Lamivudina/Zidovudina Aurobindo 150 mg/300 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specializat în tratarea infecţiei cu HIV.

Lamivudină/Zidovudină Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e) întreg(i), fără a fi zdrobit(e). În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, comprimatele pot fi sfărâmate şi amestecate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).

Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de un comprimat de două ori pe zi.

Copii cu greutatea cuprinsă între 21 kg şi 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de jumătate de comprimat administrat oral dimineaţa şi un comprimat întreg administrat oral seara.

Copii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi 21 kg: doza recomandată Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de jumătate de comprimat administrat oral de două ori pe zi. Schema de tratament pentru copiii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi 30 kg s-a bazat iniţial pe modelul farmacocinetic şi a fost susţinută de date provenite din studii clinice efectuate cu lamivudină şi zidovudină, utilizate separat. Deoarece poate apărea o supraexpunere farmacocinetică la zidovudină, trebuie efectuată o monitorizare atentă privind siguranţa la aceşti pacienţi. În cazul apariţiei intoleranţei gastro-intestinale, la pacienţii cu greutatea de 21-30 kg poate fi utilizată o schemă de tratament alternativă, cu jumătate de comprimat administrat de trei ori pe zi, în încercarea de a îmbunătăţi tolerabilitatea.

Comprimatele de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo nu trebuie utilizate la copii cu greutate mai mică de 14 kg, deoarece doza nu poate fi ajustată corespunzător cu greutatea copilului. La aceşti pacienţi, trebuie administrate lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate, conform recomandărilor cu privire la doze ale acestor medicamente. Pentru aceşti pacienţi şi pentru pacienţii care au dificultăţi în înghiţirea comprimatelor, sunt disponibile lamivudină şi zidovudină sub formă de soluţii orale.

Pentru situaţiile în care este necesară întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din compoziția Lamivudină/Zidovudină Aurobindo sau reducerea dozelor, sunt disponibile lamivudină şi zidovudină ca medicamente separate, sub formă de comprimate/capsule şi soluţie orală.

Insuficienţă renală: concentraţiile plasmatice de lamivudină şi zidovudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală din cauza scăderii clearance-ului (vezi pct.4). De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor acestor medicamente, la pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 30 mL/min) se recomandă administrarea de lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Insuficienţă hepatică: datele limitate de la pacienţii cu ciroză sugerează că la pacienţii cu insuficienţă hepatică poate apărea acumularea de zidovudină, din cauza scăderii procesului de glucuronoconjugare. Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este afectată semnificativ de către disfuncţia hepatică. Cu toate acestea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea de lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină în cazul scăderii concentraţiei de hemoglobină sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 109/L (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, trebuie utilizate lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Dozele la vârstnici: nu sunt disponibile date specifice, însă se recomandă precauţie specială la această categorie de pacienţi, din cauza modificărilor asociate cu vârsta, cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor hematologici.

La acest punct sunt incluse atenţionările şi precauţiile speciale relevante, atât pentru lamivudină, cât şi pentru zidovudină. Nu există atenţionări şi precauţii suplimentare relevante pentru combinația Lamivudină/Zidovudină Aurobindo. În cazurile în care este necesară ajustarea dozelor, se recomandă administrarea de lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate (vezi pct. 4.2). În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Trebuie evitată administrarea stavudinei concomitent cu zidovudină (vezi pct. 4.5).

Infecţii oportuniste: pacienţii cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Aurobindo sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui medic specializat în tratarea infecţiei cu HIV.

Reacţii adverse hematologice: la pacienţii trataţi cu zidovudină se poate aştepta apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei (de obicei secundară neutropeniei). Acestea apar mai frecvent în cazul administrării de doze mari de zidovudină (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în special la cei cu boală HIV în stadii avansate. De aceea, parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.3) la pacienţii trataţi cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo. Aceste efecte hematologice nu sunt observate de obicei înainte de patru până la şase săptămâni de terapie. La pacienţii cu boală HIV simptomatică, în stadii avansate, se recomandă, în general, efectuarea de analize sanguine cel puţin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie şi cel puţin o dată pe lună după aceea.

La pacienţii cu boală HIV în stadii iniţiale, reacţiile adverse hematologice apar rareori. În funcţie de starea generală a pacientului, analizele de sânge pot fi efectuate mai puţin frecvent, de exemplu între o dată pe lună până la o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de zidovudină în cazul apariţiei anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo sau la pacienţii cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene, de exemplu, cu concentrații de hemoglobină <9 g/dl (5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 109/l (vezi pct. 4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, trebuie utilizate lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Pancreatită: la pacienţii trataţi cu lamivudină şi zidovudină au apărut rareori cazuri de pancreatită. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri au fost determinate de tratamentul antiretroviral sau de boala HIV preexistentă. Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie oprit imediat dacă apar semne clinice, simptome sau valori anormale ale parametrilor de laborator, sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Acidoză lactică: în timpul utilizării zidovudinei a fost raportată apariţia acidozei lactice, asociată de obicei cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlactacidemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare generală de rău nespecifică, scădere a apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie accelerată şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).

Acidoza lactică are o mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.

Acidoza lactică apare, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu zidovudină trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactacidemiei simptomatice şi acidozei metabolice sau lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorilor serice ale aminotransferazelor.

Este necesară precauţie în cazul administrării de zidovudină la orice pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcoolul etilic). Pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, aflaţi în tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie cu risc special.

Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.

Disfuncţii mitocondriale după expunerea în uter: analogii nucleozidici şi nucleotidici pot avea impact asupra funcției mitocondriale, cu un grad variabil, care este mult mai pronunțat pentru stavudină, didanozină și zidovudină. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la copii cu HIV negativ expuși în uter și/sau după naștetre la analogii nucleozidici; acestea au fost predominante la tratamentele cu medicamentele ce conțineau zidovudină. Cele mai importante reacții adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburări metabolice (hiperlactemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost de cele mai multe ori tranzitorii. Tulburările neurologice au fost raportate rar (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Nu se cunoaște deocamdată dacă asemenea tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste evenimente trebuie luate în considerare la orice copil expus în uter la analogi nucleozidici și nucleotidici, care prezintă simptome clinice severe de etiologie necunoscută, în particular, de tip neurologic. Aceste semne neurologice nu influențează recomandările naționale pentru utilizarea terapiei antiretrovirale la gravide pentru prevenirea pe verticală a transmiterii HIV.

Lipoatrofie: tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu pierdere a grăsimii subcutanate, care a fost legată de toxicitatea mitocondrială. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt legate de expunerea cumulativă. Această pierdere a grăsimii, care e cea mai evidentă la nivelul feței, membrelor și feselor, poate să nu fie reversibilă în momentul trecerii la schema liberă de tratament cu zidovudină. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru semnele de lipoatrofie în timpul tratamentului cu zidovudină și medicamente care conțin zidovudină (combinații de tip lamivudină/zidovudină și lamivudină/zidovudină/abacavir). În caz de suspiciune de dezvoltare de lipoatrofie, tratamentul trebuie schimbat la unul alternativ.

Greutate și parametrii metabolici: o creștere a greutății și concentrațiilor plasmatice de glucide și lipide pot să apară în timpul tratamentului cu antiretrovirale. Asemenea modificări pot fi induse, în parte, de controlul bolii și stilului de viață. Pentru modificarea lipidemiei, există în unele cazuri dovezi cu privire la efectul tratamentului, în timp ce creșterea în greutate nu are dovezi evidente legate de orice particularitate a tratamentului. Pentru monitorizarea glicemie și lipidemiei, valorile de referință sunt conforme cu ghidurile de tratament pentru HIV. Modificările lipidemiei trebuie abordate în funcție de starea clinică.

Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie în cadrul infecțiilor reziduale sau asimptomatice cu microorganisme patogene oportuniste, care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravare a simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu Citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (cunoscută iniţial sub numele de pneumonie cu Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. De asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună, a fost raportată declanșarea de boli autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot să apară la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Afecţiuni hepatice: în cazul în care lamivudina este utilizată în acelaşi timp pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi virusul hepatitic B (VHB), în RCP-ul pentru lamivudină sunt disponibile informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea zidovudinei la pacienţii cu boli hepatice preexistente importante. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultaţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.

În cazul în care la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B se întrerupe administrarea Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţionale hepatice şi a markerilor de replicare virală a VHB, pe o perioadă de 4 luni, deoarece întreruperea administrării lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă sau temporară a tratamentului.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C: nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).

Osteonecroză: chiar dacă etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Lamivudină/Zidovudină Aurobindo nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin lamivudină sau cu medicamente care conţin emtricitabină.

Administrarea concomitentă de lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Administrarea la subiecți cu insuficiență renală moderată: Pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Aurobindo pot prezenta o expunere la lamivudină (ASC) de 1,6-3,3 ori mai mare, comparativ cu pacienții cu clearance-ul creatininei ≥50 ml/min. Nu sunt disponibile date privind siguranța din studii randomizate, controlate, de comparare a Lamivudină/Zidovudină Aurobindo cu componentele individuale la pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min la care s-au administrat doze ajustate de lamivudină. În studiile inițiale pentru acordarea autorizației de punere pe piață, în cazul administrării de lamivudină în asociere cu zidovudină, expunerile mai mari la lamivudină au fost asociate cu rate mai mari de toxicitate hematologică (neutropenie și anemie), deși întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei sau anemiei a fost raportată la <1% dintre subiecți. Este posibil să apară și alte evenimente adverse asociate cu administrarea lamivudinei (cum ar fi tulburări gastro-intestinale și hepatice).

Pacienții cu valori persistente ale clearance-ului creatininei între 30 și 49 ml/min tratați cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie să fie monitorizați pentru apariția evenimentelor adverse asociate cu administrarea lamivudinei, în special pentru toxicitățile hematologice. În cazul apariției sau agravării neutropeniei sau anemiei, este indicată ajustarea dozei de lamivudină, conform informațiilor de prescriere pentru lamivudină, ceea ce nu se poate realiza cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo. Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie întrerupt și trebuie utilizate componentele individuale pentru asigurarea schemei terapeutice.

Lamivudină/Zidovudină Aurobindo conține sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu n (23mg) per comprimat, ceea ce înseamnă practic ”fără sodiu”.

S-a raportat apariţia de reacţii adverse în timpul tratamentului infecţiei cu HIV cu lamivudină şi zidovudină, administrate separat sau în asociere. În cazul multora dintre aceste evenimente nu este clar dacă sunt legate de lamivudină, de zidovudină, de numeroasele medicamente utilizate pentru tratamentul bolii HIV sau dacă sunt rezultatul evoluţiei bolii preexistente.

Deoarece Lamivudină/Zidovudină Aurobindo conţine lamivudină şi zidovudină, se aşteaptă ca tipul şi severitatea reacţiilor adverse să fie cele asociate cu fiecare substanță activă în parte. Nu există dovezi de toxicitate suplimentară în cazul administrării concomitente a celor două substanțe active.

În timpul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, asociate de obicei cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu pierderea de grăsime subcutanată, foarte evidentă la nivelul feței, membrelor și feselor. Pacienții tratați cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie examinați frecvent și întrebați despre semnele de lipoatrofie. Atunci când sunt observate asemenea semne, tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo nu mai trebuie continuat (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale, greutatea, glicemia și lipidemia pot crește (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor asimptomatice sau reziduale cu microorganisme patogene oportuniste. De asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună, a fost raportată declanșarea unor boli autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apărea la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: Neutropenie şi anemie (ambele ocazional severe), trombocitopenie Foarte rare: Aplazie eritrocitară pură

Tulburări de nutriție și metabolism Foarte rare: acidoză lactică Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee, insomnie Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Tuse, simptome nazale

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree Rare: Pancreatită, creşteri ale amilazei serice

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (AST, ALT). Rare: Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie Rare: Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgii, tulburări musculare Rare: Rabdomioliză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Fatigabilitate, stare generală de rău, febră

Zidovudină Profilul reacţiilor adverse este similar la adulţi şi adolescenţi. Cele mai grave reacţii adverse includ anemia (care poate necesita transfuzii de sânge), neutropenia şi leucopenia. Acestea apar mai frecvent în cazul administrării de doze mari (1200–1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu boală HIV în stadii avansate (mai ales în cazurile cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) şi, în special, la pacienţii cu număr de celule CD4 sub 100 /mm3 (vezi pct. 4.4).

De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la acei pacienţi la care numărul de neutrofile, concentraţia hemoglobinei şi concentraţia serică de vitamina B12 au fost scăzute în momentul iniţierii terapiei cu zidovudină.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: Acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie

Tulburări psihice Rare: Anxietate şi depresie

Tulburări cardiace Rare: Cardiomiopatie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Dispnee Rare: Tuse

Tulburări hepatobiliare Frecvente: Creştere a concentraţiilor sanguine ale enzimelor hepatice şi bilirubinei Rare: Tulburări hepatice, cum este hepatomegalie severă cu steatoză

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie şi prurit Rare: Pigmentare cutanată şi a unghiilor, urticarie şi hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Mialgie Mai puţin frecvente: Miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: Polakiurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: Ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Stare generală de rău Mai puţin frecvente: Febră, durere generalizată şi astenie Rare: Frisoane, durere toracică şi sindrom pseudogripal

Datele disponibile din studiile deschise şi cele controlate cu placebo indică faptul că incidenţa senzaţiei de greaţă şi a altor evenimente adverse clinice raportate frecvent scade, de obicei, pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu zidovudină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro