 sau, la latitudinea medicului, reduceți doza cu un nivel și continuați lenalidomida. Trebuie asigurată o hidratare intensă intravenoasă și un tratament medical adecvat, conform standardului local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicază poate fi necesară pentru a reduce hiperuricemia. Spitalizarea pacientului va fi la latitudinea medicului. La pacienții cu SLT clinic de Gradul 2 până la 4, întrerupeți lenalidomida și obțineți o hemoleucogramă completă săptămânal sau conform indicațiilor clinice. Trebuie asigurată o hidratare intensă intravenoasă și un tratament medical adecvat, conform standardului local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicase și spitalizarea vor fi la latitudinea medicului. Când SLT se rezolvă la Gradul 0, reporniți lenalidomidă la următoarea doză mai mică, la latitudinea medicului (vezi pct. 4.4).

Reacție de erupție tumorală La latitudinea medicului, lenalidomida poate fi continuată la pacienții cu reacție tumorală de Gradul 1 sau 2 (RET) fără întrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra terapie cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de Gradul 3 sau 4, întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și începeți terapia cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET se rezolvă la ≤ Gradul 1, reluați tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de doză pentru restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor conform îndrumărilor pentru tratamentul RET de Gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicațiile În cazul altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe și se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la Gradul ≤ 2, în funcție de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupțiilor cutanate de Gradul 2 sau 3. Administrarea de lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupției cutanate de Gradul 4, erupției cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în cazul în care întreruperea a fost determinată de aceste reacții.

Grupe speciale de pacienți

• Copii și adolescenți Lenalidomidă Grindeks nu trebuie utilizat la copii și adolescenți, de la naștere și până la vârsta sub 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranță (vezi pct. 5.1).

• Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienții cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienți cu sindroame mielodisplazice cu vârstă până la 95 ani și la pacienți cu limfom cu celule de manta cu vârstă până la 88 de ani (vezi pct. 5.1). Deoarece pacienții vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcție renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudență şi se recomandă monitorizarea funcției renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie să fie evaluați prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienților cu vârsta peste 75 ani tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza inițială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienții cu vârsta peste 75 ani care sunt tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison.

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani și peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și reacțiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puțin tolerat de pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat și vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populația mai tânără. Acești pacienți au întrerupt într-o proporție mai mare tratamentul pe motiv de intoleranță (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 și evenimente adverse grave), comparativ cu pacienții cu vârsta < 75 ani.

Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior Procentul de pacienți cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferență între acești pacienți și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziție mai mare la pacienții mai vârstnici.

Sindroame mielodisplazice Pentru pacienții cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului.

Limfom cu celule de manta În cazul pacienților cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata globală a evenimentelor adverse este similară la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Nu a fost observată nicio diferență generală în ceea ce privește eficacitatea între cele două grupe de vârstă.

• Pacienți cu insuficiență renală Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienții cu grade mai pronunțate de insuficiență renală pot avea o toleranță redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multiplu, sindrom mielodisplazic, limfom cu celule manta sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul inițierii terapiei și pe parcursul tratamentului, în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu insuficiență renală în stadiu final. Nu există experiență cu studii de fază III privind insuficiența renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

După inițierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienții cu insuficiență renală trebuie să se bazeze pe toleranța individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

• Pacienți cu insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienții cu insuficiență hepatică și nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare Administrare orală.

Lenalidomidă Grindeks capsule trebuie administrat pe cale orală, aproximativ la aceeași oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Când este prescrisă lenalidomida în combinație cu alte medicamente este necesară consultarea Rezumatului Caracteristicilor Produsului medicamentelor respective înainte de inițierea tratamentului.

Atenționări privind sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui efect teratogen al lenalidomidei la om. Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu mai sunt la vârsta fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• vârsta peste 50 ani și amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (Amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie fertilă.)
• insuficiență ovariană prematură, confirmată de către un medic specialist ginecolog
• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări Lenalidomida este contraindicată la femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare:

• pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
• pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
• pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
• pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţe ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a se adresa imediat unui medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
• pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează prescripția cu lenalidomidă, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
• pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la interval de cel mult 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată
• pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauție, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu afecțiuni care determină un timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

• să înțeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă
• să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor și/sau oprirea tratamentului.
• să înțeleagă faptul că, dacă partenera rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Lenalidomidă Grindeks, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia Lenalidomidă Grindeks, pacientul trebuie să își informeze imediat medicul curant și să își trimită partenera la un medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

• Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:
• pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere
• pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus.

Contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar.

Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

• implantul
• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
• acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
• sterilizarea tubară
• rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
• anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5). Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, din cauza riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Teste de sarcină Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică o abstinență totală și continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile aflate la vârsta fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.

Înaintea inițierii tratamentului Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la interval de cel mult 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.

Precauții suplimentare Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv pe durata întreruperii dozelor) și timp cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă. Profesioniștii din domeniul sănătății și îngrijitorii trebuie să poarte mănuși de unică folosință atunci când manipulează blisterul sau capsulele. Femeile care sunt gravide sau care suspectează că ar putea fi însărcinate nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educaționale, restricţii privind prescrierea şi distribuţia Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza personalului medical materiale educaționale care să accentueze atenționările privind efectul teratogen anticipat al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum și la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienții cu privire la riscul teratogen anticipat şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de Prevenire a Sarcinii şi să pună la dispoziția pacienților broșura cu un material educațional adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent așa cum s-a convenit cu fiecare Autoritate Națională Competentă. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un sistem de distribuție controlată la nivel național. Sistemul de distribuție controlată include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii și/sau distribuției și de colectare a informațiilor referitoare la indicații, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicaţiilor aprobate pe teritoriul naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului din farmacie ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi. Distribuția lenalidomidei la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere și după un rezultat negativ al unui test de sarcină, efectuat sub supraveghere medicală. Prescripțiile medicale pentru femei aflate la vârsta fertilă pot fi pentru perioade de tratament de maxim 4 săptămâni conform indicațiilor aprobate și regimurilor de dozare (vezi pct. 4.2), iar prescripțiile medicale pentru ceilalți pacienți pot fi pentru o perioadă maximă de tratament de 12 săptămâni.

Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii tratați cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți și în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienții cu factori de risc cunoscuți – inclusiv antecedente de tromboză – trebuie să fie monitorizați îndeaproape și trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară). Riscul de tromboembolie venoasă a fost observat în măsură mai mică la administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan și prednison

La pacienții cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară), față de pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 și 4.8).

La pacienții cu mielom multiplu, combinația de lenalidomidă și dexametazonă este asociată cu o creștere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic și eveniment cerebrovascular), această creștere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Riscul de tromboembolie arterială este mai scăzut la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în combinație cu alt medicament.

În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru apariția tromboemboliei – inclusiv tromboză anterioară – trebuie să fie monitorizați îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea

tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot crește, de asemenea, riscul apariției unei tromboze la acești pacienți. În consecință, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot crește riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituție hormonală, trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentrația hemoglobinei depășește 12 g/dl.

Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească cu atenție apariția semnelor și simptomelor de tromboembolie. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispneea, durerea toracică, tumefierea membrelor superioare și inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienții prezentând factori suplimentari de risc pentru apariția trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți în cazul fiecărui pacient.

Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant și tratarea oricăror complicații ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza inițială, în funcție de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.

Hipertensiune pulmonară La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenia și trombocitopenia Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă includ neutropenia şi trombocitopenia. Pentru monitorizarea citopeniilor, la inițierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite și formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei și a hematocritului. La pacienții cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3 și 4 și apoi la începutul fiecărui ciclu. În limfomul folicular, schema de monitorizare trebuie să fie săptămânală în primele 3 săptămâni ale ciclului 1 (28 de zile), la fiecare 2 săptămâni în timpul ciclurilor 2 până la 4 și apoi la începutul fiecărui ciclu ulterior. Poate fi necesară întreruperea dozei și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). În cazul apariției neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile. Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească cu atenție apariția semnelor și simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii și epistaxii, în special în cazul pacienților cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice). Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudență.

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care au fost supuși TACS și sunt tratați cu terapie de întreținere cu lenalidomidă Reacțiile adverse din studiul CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute și TACS (HDM/TACS), precum și evenimente din perioada tratamentului de întreținere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreţinere. În studiul IFM 2005-02, reacțiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreținere.

În ansamblu, neutropenia de Gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în grupurile cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreținere cu placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat întreținerea cu lenalidomidă la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS (32,1% față de 26,7% [16,1% față de 1,8% după începerea tratamentului de întreținere în CALGB 100104 și respectiv,

16,4% față de 0,7% în IFM 2005-02). Evenimentele adverse cu neutropenie, apărute în urma tratamentului, care au dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienții din studiul CALGB 100104 și respectiv la 2,4% dintre pacienții din studiul IFM 2005-02. Neutropenia febrilă de grad 4, a fost raportată cu aceeași frecvență în ambele studii, în grupurile de tratament de întreținere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile de întreținere cu placebo (0,4% față de 0,5% [0,4% față de 0,5% după începerea terapiei de întreținere] în studiul CALGB 100104 și respectiv de 0,3%, față de 0% în studiul IFM 2005 02). Pacienții trebuie consiliați să raporteze prompt episoadele febrile, putând fi necesară o întrerupere a tratamentului și/sau reduceri ale dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de Gradul 3 și 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în grupurile cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreținere cu placebo în cadrul a 4 studii care au evaluat întreținerea cu lenalidomidă la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS (37,5% față de 30,3% [17,9% față de 4,1% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 13,0% față de 2,9% în IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienții și medicii să monitorizeze cu atenție apariția semnelor și simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii și epistaxis, în special în cazul pacienților cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de Gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai redusă la grupul tratat cu lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă (RVd) comparat cu grupul (Rd) comparator (2,7% vs. 5,9%) in studiul SWOG S0777. Neutropenia febrilă de Gradul 4 s-a raportat cu frecvențe similare in grupul RVd și in grupul Rd (0,0% vs. 0,4%). Pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat episoadele febrile; poate fi de asemenea necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de Gradul 3 sau 4 a fost observată cu frecvență mai mare in grupul RVd in comparație cu grupul Rd comparator (17,2% vs. 9,4%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Neutropenia de Gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică decât în grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] și Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor tratați cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă din grupurile Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor tratați cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de Gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupurilor de tratament Rd și Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison În studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de Gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison și lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] și la pacienții tratați cu melfalan, prednison și lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de Gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent (1,7% la pacienții tratați cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan și prednison este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniei de Gradul 3 și Gradul 4 (40,4% la pacienții tratați cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

• Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior La pacienții cu mielom multiplu cu cel puțin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de Gradul 4 (5,1% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent (0,6% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniilor de Gradul 3 și de Gradul 4 (9,9% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% și 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct.4.8).

• Sindroame mielodisplazice La pacienții cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidență mai mare a neutropeniei de Gradul 3 și 4 și trombocitopeniei, comparativ cu pacienții cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8).

• Limfom cu celule de manta Tratamentul cu lenalidomidă la pacienții cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidență a neutropeniei de Gradul 3 și 4, comparativ cu pacienții din grupul de control (vezi pct. 4.8).

• Limfom folicular Combinația de lenalidomidă cu rituximab la pacienții cu limfom folicular este asociată cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu pacienții din brațul placebo/rituximab. Neutropenia febrilă și trombocitopenia de gradul 3 sau 4 au fost observate mai frecvent în brațul cu lenalidomidă/rituximab (vezi pct. 4.8).

Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităţilor înaintea inițierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției tiroidiene.

Neuropatia periferică Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaște că determină o neuropatie periferică gravă. Nu s-a înregistrat o creștere în apariția neuropatiei periferice la utilizarea lenalidomidei în combinație cu dexametazonă sau melfalan și prednison sau în monoterapia cu lenalidomidă sau cu utilizarea de lungă durată a lenalidomidei pentru tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat. Combinația de lenalidomidă cu bortezomib intravenos și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu este asocită cu o frecvență mai mare a apariției neuropatiei periferice. Frecvența a fost mai mică când bortezomib a fost administrat subcutanat. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.8 și Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru bortezomib.

Reacția de exacerbare tumorală și sindromul de liză tumorală Deoarece lenalidomida are acțiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariția complicațiilor induse de sindromul de liză tumorală (SLT). Au fost raportate cazuri de SLT și reacție de exacerbare tumorală (RET), inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă riscul de a dezvolta SLT și RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acționeze cu prudență atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienți. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creșterea dozei, și se impune adoptarea măsurilor de precauție corespunzătoare.

• Limfom cu celule de manta

Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea RET. Pacienții cu o valoare a Indicelui de prognostic internațional pentru limfom cu celule de manta (MIPI) mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea începerii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienții din studiile MCL-002 și MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).

• Limfom folicular Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru RET. Erupția tumorală poate imita PD. Pacienții care au prezentat RET de Gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a lua măsuri terapeutice pentru RET trebuie luată după o evaluare clinică atentă a pacientului individual (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să primească profilaxie SLT, în plus față de testele chimice săptămânale în timpul primului ciclu sau mai mult, așa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Încărcătura tumorală

• Limfom cu celule de manta Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienților cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opțiuni de tratament.

Deces prematur În cadrul studiului MCL-002, a existat o creștere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienții cu încărcătură tumorală mare la momentul inițial sunt supuși unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă și 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) și 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

Evenimente adverse În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienți cu încărcătură tumorală mare au fost retrași din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacienții cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizați pentru a depista reacțiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariție a reacției de exacerbare tumorală (RET). Consultați pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puțin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Reacții alergice și reacții cutanate severe S-au raportat cazuri de reacții alergice inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN și RMESS la pacienții tratați cu lenalidomidă (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în caz de angioedem, reacție anafilactică, erupții cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS şi nu trebuie reluat după ce a fost întrerupt din cauza apariţiei acestor reacţii. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacții cutanate, în funcție de severitate. Pacienții cu antecedente de reacții alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizați, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

Tumori maligne primare suplimentare

În studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creștere a incidenței tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

În cadrul studiilor clinice la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidență de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidență de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan şi prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidența TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (0,79 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidență de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat care au primit lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă, rata de incidență a TMPS hematologice a fost de 0,00-0,16 la 100 de persoane-ani iar rata de incidență a TMPS solide a fost de 0,21-1,04 la 100 de persoane-ani.

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul NDMM după transplantul de celule stem. Deși acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare și se utilizează Lenalidomidă Grindeks pentru aceste cazuri.

Rata incidenței afecțiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD și tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament cu lenalidomidă și 0,58 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane-ani pentru pacienții expuși la lenalidomidă după TACS și 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienții care nu au fost expuși la lenalidomidă după TACS).

Rata incidenței TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament cu lenalidomidă și 1,05 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienții expuși la lenalidomidă după TACS și 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienții care nu au fost expuși la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariției TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare și TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariția TMPS și să instituie tratamentul după cum este indicat.

Progresia către leucemie mieloidă acută în SMD cu risc scăzut și intermediar-1

• Cariotip Variabilele inițiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții depedenți de transfuzii și cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut și intermediar-1, subiecții cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecvența

estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienții cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8%, comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară. În consecință, nu se cunoaște raportul beneficiu/risc al lenalidomidei când SMD este asociat cu Del (5q) și citogenetică complexă.

• Statusul TP53 O mutație TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienții cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q și este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS- 004), frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienții cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a colorației nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutația TP53) și de 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8).

Progresia în alte neoplasme în limfomul cu celule de manta În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B și cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezintă riscuri identificate.

Tumori maligne primare suplimentare (TMPS) în limfomul folicular Într-un studiu iNHL recidivat/refractar care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu a fost observat un risc crescut de TMPS în brațul lenalidomidă/rituximab, comparativ cu brațul placebo/rituximab. TMPS hematologică a LMA a apărut la 0,29 la 100 de ani persoană în brațul lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 0,29 la 100 de ani persoană la pacienții cărora li sa administrat placebo/rituximab. Rata de incidență a TMPS hematologice și tumorale solide (excluzând cancerele de piele non-melanom) a fost de 0,87 la 100 persoane-ani în brațul lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab cu o urmărire mediană. până la 30,59 luni (interval de la 0,6 la 50,9 luni).

Cancerele de piele non-melanom sunt riscuri identificate și cuprind carcinoamele cu celule scuamoase ale pielii sau carcinoamele bazocelulare.

Medicii ar trebui să monitorizeze pacienții pentru dezvoltarea TMPS. Atât beneficiul potențial al lenalidomidei, cât și riscul de TMPS trebuie luate în considerare atunci când se ia în considerare tratamentul cu lenalidomidă.

Tulburări hepatice Insuficiența hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficiență hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deși, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, valorile serice iniţiale crescute ale enzimelor hepatice și, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcției hepatice, în general asimptomatice și reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile inițiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretată pe cale renală. Ajustarea dozei este importantă la pacienții cu insuficiență renală pentru a se evita concentrațiile plasmatice mari care pot determina un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hematologice și hepatotoxicităţii cu frecvență mai mare. Se recomandă monitorizarea funcției hepatice, în special în cazul în care există o infecție hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaște faptul că provoacă disfuncție hepatică.

Infecție cu sau fără neutropenie

Pacienții cu mielom multiplu sunt predispuși la apariția infecțiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariție a infecțiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienții cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant și tratament de întreținere cu lenalidomidă în comparație cu placebo, la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS. Infecțiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puțin de o treime din pacienți. Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru infecții trebuie monitorizați cu atenție. Toți pacienții trebuie să fie consiliați să ceară asistență medicală cu promptitudine, la primul semn de infecție (de exemplu tuse, febră etc.), permițând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severității.

Reactivare virală La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B (VHB) cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infecției cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă În timpul tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv cazuri letale. LMP a fost raportată la câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. În general, au fost raportate cazuri la pacienții care au luat concomitent dexametazonă sau la pacienții tratați anterior cu alte chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și trebuie să ia în considerare LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice noi sau agravate, semne sau simptome cognitive sau comportamentale. De asemenea, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi informeze partenerii sau pe cei care îi îngrijesc cu privire la tratamentul pe care îl urmează, deoarece ei pot observa simptome de care pacienţii nu sunt conştienţi.

Stabilirea diagnosticului de LMP trebuie să se bazeze pe examinarea neurologică, imagistica prin rezonanță magnetică a creierului și analiza lichidului cefalorahidian pentru ADN-ul virusului JC (JCV) prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrală cu testarea pentru JCV. Un PCR negativ JCV nu exclude LMP. Monitorizarea suplimentară și evaluarea pot fi justificate dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează LMP, trebuie continuată administrarea dozelor până la excluderea LMP. Dacă se confirmă LMP, administrarea de lenalidomidă trebuie întreruptă definitiv.

• Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranței (evenimente adverse de Gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienții cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS≥2 sau Clcr<60 ml/minut. Pacienții trebuie să fie evaluați cu atenție privind capacitatea de toleranță a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS≥2 sau Clcr<60 ml/minut (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Cataractă Cataracta a fost raportată cu frecvență sporită la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuității vizuale.

Intoleranță la lactoză Capsulele de Lenalidomidă Grindeks conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care au fost supuși TACS și sunt tratați cu terapie de întreținere cu lenalidomidă Pentru a determina reacțiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacțiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum și evenimente din perioada tratamentului de întreținere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreținere, sugerează că frecvențele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreținere. În IFM 2005-02, reacțiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreținere.

Reacții adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul terapiei de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu placebo au fost:

• pneumonie (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02
• infecţie pulmonară (9,4% [71,9% după începerea tratamentului de întreținere]), din CALGB 100104

În studiul IFM 2005-02, reacțiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronșită (47,4%), diaree (38,9%), rinofaringită (34,8%), spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) și pirexie (20,5%).

În studiul CALGB 100104 reacțiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreținere]), trombocitopenie (72,3% [ in 61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupție cutanată (31,7% [25,0%]), infecția tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) și anemie (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat:pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave care au fost observate mai frecvent (≥ 5%) la administrarea lenalidomidei în combinație cu bortezomib intravenos și dexametazonă decât la administrarea lenalidomidei în combinație cu dexametazonă au fost:

• hipotensiune arterială (6,5%), infecție pulmonară (5,7%), deshidratare (5,0%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent la administrarea lenalidomidei în combinație cu bortezomib și dexametazonă decât la administrarea lenalidomidei în combinație cu dexametazonă au fost: fatigabilitate (73,7%), neuropatie periferică(71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%).

Mielom multiplu nou diagnosticat:pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd şi Rd18) comparativ cu melfalan, prednison și talidomidă (MPT) au fost:

• pneumonie (9,8%)
• insuficiență renală (inclusiv acută) (6,3%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18 comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupții cutanate tranzitorii (24,3%), inapetență (23,1%), tuse (22,7%), pirexie (21,4%) și spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de melfalan, prednison și lenalidomidă, urmată de tratament de întreținere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de administrare de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison şi placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost:

• neutropenie febrilă (6,0%)

• anemie (5,3%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p comparativ cu MPp+p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipație (34,0%), diaree (33,3%), erupții cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetență (23,7%) şi astenie (22,0%).

Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior În două studii de fază 3 controlate cu placebo, la 353 pacienți cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă și la 351 pacienți asocierea placebo/dexametazonă. Cele mai grave reacții adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost:

• tromboembolia venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)
• neutropenia de gradul 4 (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvent observate reacții adverse, care au apărut mai frecvent în cazul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă comparativ cu placebo și dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipația (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) și erupțiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Sindroame mielodisplazice Profilul general de siguranță al lenalidomidei la pacienții cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienți, provenite dintr-un studiu de Fază 2 și un studiu de Fază 3 (vezi pct. 5.1). În studiul de Fază 2, toți cei 148 pacienți au primit tratament cu lenalidomidă. În studiul de Fază 3, la 69 pacienți s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienți s-a administrat lenalidomidă 10 mg și la 67 pacienți s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacțiilor adverse au avut tendința de a apărea pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.

Reacțiile adverse grave includ:

• tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)
• neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă și trombocitopenie de Gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacții adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat lenalidomidă comparativ cu grupul de control în studiul de Fază 3, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipația (19,6%), greața (19,6%), pruritul (25,4%), erupțiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%).

Limfom cu celule de manta Profilul general de siguranță al lenalidomidei la pacienții cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienți dintr-un studiu de fază 2 randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1). În plus, reacțiile adverse la medicament provenite din studiul de susținere MCL-001 au fost incluse în tabelul 4.

Reacțiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferență de cel puțin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost:

• Neutropenie (3,6%)
• Embolie pulmonară (3,6%)
• Diaree (3,6%)

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipație (17,4%), pirexie (16,8%) și erupție cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creștere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienții cu încărcătură tumorală mare la momentul inițial sunt supuși unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă și 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) și 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienți cu încărcătură tumorală mare au fost retrași din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puțin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm.

Limfom folicular Profilul general de siguranță al lenalidomidei în asociere cu rituximab la pacienții cu limfom folicular tratat anterior se bazează pe datele de la 294 de pacienți dintr-un studiu de fază 3 randomizat, controlat NHL-007. În plus, reacțiile adverse la medicamente din studiul de susținere NHL-008 au fost incluse în Tabelul 5.

Reacțiile adverse grave observate cel mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în studiul NHL-007 în brațul lenalidomidă/rituximab comparativ cu brațul placebo/rituximab au fost:

• Neutropenie febrilă (2,7%)
• Embolie pulmonară (2,7%)
• Pneumonie (2,7%)

În studiul NHL-007, reacțiile adverse observate mai frecvent în brațul cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu brațul placebo/rituximab (cu cel puțin 2% mai mare frecvență între brațe) au fost neutropenia (58,2%), diareea (30,8%), leucopenia (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%).

Reacțiile adverse au fost incluse în categoria adecvată din tabelele de mai jos, conform celei mai mari frecvente observate în oricare dintre studiile clinice principale.

Rezumat sub formă de tabel pentru monoterapia în MM Tabelul următor este derivat din datele obținute în timpul studiilor privind MMND la pacienții care au fost supuși TACS, cu terapie de întreținere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcție de durata mai lungă a tratamentului din brațele care au conținut lenalidomidă şi au continuat până la progresia bolii față de grupurile cu placebo în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1. RAM raportate în studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu în tratament de întreținere cu lenalidomidă

Infecții și infestări Foarte frecvente Foarte frecvente Pneumonie◊,a, infecție a tractului Pneumonie◊,a, infecție respirator superior, infecție neutropenică neutropenică, bronșită◊, gripă◊, gastroenterită◊, sinuzită, Frecvente rinofaringită, rinită Sepsis◊,b,bacteriemie, infecție pulmonară◊, infecție bacteriană Frecvente a tractului respirator inferior, Infecție◊, infecție urinară◊,, bronșită◊, gripă◊, infecție a tractului respirator gastroenterită◊, inferior, infecție pulmonară herpes zoster◊, infecție◊

Tumori benigne, maligne și Frecvente nespecificate (incluzând Sindrom mielodisplazic◊, chisturi și polipi) Tulburări hematologice și Foarte frecvente Foarte frecvente limfatice Neutropenie^,◊, neutropenie Neutropenie^,◊, neutropenie febrilă^,◊, trombocitopenie^,◊, febrilă^,◊, trombocitopenie^,◊, anemie, leucopenie◊, limfopenie anemie, leucopenie◊, limfopenie

Frecvente Pancitopenie◊ Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Frecvente nutriție Hipokaliemie Hipokaliemie, deshidratare Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Frecvente nervos Parestezie Cefalee

Frecvente Neuropatie perifericăc Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Embolism pulmonar◊, Tromboză venoasă profundă^,◊,d Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Frecvente toracice și mediastinale Tuse Dispnee◊

Frecvente Dispnee◊, rinoree Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Diaree, constipație, durere Diaree, vărsături, greață abdominală, greață

Frecvente Vărsături, durere în partea superioară a abdomenului Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Frecvente Valori anormale ale testelor Valori anormale ale testelor funcției hepatice funcției hepatice Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Frecvente țesutului subcutanat Erupție cutanată, xerodermie Erupție cutanată, prurit Tulburări musculo-scheletice Foarte frecvente

și ale țesutului conjunctiv Spasme musculare

• Se aplică numai reacțiilor adverse grave la medicament; ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate; a Termenul EA combinat de „pneumonie” include următorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobară, pneumonie cu Pneumocystis

jiroveci pneumonie, pneumonie cu Klebsiella, pneumonie cu Legionella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, tulburări pulmonare, pneumonită b Termenul EA combinat de „sepsis” include următorii TP: sepsis bacterian, sepsis pneumococic, șoc septic, sepsis stafilococic; c Termenul EA combinat de „neuropatie periferică” include următorii termeni preferați (TP): neuropatie periferică, neuropatie

periferică senzorială, polineuropatie; d Termenul EA combinat de „tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă profundă, tromboză, tromboză

venoasă.

Rezumatul pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupurile de comparație din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2. Reacții adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, dexametazonă, sau melfalan și prednison

Mai puțin frecvente Leucemie acută cu limfocite T◊, carcinom bazocelular^,◊, sindrom de liză tumorală

Mai puțin frecvente Pierdere a libidoului Tulburări ale Foarte frecvente Foarte frecvente sistemului nervos Neuropatii periferice◊◊, Neuropatii periferice◊◊ parestezie, amețeală◊◊, tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente Accident vascular cerebral◊, Frecvente amețeală◊◊, sincopă◊◊, nevralgie Ataxie, tulburări de echilibru, sincopă◊◊, nevralgie, disestezie Mai puțin frecvente Hemoragie intracraniană^, atac ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Cataractă, vedere încețoșată Cataractă

Frecvente Mai puțin frecvente Reducerea acuității vizuale Cecitate Tulburări acustice și Frecvente vestibulare Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus

Mai puțin frecvente Colită, cecită Tulburări Foarte frecvente Frecvente hepatobiliare Creșterea Colestază◊, hepatotoxicitate, alaninaminotransferazei, leziuni hepatocelulare◊◊, creșterea creșterea alaninaminotransferazei, valori aspartataminotransferazei anormale ale testelor funcției hepatice◊ Frecvente Leziuni hepatocelulare◊◊, valori Mai puțin frecvente anormale ale testelor funcției Insuficiență hepatică^ hepatice◊, hiperbilirubinemia

Mai puțin frecvente

Mai puțin frecvente Reacție adversă la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice◊◊, modificarea culorii pielii, reacție de fotosensibilitate Tulburări Foarte frecvente Frecvente musculoscheletice Hipotonie musculară ◊◊, spasme Hipotonie musculară◊◊, durere și ale musculare, durere osoasă◊, durere osoasă, dureri mulculoscheletice și țesutului conjunctiv și disconfort musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv și ale țesutului discomfort (inclusiv dorsalgie◊,◊◊) conjunctiv◊, dureri la extremități, mialgie, artralgie Mai puțin frecvente Tumefiere articulară Frecvente Tumefiere articulară Tulburări renale și ale Foarte frecvente Mai puțin frecvente căilor urinare Insuficiență renală (inclusiv Necroză tubulară renală acută)◊, ◊◊

Frecvente Hematurie^, retenție urinară, incontinență urinară

Frecvente Durere toracică◊,◊◊, letargie Investigații Foarte frecvente diagnostice Fosfataza alcalină sanguină mărită

Frecvente

combinație cu bortezomib și dexametazonă ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacțiilor adverse selectate; ◊ Reacții adverse grave raportate în studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în asociere cu

dexametazonă, sau cu melfalan și prednison; + Doar în cazul reacțiilor adverse grave;

• Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienții cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul de control; Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul de control.

Rezumatul pentru monoterapie, prezentat sub formă tabelară Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta.

Frecvente Neutropenie febrilă^,◊ Tulburări endocrine Foarte frecvente Hipotiroidism Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente și de nutriție Inapetență Hiperglicemie◊, inapetență Frecvente Supraîncărcare cu fier, scădere în greutate Tulburări psihice Frecvente Modificări ale dispoziției◊,~ Tulburări ale Foarte frecvente sistemului nervos Amețeală, cefalee

Frecvente Parestezie Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic acut^,◊, fibrilație atrială◊, insuficiență cardiacă◊ Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipertensiune arterială, Evenimente de tromboembolie hematom venoasă, predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară^,◊ Tulburări Foarte frecvente respiratorii, toracice Epistaxis^ și mediastinale Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Frecvente Diaree◊, durere abdominală Diaree◊, greață, dureri dentare (inclusiv superioară), greață, vărsături, constipație

Frecvente Xerostomie, dispepsie Tulburări hepatobiliare Frecvente Frecvente Valori anormale ale testelor Valori anormale ale testelor funcției hepatice funcției hepatice Afecțiuni cutanate și Foarte frecvente Frecvente ale țesutului Erupții cutanate, xerodermie, Erupții cutanate, prurit subcutanat prurit Tulburări musculoscheletice Foarte frecvente Frecvente și ale Spasme musculare, durere Dorsalgie◊ țesutului conjunctiv musculoscheletică (inclusiv dorsalgie◊ și durere la nivelul extremităților), artralgie, mialgie

Leziuni, intoxicații și Frecvente complicații legate de Cădere procedurile utilizate ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacțiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice. ~ Modificarea dispoziției a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază 3 cu privire la sindroamele mielodisplazice; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4.

Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: toate reacțiile adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază 3 sunt incluse în RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reacții adverse, s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenței reacțiilor adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază 2 și, în cazul în care frecvența reacțiilor adverse din cadrul studiului de fază 2 a fost mai mare decât în cadrul studiului de fază 3, evenimentul a fost inclus în RCP-ul pentru UE la frecvența de apariție din studiul de fază 2. #Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice:

• Un studiu de Fază 3 privind sindroamele mielodisplazice (populaţia evaluată în regim dublu-orb în ceea ce privește siguranța, diferența dintre lenalidomidă 5/10 mg și placebo în regimul inițial de dozare apărând la cel puțin 2 subiecți) o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 2% între lenalidomidă și placebo. o Toate evenimentele adverse de Gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1,0% între lenalidomidă și placebo. o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecţii tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1% între lenalidomidă și placebo.
• Studiu de Fază 2 cu privire la sindroamele mielodisplazice o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse de Gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă

Frecvente Sinuzită Tumori benigne, Frecvente Frecvente maligne și Reacție de exacerbare tumorală Reacție de exacerbare tumorală, nespecificate cancer de piele cu celule (incluzând chisturi și scuamoase^,◊, carcinom cu polipi) celule bazale^,◊ Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice și Trombocitopenie^, Trombocitopenie^, limfatice neutropenie^,◊, leucopenie◊, neutropenie^,◊, anemie◊ anemie◊ Frecvente Frecvente Neutropenie febrilă^,◊, Neutropenie febrilă^,◊ leucopenie◊ Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente și de nutriție Inapetență, scădere în greutate, Deshidratare◊, hiponatremie, hipokaliemie hipocalcemie Frecvente Deshidratare◊ Tulburări psihice Frecvente Insomnie Tulburări ale Frecvente Frecvente sistemului nervos

Tulburări acustice și Frecvente vestibulare Vertij Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic acut^,◊, insuficiență cardiacă

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipotensiune arterială◊ Tromboză venoasă profundă◊, embolie pulmonară^,◊, hipotensiune◊ Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee◊ Dispnee◊ și mediastinale Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Frecvente Diaree◊, greață◊, vărsături◊, Diaree◊, durere abdominală◊, constipație constipație

Frecvente Durere abdominală◊ Afecțiuni cutanate și Foarte frecvente Frecvente ale țesutului Erupții cutanate (inclusiv Erupții cutanate subcutanat dermatită alergică), prurit

Frecvente Transpirații nocturne, xerodermie Tulburări musculoscheletice Foarte frecvente Frecvente și ale Spasme musculare, dorsalgie Dorsalgie, slăbiciune țesutului conjunctiv musculară◊, artralgie, durere la Frecvente nivelul extremităților Artralgie, durere la nivelul extremităților, slăbiciune musculară◊ Tulburări renale și ale Frecvente căilor urinare Insuficiență renală◊

Frecvente Frisoane ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacțiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta. Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta:

• Studiu de fază 2, controlat privind limfomul cu celule de manta

o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 2% între lenalidomidă și placebo o Toate evenimentele adverse de Gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1,0% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1% între lenalidomidă și placebo

• Studiu de fază 2, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecți o Toate evenimentele adverse de Gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulți subiecți o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulți subiecți

Rezumatul reacțiilor adverse pentru LF prezentat sub formă tabelară Următorul tabel este derivat din datele culese în timpul principalelor studii (NHL-007 și NHL-008) care utilizează lenalidomidă în asociere cu rituximab la pacienții cu limfom folicular.

Infecții și infestări Foarte Frecvente Frecvente Infectia tractului respirator superior Pneumonie◊, septicemie ◊, infecție pulmonară, bronșită, Frecvente gastroenterită, sinuzită, infecție a Pneumonie◊, gripă, bronșită, tractului urinar, celulită◊ sinuzită, infecție a tractului urinar

Tumori benigne, maligne Foarte Frecvente Frecvente și nespecificate Erupție tumorală^ Carcinom bazocelular^,◊ (incluzând chisturi și polipi) Frecvente Carcinom de piele cu celule scuamoase◊,^,+ Tulburări hematologice Foarte Frecvente Foarte frecvente și limfatice Neutropenie^,◊, anemie◊, Neutropenie^,◊ trombocitopenie^, leucopenie limfopenie Frecvente Anemie◊, trombocitopenie^, neutropenie febrilă◊, pancitopenie, leucopenie, limfopenie

Tulburări de nutriție și Foarte Frecvente Frecvente metabolism Scădere a apetitului alimentar, Deshidratare◊, hipercalcemie ◊, hipokaliemie hipokaliemie, hipofosfatemie, hiperuricemie Frecvente Hipofosfatemie, deshidratare Tulburări psihice Frecvente Depresie, insomnie Tulburări ale sistemului Foarte Frecvente Frecvente nervos Cefalee, amețeală Sincopă

Frecvente Neuropatie senzorială periferică, disgeuzie

Tulburări cardiace Mai Puțin Frecvente Aritmie◊ Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipotensiune arterială Embolie pulmonară^,◊, hipotensiune arterială Tulburări respiratorii Foarte Frecvente Frecvente toracice și mediastrinale Dispnee◊, tuse, Dispnee◊

Frecvente Dureri orofaringiene, disfonie Tulburări Foarte Frecvente Frecvente gastrointestinale Durere abdominală◊, diaree, constipație, Durere abdominală◊, diaree, greață, vărsături, dispepsie constipație, stomatită

Frecvente Dureri abdominale superioare, stomatită, xerostomie

Afecțiuni cutanate și ale Foarte Frecvente Frecvente țesutului subcutanat Eczemă, prurit Eczemă, prurit

Frecvente Stare generală de rău, frisoane Investigații diagnostice Foarte frecvente Valori crescute ale alanin aminotransferazei

Frecvente Scădere în greutate, creștere a bilirubinemiei ^ vezi pct. 4.8 descrierea reacţiilor adverse selectate Algoritm aplicat pentru limfomul folicular: Studiu Controlat – Studiu de fază 3:

o REAC NHL-007 – Toate reacțiile adverse apărute în urma tratamentului cu ≥ 5,0% dintre subiecții din brațul de lenalidomidă/rituximab și cu cel puțin 2,0% mai mare frecvență (%) în brațul Len comparativ cu brațul de control – (Populația de siguranță) o REAC NHL-007 Gr 3/4 – Toate AE de Gradul 3 sau gradul 4 apărute în urma tratamentului cu cel puțin 1,0% subiecți în brațul de lenalidomidă/rituximab și cu cel puțin 1,0% mai mare frecvență în brațul de lenalidomidă comparativ cu brațul de control – (populație de siguranță) o NHL-007 Reacții adverse grave – Toate reacțiile adverse grave apărute în urma tratamentului cu cel puțin 1,0% subiecți din brațul de lenalidomidă/rituximab și cu cel puțin 1,0% mai mare frecvență în brațul de lenalidomidă/rituximab comparativ cu brațul de control – (populație de siguranță) Studiu LF cu un singur braț – studiu de fază 3: o REAC NHL-008 – Toate evenimentele adverse apărute în urma tratamentului cu ≥ 5,0% dintre subiecți o NHL-008 Gr 3/4 ADRs- Toate evenimentele adverse apărute la tratament de Gradul 3/4 raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți o NHL-008 Reacții adverse grave – Toate evenimentele adverse grave apărute în urma tratamentului raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți ◊ Evenimente adverse raportate ca grave în studiile clinice privind limfomul folicular + Se aplică numai reacțiilor adverse grave la medicamente

• Erupția cutanată include PT de erupție cutanată și erupție maculo-papulară Leucopenia include leucopenia PT și scăderea numărului de globule albe Limfopenia include limfopenia PT și numărul de limfocite scăzut

Rezumatul reacțiilor adverse raportate ulterior punerii pe piață, prezentat sub formă tabelară În plus față de reacțiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piață.

Cu frecvență necunoscută Pneumonie interstițială Tulburări Cu frecvenţă necunoscută gastrointestinale Pancreatită, perforație gastrointestinală (inclusiv

Rare Sindrom Stevens-Johnson^, necroliză epidermică toxică^

Cu frecvență necunoscută Vasculită leucocitoclastică, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice^ ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacțiilor adverse selectate

Descrierea reacțiilor adverse selectate Teratogenitatea Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Neutropenia și trombocitopenia

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care au fost supuși TACS și sunt tratați cu terapie de întreținere cu lenalidomidă Terapia de întreținere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvență mai mare a neutropeniei de Gradul 4 comparativ cu întreținerea cu placebo (32,1% față de 26,7% [16,1% față de 1,8% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 16,4% față de 0,7% în IFM 2005-02). EA legate de tratament de neutropenie care a dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate la 2,2% dintre pacienții din CALGB 100104 și, respectiv, 2,4% dintre pacienții din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvențe similare în grupurile cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreținere cu placebo în cadrul ambelor studii (0,4% faţă de 0,5% [0,4% față de 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% față de 0% în IFM 2005-02).

Terapia de întreținere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvență mai mare a trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4 comparativ cu întreținerea cu placebo (37,5% față de 30,3% [17,9% față de 4,1% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 13,0% față de 2,9% în IFM 2005- 02).

• Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă S-a observat neutropenie de Gradul 4 in grupul RVd într-o măsură mai mică decât la grupul de comparație Rd (2,7% vs. 5,9%) în studiul SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare atât în grupul RVd cât și în grupul Rd (0,0% vs. 0,4%).

Trombocitopenia de Gradul 4 a fost observată în grupul RVd într-o măsură mai mare decât în grupul Rd de comparație (17,2% vs. 9,4%).

• Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o frecvență mai mică de apariție a neutropeniei de Gradul 4 (8,5% în cazul Rd și Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puțin frecvent (0,6% în cazul Rd și Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o frecvență mai mică de apariție a trombocitopeniei de Gradul 3 și 4 (8,1% în cazul Rd și Rd18) comparativ cu MPT (11,1%).

• Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o frecvență crescută de apariție a neutropeniei de Gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvență mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o frecvență crescută de apariție a trombocitopeniei de Gradul 3 și Gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu în cazul MPp+p (13,7%).

• Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de Gradul 4 (5,1% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de Gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent (0,6% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniilor de Gradul 3 și de Gradul 4 (9,9% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% și 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

• Pacienți cu sindroame mielodisplazice La pacienții cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidență mai mare a neutropeniei de Gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienții cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3). Episoadele de neutropenie febrilă de Gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidență mai mare a trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4 (37% la pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3).

• Pacienți cu limfom cu celule în manta La pacienții cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o mai mare incidență a neutropeniei de Gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienții din grupul de control în cadrul studiului de fază 2). Episoadele de neutropenie febrilă de Gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienții din grupul de control.

• Pacienți cu limfom folicular Combinația de lenalidomidă cu rituximab în limfomul folicular este asociată cu o rată mai mare a neutropeniei de Gradul 3 sau Gradul 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate neutropeniile de Gradul 3 sau 4 au fost reversibile prin întreruperea dozei, reducerea și/sau tratamentul de susținere cu factori de creștere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată rar (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Lenalidomida în asociere cu rituximab este, de asemenea, asociată cu o incidență mai mare a trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 0% la pacienții cu placebo/rituximab).

Tromboembolia venoasă Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea lenalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu și, în măsură mai mică, la pacienții tratați cu lenalidomidă combinată cu melfalan și prednison sau la pacienții cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot crește, de asemenea, riscul apariției unei tromboze la acești pacienți.

Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienții sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți.

Reacții alergice și reacții cutanate severe

S-au raportat cazuri de reacții alergice inclusiv angioedem, reacții anafilactice si reacții cutanate severe inclusiv SSJ, NET și RMESS asociate cu utilizarea lenalidomidei. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă.

Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4).

Tumori maligne primare suplimentare În studii clinice la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

Leucemie mieloidă acută

• Mielom multiplu S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creștere nu a fost observată în studiile clinice la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison.

• Sindroame mielodisplazice

Variabilele inițiale, incluzând o citogenetică complexă și mutația TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții dependenți de transfuzii și care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienții cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară și de 38,6% la pacienții cu cariotip complex. Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienții cu pozitivitate IHC-p53 și de 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienții cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvență mai redusă a progresiei către LMA la pacienții care au răspuns prin independență față de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obținut acest răspuns (34,8%).

Tulburări hepatice Ulterior punerii pe piață, s-au raportat următoarele reacții adverse (cu frecvență necunoscută): insuficiență hepatică acută și colestază (ambele potențial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică și hepatită mixtă citolitică/colestatică.

Rabdomioliză S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină.

Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism și cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacție de exacerbare tumorală și sindrom de liză tumorală În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă au manifestat RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, și majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2. Pacienții cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea inițierii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. În cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupuri de tratament. În cadrul studiului de susținere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecți au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate și toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4).

În studiul NHL-007, RET a fost raportat la 19/146 (13,0%) dintre pacienții din brațul lenalidomidă/rituximab față de 1/148 (0,7%) pacienți din brațul placebo/rituximab. Cele mai multe RET (18 din 19) raportate în brațul lenalidomidă/rituximab au apărut în timpul primelor două cicluri de tratament. Un pacient LF din brațul cu lenalidomidă/rituximab a prezentat un eveniment RET de Gradul 3 comparativ cu niciun pacient din brațul placebo/rituximab. În studiul NHL-008, 7/177 (4,0%) dintre pacienții cu LF au prezentat RET; (3 rapoarte au fost de Gradul 1 și 4 rapoarte au fost de Gradul 2 de severitate); în timp ce 1 raport a fost considerat grav. În studiul NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți LF (1,4%) din brațul lenalidomidă/rituximab și niciunul dintre pacienți LF din brațul placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut evenimente de Gradul 3 sau 4. SLT a apărut la 1 pacient LF (0,6%) în studiul NHL-008. Acest eveniment unic a fost identificat ca o reacție adversă gravă de Grad 3. Pentru studiul NHL-007, niciun pacient nu a trebuit să întrerupă terapia cu lenalidomidă/rituximab din cauza RET sau SLT.

Tulburări gastro-intestinale S-au raportat cazuri de perforații gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforațiile gastro-intestinale pot determina complicații septice și pot fi asociate cu deces.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro