Kogavant 60 mg

Doze

Pacienţii care utilizează Kogavant trebuie să utilizeze zilnic şi AAS în doză mică 75-150 mg, ca tratament de întreţinere, cu excepţia cazurilor în care există contraindicaţii specifice.

Sindrom coronarian acut Tratamentul cu Kogavant trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg) şi ulterior continuat cu 90 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Kogavant 90 mg de două ori pe zi este recomandat pe o perioadă de 12 luni la pacienţii cu SCA, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic (vezi pct. 5.1).

Întreruperea AAS poate fi luată în considerare după 3 luni la pacienții cu SCA care au suferit o intervenție coronariană percutanată (ICP) și au un risc crescut de sângerare. În acest caz, ticagrelor ca terapie antiagregantă plachetară unică trebuie continuat timp de 9 luni (vezi pct. 4.4).

Istoric de infarct miocardic Kogavant 60 mg de două ori pe zi este doza recomandată când este necesară continuarea tratamentului la pacienţi cu istoric de IM de cel puţin un an şi risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic (vezi pct. 5.1). Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului iniţial de un an cu Kogavant 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP) la pacienţii cu SCA cu risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi iniţiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau de în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa ticagrelor după 3 ani de tratament extins. Dacă este necesară schimbarea tratamentului, prima doză de Kogavant trebuie administrată în decurs de 24 de ore după utilizarea ultimei doze din celălalt medicament antiplachetar.

Omiterea dozei Trebuie evitată omisiunea administrării dozelor. Un pacient care omite o doză de Kogavant trebuie să utilizeze numai un comprimat (următoarea doză) la ora programată.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Ticagrelor nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, astfel, utilizarea la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sunt disponibile informaţii limitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Nu se recomandă ajustarea dozelor, dar ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ticagrelor la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu se justifică utilizarea ticagrelor la copii cu siclemie (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Kogavant poate fi administrat cu sau fără alimente. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatul/comprimatele în întregime, comprimatele pot fi zdrobite până la o pulbere fină, dispersate în jumătate de pahar cu apă, care se bea imediat. Paharul trebuie clătit cu o cantitate de apă corespunzătoare unei jumătăţi de pahar, iar conţinutul trebuie băut. Amestecul poate fi administrat, de asemenea printr-un tub nazogastric (CH8 sau mai mare). Este important ca tubul nazogastric să fie clătit cu apă pe întreaga lui lungime, după administrarea amestecului.

Risc hemoragic

Utilizarea ticagrelor la pacienţi cunoscuţi cu risc crescut de hemoragie trebuie evaluată în raport cu beneficiul legat de prevenirea evenimentelor aterotrombotice (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Dacă este indicat clinic, ticagrelor trebuie utilizat cu precauţie la următoarele categorii de pacienţi:

• Pacienţii cu predispoziţie la sângerări (de exemplu ca urmare a unui traumatism recent, intervenţie chirurgicală recentă, tulburări de coagulare, sângerare gastrointestinală activă sau recentă) sau cei cu risc crescut de accidentări. Utilizarea ticagrelor este contraindicată la pacienţi cu hemoragii patologice active, la cei cu antecedente de hemoragie intracraniană şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
• Pacienţii la care se administrează concomitent medicamente care pot creşte riscul de sângerare (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anticoagulante orale şi/sau fibrinolitice) în următoarele 24 de ore de la administrarea ticagrelor).

În două studii controlate randomizate (TICO și TWILIGHT) la pacienții cu SCA care au suferit o procedură ICP cu un stent cu eliberare de medicament, întreruperea tratamentului cu AAS după 3 luni de terapie antiagregantă plachetară duală cu ticagrelor și AAS (DAPT), continuată cu ticagrelor ca antiagregant plachetar unic (SAPT) timp de 9 și, respectiv, 12 luni, a demonstrat că scade riscul de sângerare, fără o creștere observată a riscului de evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE), comparativ cu continuarea DAPT. Decizia de a întrerupe tratamentul cu AAS după 3 luni și de a continua cu ticagrelor ca terapie antiagregantă plachetară unică timp de 9 luni la pacienții cu risc crescut de sângerare trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic, luând în considerare riscul de sângerare față de riscul de evenimente trombotice (vezi pct. 4.2).

La voluntari sănătoși, transfuzia de trombocite nu a înlăturat efectul antiplachetar al ticagrelor și este puțin probabil să prezinte un beneficiu clinic la pacienții cu hemoragie. Deoarece administrarea concomitentă de ticagrelor şi desmopresină nu a determinat scăderea timpului de sângerare standardizat, este puţin probabil ca desmopresina să fie eficace în tratamentul evenimentelor hemoragice simptomatice (vezi pct. 4.5).

Tratamentul antifibrinolitic (acid aminocaproic sau acid tranexamic) şi/sau factorul recombinant VIIa pot accentua hemostaza. Administrarea ticagrelor poate fi reluată după identificarea şi controlarea cauzei sângerării.

Intervenţii chirurgicale

Pacienţii trebuie sfătuiţi să informeze medicii şi dentiştii că utilizează ticagrelor înainte de programarea oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de administrarea oricărui medicament nou. La pacienţii incluşi în studiul PLATO care au fost supuşi CABG (by-pass coronarian), ticagrelor a avut o incidenţă a hemoragiilor mai mare comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii tratamentului cu o zi înainte de intervenţie, dar o incidenţă de hemoragii majore similară comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii tratamentului cu 2 sau mai multe zile înainte de intervenţie (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu este dorit efectul antiplachetar, administrarea ticagrelor trebuie întreruptă cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu accident vascular cerebral (AVC) ischemic în antecedente

Pacienţii cu SCA şi AVC ischemic în antecedente pot fi trataţi cu ticagrelor pe o perioadă de până la 12 luni (studiul PLATO). În studiul PEGASUS nu au fost incluşi pacienţi cu istoric de IM şi antecedente de AVC ischemic. Astfel, în absenţa datelor, la aceşti pacienţi nu este recomandat tratamentul pe o perioadă mai mare de un an.

Insuficienţă hepatică

Utilizarea ticagrelor este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Există date limitate privind experienţa cu ticagrelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată, astfel, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi cu risc de evenimente bradicardice

Monitorizarea Holter ECG a arătat o creștere a frecvenței unor pauze ventriculare în mare parte asimptomatice în timpul tratamentului cu ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Pacienţii cu risc crescut de evenimente bradicardice (de exemplu pacienţii fără pacemaker care au boala nodului sinusal, bloc AV de grad 2 sau 3 sau sincopă în context de bradicardie) au fost excluşi din studiile principale care a evaluat siguranţa şi eficacitatea ticagrelor. Prin urmare, având în vedere experienţa clinică limitată, ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).

În plus, trebuie manifestată prudenţă când se administrează ticagrelor concomitent cu medicamente cunoscute că produc bradicardie. Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s-au observat indicii ale unor reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardia (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem şi verapamil şi 4% digoxină) (vezi pct. 4.5).

În timpul substudiului Holter din PLATO, mai mulţi pacienţi trataţi cu ticagrelor au avut pauze ventriculare >3 secunde în faza acută a SCA comparativ cu clopidogrel. Creşterea frecvenţei pauzelor ventriculare depistate prin Holter sub tratament cu ticagrelor a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) comparativ cu populaţia generală a studiului în faza acută a SCA, dar nu şi la o lună de tratament cu ticagrelor sau comparativ cu clopidogrel. Nu au existat consecinţe clinice negative asociate cu acest dezechilibru (incluzând sincopă sau implantare de pacemaker) în această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Evenimentele bradiaritmice și blocurile AV au fost raportate după punerea pe piață la pacienții cărora li se administrează ticagrelor (vezi pct. 4.8), în special la pacienții cu SCA, unde ischemia cardiacă și medicamentele concomitente care reduc frecvența cardiacă sau care afectează conducerea cardiacă sunt potențiali factori de confuzie. Starea clinică a pacientului și medicația concomitentă trebuie evaluate drept cauze potențiale înainte de ajustarea tratamentului.

Dispnee

Dispneea a fost raportată la pacienţii trataţi cu ticagrelor. De regulă, intensitatea dispneei este uşoară până la moderată şi frecvent dispare fără să fie necesară întreruperea tratamentului. Pacienţii cu astm bronşic/bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) pot prezenta un risc absolut de dispnee crescut sub tratament cu ticagrelor. Ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi/sau BPOC. Mecanismul nu a fost elucidat. Dacă un pacient acuză dispnee nou apărută, prelungită sau agravată, aceasta trebuie investigată complet şi, dacă nu este tolerată, tratamentul cu ticagrelor trebuie întrerupt. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.8.

Apneea în somn centrală

Apneea în somn centrală, inclusiv respirația Cheyne-Stokes, a fost raportată în perioada după introducerea pe piață la pacienții care au luat ticagrelor. Dacă se suspectează apneea în somn centrală, ar trebui luată în considerare o evaluare clinică suplimentară.

Creşteri ale creatininemiei

Concentraţiile de creatinină pot creşte în timpul tratamentului cu ticagrelor. Mecanismul nu a fost elucidat. Funcţia renală trebuie verificată conform practicii medicale curente. De asemenea, la pacienţii cu SCA se recomandă ca funcţia renală să fie verificată la o lună după iniţierea tratamentului cu ticagrelor, acordându-se atenţie specială pacienţilor cu vârsta ≥ 75 de ani, pacienţilor cu insuficienţă

renală moderată/severă şi celor cărora li se administrează concomitent tratament cu un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA).

Creşterea acidului uric

În timpul tratamentului cu ticagrelor poate să apară hiperuricemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hiperuricemie sau artrită gutoasă. Ca măsură de precauţie, utilizarea ticagrelor la pacienţii cu nefropatie urică este descurajată.

Purpura trombotică trombocitopenică (PTT)

Purpura trombotică tombocitopenică (PTT) a fost raportată foarte rar în cazul utilizării ticagrelor. Este caracterizată prin trombocitopenie și anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu afectare neurologică, disfuncție renală sau febră. PTT este o afecțiune potențial letală care necesită tratament prompt, incluzând plasmafereza.

Interferența cu testele funcției plachetare pentru diagnosticarea trombocitopeniei induse de heparină (HIT)

În testul de activare a trombocitelor indus de heparină (HIPA) utilizat pentru a diagnostica HIT, anticorpii anti factor 4 plachetar/heparină din serul pacientului activează trombocitele donatorilor sănătoși în prezența heparinei. Au fost raportate rezultate fals negative la un test de funcție plachetară (care include, dar nu poate fi limitat la testul HIPA) pentru HIT la pacienții cărora li se administrează ticagrelor. Acest lucru este legat de inhibarea receptorului P2Y12 pe trombocitele donatorilor sănătoși în testul cu ticagrelor în serul/plasma pacientului. Pentru interpretarea testelor de funcție plachetară HIT sunt necesare informații privind tratamentul concomitent cu ticagrelor. La pacienții care au dezvoltat HIT, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului continuu cu ticagrelor, luând în considerare atât starea protrombotică a HIT, cât și riscul crescut de sângerare în cazul tratamentului concomitent, cu anticoagulant și ticagrelor.

Altele

Pe baza unei relaţii observate în studiul PLATO între doza de menţinere de AAS şi eficacitatea relativă a ticagrelor comparativ cu clopidogrel, administrarea concomitentă a ticagrelor şi doze de menţinere crescute de AAS (>300 mg) nu este recomandată (vezi pct. 5.1).

Întreruperea prematură

Întreruperea prematură a oricărui tratament antiplachetar, incluzând Kogavant, poate creşte riscul de deces de cauză cardiovasculară (CV), IM sau AVC ca urmare a afecţiunilor preexistente ale pacientului. Ca urmare, trebuie evitată întreruperea prematură a tratamentului.

Excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5,Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ticagrelor este în principal un substrat pentru CYP3A4 şi un inhibitor uşor al CYP3A4. Ticagrelor este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi un inhibitor slab al gp-P şi poate creşte expunerea substraturilor gp-P. Ticagrelor este un inhibitor al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP).

Efecte ale medicamentelor și altor produse asupra ticagrelor

Inhibitorii CYP3A4

• Inhibitorii puternici ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de ketoconazol cu ticagrelor a determinat creşterea Cmax şi ASC a ticagrelor de 2,4 ori şi, respectiv, 7,3 ori. Cmax şi ASC ale metabolitului activ au fost scăzute cu 89% şi, respectiv, 56%. Se anticipează că şi alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (claritromicină, nefazodonă, ritonavir şi atanazavir) au efecte similare, prin urmare administrarea inhibitorilor puternici ai CYP3A4 cu ticagrelor este contraindicată (vezi pct. 4.3).
• Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de diltiazem şi ticagrelor a determinat creşterea Cmax a ticagrelor cu 69% şi ASC de 2,7 ori şi a scăzut Cmax a metabolitului activ cu 38%, iar ASC a rămas nemodificată. Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice de diltiazem. Se anticipează că şi alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu amprenavir, aprepitant, eritromicină şi fluconazol ) au un efect similar şi pot fi, de asemenea, administraţi concomitent cu ticagrelor.
• O creştere de 2 ori a expunerii la ticagrelor a fost observată după consumul zilnic de cantităţi mari de suc de grapefruit (3x 200 ml). La majoritatea pacienţilor, nu se aşteaptă ca această dimensiune a creşterii expunerii să fie relevantă clinic.

Inductorii CYP3A Administrarea concomitentă de rifampicină şi ticagrelor a scăzut Cmax şi ASC ale ticagrelor cu 73% şi, respectiv, 86%. Cmax a metabolitului activ a rămas nemodificată, iar ASC a scăzut cu 46%. Se anticipează că şi alţi inductori CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină şi fenobarbital) scad expunerea la ticagrelor. Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inductori CYP3A puternici poate să scadă expunerea şi eficacitatea ticagrelor, prin urmare utilizarea concomitentă cu ticagrelor nu este recomandată.

Ciclosporină (Inhibitor gp-P şi CYP3A) Administrarea concomitentă de ciclosporină (600 mg) şi ticagrelor a crescut Cmax şi ASC ale ticagrelor de 2,3 ori, respectiv de 2,8 ori. ASC a metabolitului activ a crescut cu 32%, iar Cmax a scăzut cu 15% în prezenţa ciclosporinei.

Nu sunt disponibile date referitoare la administrarea concomitentă a ticagrelor cu substanţe active care sunt inhibitori puternici ai gp-P şi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu verapamil, chinidină) care pot creşte expunerea la ticagrelor. Dacă asocierea nu poate fi evitată, administrarea concomitentă a acestora trebuie efectuată cu precauţie.

Altele Studiile de interacţiune farmacologică clinică au evidenţiat faptul că administrarea concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină şi AAS sau desmopresină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ticagrelor sau a metabolitului activ sau asupra agregării plachetare induse de ADP comparativ cu ticagrelor administrat în monoterapie. Dacă sunt indicate din punct de vedere clinic, medicamentele care influenţează hemostaza trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu ticagrelor.

O expunere scăzută și întârziată la inhibitori orali ai receptorului P2Y12, inclusiv ticagrelor și metabolitul său activ, a fost observată la pacienții cu SCA tratați cu morfină (35% reducere a expunerii la ticagrelor). Această interacțiune poate fi legată de reducerea motilității gastrointestinale și se aplică altor opioide. Relevanța clinică este necunoscută, dar datele indică potențial pentru reducerea eficacității ticagrelor la pacienții cărora li se administrează concomitent ticagrelor și morfină. La pacienții cu SCA, la care morfina nu poate fi oprită iar inhibarea rapidă a receptorului P2Y12 este considerată crucială, utilizarea unui inhibitor parenteral al receptorului P2Y12 poate fi luată în considerare.

Efectele ticagrelor asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP3A4

• Simvastatină – Administrarea concomitentă de ticagrelor şi simvastatină a determinat creşterea Cmax de simvastatină cu 81% şi ASC cu 56% şi a determinat creşterea Cmax de simvastatină acidă cu 64% şi a ASC cu 52%, la unele persoane creşterile fiind de 2-3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi poate provoca

reacţiile adverse ale simvastatinei şi trebuie evaluată comparativ cu beneficiile potenţiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra concentraţiilor plasmatice de ticagrelor. Ticagrelor poate avea un efect similar asupra lovastatinei. Nu este recomandată administrarea concomitentă a ticagrelor şi a simvastatinei sau lovastatinei în doze mai mari de 40 mg.

• Atorvastatină – Administrarea concomitentă de atorvastatină şi ticagrelor a determinat creşterea Cmax de atorvastatină acidă cu 23% şi a ASC cu 36%. Creşteri similare ale ASC şi Cmax au fost observate pentru toţi metaboliţii acizi ai atorvastatinei. Aceste creşteri nu sunt considerate semnificative clinic.
• Nu poate fi exclus un efect similar asupra altor statine metabolizate de CYP3A4. Pacienţilor din studiul PLATO trataţi cu ticagrelor li s-au administrat diferite statine, fără probleme în ceea ce priveşte siguranţa administrării în asociere cu statina la 93% dintre pacienţii din grupul PLATO la care s-au administrat aceste medicamente.

Ticagrelor este un inhibitor uşor al CYP3A4. Administrarea concomitentă a ticagrelor şi a substraturilor CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (adică cisapridă sau alcaloizi de ergot) nu este recomandată, deoarece ticagrelor poate creşte expunerea la aceste medicamente.

Substraturi gp-P (inclusiv digoxină, ciclosporină) Administrarea concomitentă a ticagrelor a determinat creşterea Cmax pentru digoxină cu 75% şi a ASC cu 28%. Media concentraţiilor plasmatice minime de digoxină a crescut cu aproximativ 30% în cazul administrării concomitente cu ticagrelor, cu unele creşteri maxime individuale de 2 ori. În prezenţa digoxinei, Cmax şi ASC ale ticagrelor şi ale metaboliţilor săi activi nu au fost influenţate. Ca urmare, se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică şi/sau de laborator în cazul administrării concomitente a ticagrelor cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi pentru gp-P, cum este digoxina. Nu s-a observat un efect al ticagrelor asupra concentraţiilor ciclosporinei în sânge. Efectul ticagrelor asupra altor substraturi pentru gp-P nu a fost studiat.

Medicamente metabolizate de CYP2C9 Administrarea concomitentă a ticagrelor şi tolbutamidă nu a determinat modificarea concentraţiilor plasmatice ale niciunui medicament, fapt ce sugerează că ticagrelor nu este un inhibitor al CYP2C9 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea mediată de CYP2C9 a medicamentelor precum warfarina şi tolbutamida.

Rosuvastatină (substrat pentru BCRP) S-a demonstrat că ticagrelorcrește concentrațiile de rosuvastatină, ceea ce poate duce la un risc crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Trebuie luate în considerare beneficiile prevenției evenimentelor adverse cardiovasculare majore prin utilizarea rosuvastatinei față de riscurile asociate concentrațiilor plasmatice crescute de rosuvastatină.

Contraceptive orale Administrarea concomitentă a ticagrelor şi levonorgestrel şi etinilestradiol a determinat creşterea expunerii la etinilestradiol cu aproximativ 20% dar nu a modificat farmacocinetica levonorgestrel. Nu se anticipează niciun efect semnificativ clinic asupra eficacităţii contraceptivului oral în cazul administrării concomitente de levonorgestrel şi etinilestradiol şi ticagrelor.

Medicamente cunoscute că induc bradicardie Având în vedere observaţiile privind apariţia de pauze ventriculare în majoritatea cazurilor asimptomatice şi bradicardie, trebuie acordată atenţie la administrarea concomitentă de ticagrelor şi medicamente cunoscute că induc bradicardie (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s-a observat nicio dovadă de reacţii adverse semnificative clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem şi verapamil şi 4% digoxină).

Alte tratamente concomitente În studiile clinice, ticagrelor a fost administrat frecvent în tratatment de lungă durată în asociere cu AAS, inhibitori ai pompei de protoni, statine, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei (IECA) şi blocante ale receptorilor angiotensinei, în funcţie de afecţiunile concomitente asociate şi, de asemenea, în tratament de scurtă durată în asociere cu heparină, heparină cu greutate moleculară mică, inhibitori Gp IIb/IIIa cu administrare intravenoasă (vezi pct. 5.1). Nu s-a observat nicio dovadă de interacţiuni adverse semnificative clinic cu aceste medicamente.

Administrarea concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină sau desmopresină nu a avut niciun efect asupra timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), a timpului de coagulare activată (ACT) sau a determinărilor factorului Xa. Cu toate acestea, având în vedere potenţialele interacţiuni farmacodinamice, administrarea concomitentă de ticagrelor şi medicamente despre care se cunoaşte că influenţează hemostaza trebuie efectuată cu precauţie.

Având în vedere tulburările de sângerare la nivel cutanat raportate în cazul ISRS (de exemplu paroxetină, sertralină şi citalopram), se recomandă precauţie în cazul administrării ISRS în asociere cu ticagrelor deoarece poate creşre riscul de sângerare.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă pentru ticagrelor a fost evaluat în două studii clinice mari, de fază 3 (PLATO şi PEGASUS), care au inclus mai mult de 39000 de pacienţi (vezi pct. 5.1).

În studiul PLATO, în grupul pacienţilor care au utilizat ticagrelor a fost o incidenţă mai mare a întreruperii studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu clopidogrel (7,4% comparativ cu 5,4%). În PEGASUS, pacienţii care au utilizat ticagrelor au prezentat o incidenţă mai mare a cazurilor de întrerupere a studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu AAS în monoterapie

(16,1% pentru ticagrelor 60 mg plus AAS comparativ cu 8,5% pentru AAS în monoterapie). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienţii trataţi cu ticagrelor au fost sângerare şi dispnee (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

În cadrul studiilor sau după punerea pe piaţă a ticagrelor, au fost identificate următoarele reacţii adverse (Tabelul 1).

Tulburări Hiperuricemied Gută/artrită metabolice şi de gutoasă nutriţie Tulburări psihice Confuzie

Tulburări ale Ameţeli, sincopă, Hemoragie sistemului nervos cefalee intracranianăm Tulburări oculare Hemoragie ocularăe Tulburări acustice Vertij Hemoragie otică şi vestibulare

Tulburări cardiace Bradiaritmie, Bloc AVc Tulburări Hipotensiune vasculare arterială Tulburări Dispnee Hemoragii la respiratorii, nivelul sistemului toracice şi respiratorf mediastinale

Descrierea unora dintre reacţiile adverse

Sângerare Sângerări în studiul PLATO Rezultatele globale ale incidenţelor sângerărilor în studiul PLATO sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 – Analiza evenimentelor generale de sângerare, Estimarea Kaplan-Meier la 12 luni Ticagrelor 90 mg de Clopidogrel valoarea p două ori pe zi N=9186 N=9235 Total majore PLATO 11,6 11,2 0,4336 Majore Fatale/Care pun în pericol viaţa PLATO 5,8 5,8 0,6988 Majore non-CABG PLATO 4,5 3,8 0,0264 Majore non-procedurale PLATO 3,1 2,3 0,0058 Majore + minore totale PLATO 16,1 14,6 0,0084 Majore + minore non-procedurale PLATO 5,9 4,3 50 g/l sau cu transfuzie cu ≥4 unităţi de masă eritrocitară; sau fatale; sau intracraniene; sau intrapericardice cu tamponadă cardiacă; sau cu şoc hipovolemic sau cu hipotensiune arterială severă care necesită vasopresoare sau intervenţie chirurgicală. Majore – altele: manifeste clinic cu scădere a hemoglobinei între 30-50 g/l sau cu transfuzie de 2-3 unităţi de masa eritrocitară; sau cu incapacitate semnificativă. Hemoragii minore: necesită intervenţie medicală pentru oprirea sau tratamentul hemoragiei. Hemoragie majoră TIMI: manifestă clinică cu scădere a hemoglobinei >50 g/l sau hemoragie intracraniană. Hemoragie minoră TIMI: manifestă clinic cu scădere între 30 -50 g/l a hemoglobinei.valoarea p a fost calculată cu ajutorul modelului Cox proporţional de risc, cu grupul de tratament ca singură variabilă exploratorie.

Incidenţa hemoragiilor PLATO majore fatale/care pun în pericol viaţa, a hemoragiilor majore totale PLATO, hemoragiilor majore TIMI sau hemoragiilor minore TIMI nu a fost diferită între ticagrelor şi clopidogrel (Tabelul 2). Cu toate acestea, mai multe hemoragii combinate majore + minore PLATO au survenit în cazul ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Câţiva pacienţi din studiul PLATO au avut hemoragii fatale: 20 (0,2%) pentru ticagrelor şi 23 (0,3%) pentru clopidogrel (vezi pct. 4.4).

Vârsta, sexul, greutatea, rasa, regiunea geografică, afecţiunile asociate, tratamentele concomitente şi antecedentele medicale, incluzând un AVC sau un accident ischemic tranzitor în antecedente nu au constituit factori predictivi pentru hemoragii în general şi nici pentru hemoragiile majore PLATO nelegate de proceduri. Astfel, nu a fost identificat niciun grup special ca având risc pentru orice tip de hemoragii.

Hemoragii legate de CABG: În studiul PLATO, 42% din cei 1584 de pacienţi (12% din grup) care au fost supuşi unei intervenţii de tip CABG au prezentat hemoragii PLATO majore fatale/care au pus în pericol viaţa, fără diferenţe între grupurile de tratament. Hemoragii fatale legate de CABG au survenit la 6 pacienţi în fiecare dintre grupurile de tratament (vezi pct. 4.4).

Hemoragii nelegate de CABG şi hemoragii nelegate de proceduri: Ticagrelor şi clopidogrel nu au fost diferite în ceea ce priveşte hemoragiile nelegate de CABG fatale PLATO majore/care pun în pericol viaţa, însă hemoragiile majore totale definite conform PLATO, majore TIMI şi majore + minore TIMI au fost mai frecvente în cazul ticagrelor. Similar, după excluderea tuturor hemoragiilor legate de proceduri, mai multe hemoragii au survenit în cazul ticagrelor decât în cazul clopidogrel (Tabelul 3). Întreruperea tratamentului ca urmare a hemoragiilor nelegate de proceduri a fost mai frecventă în cazul ticagrelor (2,9%) faţă de clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Hemoragii intracraniene:

Au existat mai multe hemoragii intracraniene nelegate de proceduri în cazul ticagrelor (n = 27 de hemoragii la 26 de pacienţi, 0,3%) decât în cazul clopidogrel (n = 14 hemoragii, 0,2%), dintre care 11 hemoragii în cazul ticagrelor şi 1 în cazul clopidogrel au fost fatale. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte hemoragiile fatale globale.

Sângerări în studiul PEGASUS Rezultatele generale privind sângerările în studiul PEGASUS sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3 – Analiza evenimentelor generale de sângerare, estimări Kaplan-Meier la 36 de luni (studiul PEGASUS) Ticagrelor 60 de două ori AAS în pe zi + AAS monoterapie N=6958 N=6996

Criterii principale de evaluare a Rata riscului KM% KM% Valoare p siguranţei (95% IÎ)

Categorii TIMI de clasificare a sângerărilor 2,3 2,32 1,1 <0,0001 TIMI Major (1,68; 3,21) 0,3 1,00 0,3 1,0000 Letale (0,44; 2,27) 0,6 1,33 0,5 0,3130 Hemoragie IC (0,77; 2,31) 1,6 3,61 0,5 <0,0001 Alte sângerări TIMI majore (2,31; 5,65) 3,4 2,54 1,4 <0,0001 TIMI majore sau minore (1,93; 3,35) TIMI majore sau minore sau care 16,6 2,64 7,0 <0,0001 necesită îngrijire medicală (2,35; 2,97) Categorii PLATO de clasificare a sângerărilor 3,5 2,57 1,4 <0,0001 PLATO Majore (1,95; 3,37) Letale/care pun viaţa în 2,4 2,38 1,1 <0,0001 pericol (1,73; 3,26) Alte sângerări PLATO 1,1 3,37 0,3 <0,0001 majore (1,95; 5,83) 15,2 2,71 6,2 50 g/l SAU cu necesitate transfuzie cu ≥4 unităţi de masă eritrocitară

Alte PLATO majore: care induc dizabilitate semnificativă SAU sângerări manifeste clinic cu scădere a hemoglobinei între 30-50 g/l SAU cu transfuzie de 2-3 unităţi de masă eritrocitară. PLATO minore: care necesită intervenţie medicală pentru oprirea sau tratamentul sângerării.

În studiul PEGASUS, incidenţa hemoragiilor majore TIMI în cazul administrarii de ticagrelor 60 mg de două ori pe zi a fost mai mare decât cu AAS în monoterapie. Nu a fost observată creşterea riscului de sângerare în cazul hemoragiei letale şi a fost observată doar o creştere mică a riscului de hemoragie intracraniană, comparativ cu AAS în monoterapie. În studiu au fost raportate puţine cazuri de sângerare letală, 11 (0,3%) pentru ticagrelor 60 mg şi 12 (0,3%) pentru AAS în monoterapie. Creşterea observată a riscului de sângerare majoră TIMI cu ticagrelor 60 mg a fost indusă în principal de frecvenţa mai mare a sângerărilor majore TIMI din categoria Altele, determinată de evenimentele gastrointestinale.

O creştere a tendinţei la sângerare similară sângerărilor majore TIMI a fost observată şi pentru categoria sângerărilor majore şi minore TIMI, sângerărilor majore PLATO şi sângerărilor majore şi minore PLATO (vezi Tabelul 3). Întreruperea tratamentului din cauza sângerărilor a fost mai frecventă cu ticagrelor 60 mg comparativ cu AAS în monoterapie (6,2% şi, respectiv, 1,5%). Majoritatea acestor sângerări au avut severitate redusă (clasificate ca TIMI care necesită îngrijire medicală), de exemplu, epistaxis, formarea de echimoze şi hematoame.

Profilul hemoragic al ticagrelor 60 mg a fost constant în multiple subgrupe predefinite (de exemplu, în funcţie de vârstă, sex, greutate, rasă, regiune geografică, afecţiuni asociate, tratament concomitent şi istoric medical) pentru evenimentele de sângerări majore TIMI, sângerări majore şi minore TIMI şi sângerări majore PLATO.

Hemoragie intracraniană: Au fost raportate hemoragii IC spontane cu o rată similară pentru ticagrelor 60 mg şi AAS în monoterapie (n=13, 0,2% în ambele grupuri de tratament). Hemoragiile IC traumatice şi procedural au avut o creştere mică în grupul de tratament cu ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) comparativ cu AAS administrat în monoterapie (n=10, 0,1%). Au existat 6 cazuri de hemoragie IC letală cu ticagrelor 60 mg şi 5 cazuri de hemoragie IC letală în grupul cu AAS în monoterapie. Incidenţa sângerărilor intracraniene a fost mică în ambele grupuri de tratament având în vedere comorbidităţile şi factorii de risc CV semnificativi la populaţia din acest studiu.

Dispnee Dispneea, o senzaţie de sufocare, este raportată de către pacienţii trataţi cu ticagrelor. În studiul PLATO, evenimentele adverse (AE) de dispnee (dispnee, dispnee de repaus, dispnee de efort, dispnee paroxistică nocturnă şi dispnee nocturnă), evaluate combinat, au fost raportate de 13,8% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi de 7,8% dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel. La 2,2% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi la 0,6% dintre cei trataţi cu clopidogrel, investigatorii au considerat dispneea ca având o relaţie de cauzalitate cu tratamentul în studiul PLATO şi puţine au fost severe (0,14% în cazul ticagrelor; 0,02% în cazul clopidogrel) (vezi pct. 4.4). Majoritatea simptomelor de dispnee raportate au fost uşoare până la moderate ca intensitate, şi majoritatea au fost raportate ca un episod unic apărut precoce după începerea tratamentului.

Comparativ cu clopidogrel, este posibil ca pacienţii cu astm bronşic/BPOC trataţi cu ticagrelor să prezinte un risc crescut de a dispnee non-severă (3,29% în cazul ticagrelor faţă de 0,53% în cazul clopidogrel) şi dispnee severă (0,38% în cazul ticagrelor faţă de 0,00% în cazul clopidogrel). În termeni absoluţi, acest risc a fost mai mare decât în populaţia generală a studiului PLATO. Ticagrelor trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi/sau BPOC (vezi pct. 4.4).

Aproximativ 30% din episoade s-au remis în decurs de 7 zile. Studiul PLATO a inclus pacienţi care la momentul iniţial aveau insuficienţă cardiacă, BPOC sau astm bronşic; la aceşti pacienţi şi cei vârstnici probabilitatea de a raporta a fost mai mare. În cazul ticagrelor, 0,9% dintre pacienţi au întrerupt administrarea substanţei active din cauza dispneei, comparativ cu 0,1% dintre cei la care s-a administrat clopidogrel. Incidenţa mai mare a dispneei în cazul ticagrelor nu este asociată cu cazuri noi

sau agravări ale afecţiunilor cardiace sau pulmonare (vezi pct. 4.4). Ticagrelor nu influenţează testele funcţionale pulmonare.

În studiul PEGASUS, dispneea a fost raportată la 14,2% dintre pacienţii care au utilizat ticagrelor 60 mg de două ori pe zi şi la 5,5% dintre pacienţii care au utilizat AAS în monoterapie. La fel ca în studiul PLATO, de cele mai multe ori, dispneea a avut intensitate uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4). Pacienţii care au raportat dispnee au fost în general vârstnici, frecvent cu afecţiuni preexistente cum sunt dispnee, BPOC sau astm bronşic.

Investigaţii diagnostice Creşterea acidului uric: În studiul PLATO, acidul uric seric a crescut peste limita superioară a normalului la 22% dintre pacienţii la care s-a administrat ticagrelor comparativ cu 13% dintre pacienţii la care s-a administrat clopidogrel. Procentele corespunzătoare în studiul PEGASUS au fost de 9,1%, 8,8% şi 5,5% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg şi, respectiv, placebo. Acidul uric seric mediu a crescut cu aproximativ 15% în cazul ticagrelor, comparativ cu aproximativ 7,5% în cazul clopidogrel şi, după oprirea tratamentului, a scăzut la aproximativ 7% în cazul ticagrelor, însă nu s-a observat nicio scădere în cazul clopidogrel. În studiul PEGASUS, s-a observat creşterea reversibilă a valorii medii al acidului uric de 6,3% pentru ticagrelor 90 mg şi, respectiv, şi 5,6% pentru ticagrelor 60 mg comparativ cu reducerea cu 1,5% în grupul la care s-a administrat placebo. În studiul PLATO, frecvenţa cazurilor de artrită gutoasă a fost de 0,2% pentru ticagrelor comparativ cu 0,1% pentru clopidogrel. Procentele corespunzătoare pentru incidenţa gutei/artritei gutoase în studiul PEGASUS au fost 1,6%, 1,5% şi 1,1% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg şi, respectiv, placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro