Ketanov 10 mg

Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct.4.4).

Durata totală a tratamentului (administrare parenterală urmată de administrare orală) nu trebuie să depăşească 5 zile.

Adulţi Doza orală recomandată în mod obişnuit este de 10 mg la fiecare 4 sau 6 ore. Nu se recomandă administrarea unei cantităţi mai mari de 40 mg pe zi.

În cazul în care tratamentul constituie o continuare a tratamentului injectabil:

• pacienţii cu vârsta cuprinsă între 16 – 64 ani, cu greutate corporală de minim 50 kg şi cu funcţie renală normală – iniţial se administrează 20 mg, urmată de administrarea a câte 10 mg de maxim 4 ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore;

• pacienţii care cântăresc mai puţin de 50 kg, vârstnici sau pacienţi cu disfuncţie renală – 10 mg de maxim 4 ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore.

La pacienţii la care s-a administrat ketorolac pe cale parenterală şi s-a trecut la administrare orală, doza combinată zilnică de ketorolac nu trebuie să depăşească 90 mg la adulţi şi 60 mg la vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi cu greutatea mai mică de 50 kg.

Vârstnici Vârstnicii prezintă un risc crescut de reacţii adverse severe. Dacă administrarea antiinflamatoarelor este considerată necesară, trebuie administrată doza minimă eficace pentru cea mai scurtă perioadă posibilă. Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru sângerare gastro-intestinală în timpul tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene.

Copii şi adolescenţi Ketanov este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.

Dovezile epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat de toxicitate severă gastro-intestinală, comparativ cu alte AINS, în special atunci când este

utilizat în afara indicaţiilor autorizate şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.1, 4.2 şi 4.3).

Utilizarea de ketorolac concomitent cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2 trebuie evitată.

Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile cardiovasculare şi gastro-intestinale, prezentate mai jos).

Ulceraţii gastro-intestinale, hemoragii şi perforaţii

Sângerarea, ulceraţia sau perforaţia gastro-intestinală, care pot fi letale, au fost raportate la toate antiinflamatoarele nesteroidiene, inclusiv ketorolac, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome prodromale sau antecedente de evenimente gastro-intestinale severe.

Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse, la AINS, în special sângerări gastro-intestinale şi perforaţii care pot fi fatale (vezi pct. 4.2). Pacienţii debilitaţi par să tolereze mai puţin bine ulceraţiile sau sângerările decât ceilalţi. Majoritatea evenimentelor letale gastro-intestinale asociate cu administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroide (AINS) au avut loc la persoanele în vârstă şi/sau pacienţi debilitaţi.

Riscul de hemoragie gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie creşte odată cu creşterea dozei de AINS, inclusiv la ketorolac i.v, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţii vârstnici. Riscul apariţiei unui episod de sângerare clinic semnificativă este dependent de doză. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. Trebuie luată în considerare asocierea cu medicamente protectoare gastro-intestinale (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni) la aceşti pacienţi, şi de asemenea, pentru pacienţii cărora li se administrează doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot creşte riscul de reacţii adverse gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5). Acest risc de sângerare sau perforaţie gastro-intestinală legat de vârstă este comun tuturor AINS. Comparativ cu populaţia tânără, vârstnicii au un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi un clearance scăzut al ketorolacului. Este recomandat un interval de dozare mai larg (vezi pct. 4.2).

AINS trebuie administrate cu precauţie pacienţilor cu boală inflamatorie a colonului (colită ulcerativă, boală Crohn) deoarece aceste boli pot fi exacerbate (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special cei vârstnici, trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerare gastro-intestinală) mai ales în etapele iniţiale ale tratamentului. Când apare sângerare sau ulceraţie gastro-intestinală la pacienţii cărora li se administrează ketorolac intravenos, tratamentul trebuie întrerupt.

Se recomandă precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot creşte riscul de ulceraţie sau sângerare, cum ar fi corticosteroizi orali, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cum ar fi warfarina (vezi pct. 4.3).

Ca şi în cazul altor AINS incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastro-intestinale poate creşte cu creşterea dozei şi a duratei de tratament cu ketorolac. Riscul de hemoragie gastro-intestinală clinic gravă este dependentă de doză. Acest lucru este valabil mai ales la pacieții vârstnici, care au primit i.v. o doză medie mai mare de 60 mg/zi ketorolac. Prezenţa antecedentelor de ulcer peptic creşte posibilitatea de a dezvolta complicaţii grave gastro-intestinale în timpul tratamentului cu ketorolac.

Efecte hematologice

Utilizarea ketorolac la pacienţii cu tulburări de coagulare trebuie să se facă cu foarte mare precauție, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac și warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a ketorolacului cu tratamentul care afectează hemostaza, inclusiv cu doze terapeutice de tratament anticoagulant, de exemplu, warfarină, heparină în doze mici profilactic (2500-5000 unități la 12 ore) și dextran, poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare. Administrarea de ketorolac la astfel de pacienți trebuie să se facă cu prudență extremă, iar acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție.

Ketorolac trometamol inhibă agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. La pacienţii cu parametrii de sângerare normală, a crescut timpul de sângerare, dar nu peste valoarea limitelor normale de 2-11 minute. Spre deosebire de efectele prelungite ale acidului acetilsalicilic, funcţia plachetară revine la normal în decurs de 24-48 ore după întreruperea tratamentului cu ketorolac.

Din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate hemoragii ale rănilor post-operatorii în asociere cu utilizarea perioperatorie a ketorolac trometamol administrat intramuscular sau intravenos. Din această cauză ketorolac nu trebuie administrat pacienţilor care au suferit intervenţii chirurgicale cu un risc crescut de hemoragie sau hemostază incompletă. Hematomul şi alte semne de hemoragie sau epistaxis au fost raportate la administrarea preoperatorie a ketorolacului trometamol soluţie injectabilă, din experienţa de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să fie conștienți de riscul potențial de sângerare atunci când hemostaza este critică în cazuri cum sunt, dar fără a se limita la, rezecţie de prostată, amigdalectomie sau intervenții chirurgicale cosmetice. Medicii trebuie avertizaţi despre similaritatea farmacologică a ketorolac cu alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene care inhibă ciclooxigenaza şi despre riscul de sângerare, mai ales la vârstnici.

Reacţii cutanate Reacţii cutanate grave, unele dintre ele fatale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, şi necroliza toxică epidermică, au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte un risc crescut pentru aceste reacţii la începutul tratamentului: apariţia acestor reacţii apar în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul trebuie întrerupt la prima apariţie a erupţiei cutanate, a leziunilor mucoaselor sau la oricare alt semn de hipersensibilitate.

Lupus eritematos diseminat şi boală mixtă de ţesut conjunctiv La pacienţii cu lupus eritematos sistemic şi boală mixtă de ţesut conjunctiv poate exista un risc crescut de meningită aseptică (vezi pct. 4.8).

Retenţia de sodiu/de lichide în afecţiuni cardiovasculare şi edeme periferice Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă pentru că au fost raportate retenţia de lichide şi edem în asociere cu terapia cu AINS.

Retenţia de lichide, hipertensiunea arterială şi edemul periferic au fost observate la unii pacienţi care au luat antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv ketorolac trometamol şi, prin urmare, ketorolac trometamol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu decompensare cardiacă, hipertensiune arterială sau condiţii similare.

Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme.

Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în special în doze mari) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi tratamentul cu ketorolac nu a demonstrat creşterea incidenţei evenimentelor trombotice, cum ar fi infarctul

miocardic, nu există date suficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketorolac trometamol.

Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ketorolac trometamol numai după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).

Insuficienţă cardiovasculară, renală şi hepatică Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care prezintă condiţii ce pot determina scăderea volumului sanguin şi/sau a fluxului sanguin renal, în care prostaglandinele renale au un rol de susţinere în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi, administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene poate determina o scădere a formării prostaglandinelor renale dependentă de doză şi pot precipita insuficienţa renală. Pacienţii cu cel mai mare risc pentru această reacţie sunt cei care prezintă depleţie volemică determinată de pierderea de sânge sau deshidratare severă, pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, vârstnicii şi cei cărora li se administrează diuretice. La aceşti pacienţi trebuie monitorizată funcţia renală. Întreruperea tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene este de obicei urmată de revenirea la starea dinaintea începerii tratamentului. Înlocuirea inadecvată a fluidelor/sângelui în timpul intervenţiilor chirurgicale, care determină hipovolemie, poate determina disfuncţie renală care poate fi exacerbată la administrare de ketorolac trometamol. De aceea, depleţia volemică trebuie corectată şi se recomandă monitorizarea atentă a ureei şi creatininei serice şi a volumului de urină până în momentul în care pacientul este normovolemic. La pacienţii dializaţi renal, clearance-ul ketorolacului a fost scăzut până la aproximativ jumătate din rata normală şi timpul de înjumătăţire crescut de trei ori (vezi pct 4.3).

Efecte renale Ca şi la alte AINS, ketorolac trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală sau antecedente de boală de rinichi, deoarece este un inhibitor puternic al sintezei de prostaglandine. Administrarea trebuie făcută cu precauţie datorită toxicităţii renale observate la administrarea de alte AINS şi de ketorolac, la pacienţii cu alte condiţii care conduc la o reducere a volumului de sânge şi/sau a fluxului sanguin renal unde prostaglandinele renale au un rol de susţinere în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi, administrarea de alte AINS şi de ketorolac poate provoca o reducere dependentă de doză, în formarea de prostaglandine renale şi pot precipita decompensarea sau insuficienţa renală. Pacienţii cu cel mai mare risc pentru aceste reacţii sunt cei cu hipovolemie cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, pacienţii care iau diuretice şi persoanele în vârstă. Întreruperea tratamentului cu ketorolac sau cu alte AINS, este urmată de obicei de revenirea la starea dinaintea începerii tratamentului.

Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de uree, creatinina şi potasiu au fost raportate cu ketorolac trometamol şi pot să apară după o doză.

Pacienţii cu insuficienţă renală Deoarece ketorolacul trometamol şi metaboliţii lui se excretă în principal prin rinichi, pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă (creatinină serică > 160 micromoli/l) nu trebuie să li se administreze Ketanov. Pacienţilor cu insuficienţă renală mai puţin severă trebuie să li se administreze o doză mai mică de ketorolac (maxim 60 mg/zi intramuscular sau intravenos) şi trebuie să li se monitorizeze funcţia renală.

Utilizarea la pacienţii cu funcţie hepatică afectată Pacienţii cu funcţie hepatică afectată din cauza cirozei nu prezintă modificări importante clinic ale clearance-ului ketorolacului sau ale timpului de înjumătăţire. Poate apărea creşterea la limită a unuia sau a mai multor teste ale funcţiei hepatice. Aceste anomalii pot fi tranzitorii, pot rămâne neschimbate sau pot progresa odată cu continuarea tratamentului. În

studiile clinice controlate au apărut creşteri semnificative (mai mari de trei ori decât normalul) ale glutamat piruvat transaminazei (GPT/ALAT) serice sau ale glutamat oxaloacetat transaminazei (GOT/ASAT) serice la mai puţin de 1% din pacienţi. Dacă apar semne şi simptome clinice de afectare hepatică, sau dacă apar manifestări sistemice, tratamentul cu ketorolac trometamol trebuie întrerupt.

Reacţii anafilactice (anafilactoide) Reacţii anafilactice (anafilactoide) (inclusiv, dar nu limitat la anafilaxie, bronhospasm, înroşirea feţei, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, edem laringian si angioedem) pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, la alte antiinflamatoare nesteroidiene sau la ketorolac trometamol intravenos. Acestea pot apărea, de asemenea, şi la persoanele cu antecedente de angioedem, reactivitate bronchospastică (de exemplu, astm) şi polipi nazali. Reacţiile anafilactoide, cum ar fi anafilaxia, pot avea o evoluţie letală. Prin urmare, ketorolac trometamol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi la pacienţii cu sindrom complet sau parţial de polipi nazali, angioedem şi bronhospasm.

Efecte asupra fertilităţii Utilizarea ketorolac intravenos, ca şi utilizarea medicamentelor care inhibă ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine poate afecta fertilitatea. De aceea nu este recomandată utilizarea ketorolac de către femeile care vor să rămână gravide. Tratamentul cu ketorolac trebuie întrerupt la femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau la femeile care efectuează teste de fertilitate.

Retenție de lichide și edem Retenţia de lichide, hipertensiunea arterială și edemul au fost raportate la utilizarea de ketorolac și, prin urmare, trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu decompensare cardiacă, hipertensiune arterială sau condiții similare.

Se recomandă prudenţă atunci când este administrat concomitent probenecid, deoarece au fost raportate modificări ale farmacocineticii ketorolacului în această combinaţie.

Se recomandă prudenţă atunci când este administrat concomitent metotrexat cu medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine deoarece acestea scad clearance-ul renal al metotrexatului şi, prin urmare, sporesc toxicitatea sa.

Vârstnici Este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor din această grupă de vârstă. Se vor administra doze mai mici, deoarece excreţia medicamentului este scăzută prin insuficienţa funcţională hepatică şi/sau renală la această categorie de pacienţi. Este crescut riscul reacţiilor toxice gastro-intestinale.

Copii şi adolescenţi Ketorolac comprimate nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.

Abuzul şi dependenţa de medicamente Ketorolac nu are potenţial de dependenţă. Nu au fost observate simptome de întrerupere după oprirea bruscă a ketorolacului intravenos.

După punerea pe piaţă

Următoarele efecte adverse pot să apară la pacienţii ce primesc ketorolac intravenos; frecvenţele evenimentelor raportate nu sunt cunoscute, deoarece au fost raportate în mod voluntar la o populaţie de mărime incertă.

Tulburări gastro-intestinale Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt de natură gastro-intestinală.

• ulcere peptice, ulceraţii, sângerări şi perforaţii gastro-intestinale, uneori fatale, mai ales la vârstnici (vezi pct. 4.4);
• greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, disconfort abdominal, melenă, hematemeză, stomatită, stomatită ulcerativă, eructaţii, flatulenţă, esofagită, ulceraţii gastro-intestinale, rectoragii, pancreatită, xerostomie, senzaţie de plenitudine, exacerbarea colitei sau bolii Crohn (vezi pct. 4.4);
• gastrita a fost observată mai puţin frecvent.

Infecţii şi infestări Meningită aseptică (în special la pacienţii cu afecţiuni autoimune existente, cum ar fi lupus eritematos sistemic, boală mixtă de ţesut conjunctiv), cu simptome cum ar fi rigiditatea gâtului, cefalee, greaţă, emeză, febră sau dezorientare (vezi pct. 4.4).

Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie.

Au mai fost observate purpură, neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică şi anemie hemolitică.

Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie, reacţii anafilactoide, cum este anafilaxia, care pot avea o evoluţie letală, reacţii de hipersensibilitate cum sunt bronhospasm, eritem facial, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, edem laringian. Acestea pot, de asemenea, să apară la persoanele cu angioedem, reactivitate bronhospastică (de exemplu astm bronşic şi polipi nazali) în antecedente.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie, hiperkaliemie, hiponatriemie.

Tulburări psihice Tulburări de gândire, depresie, insomnie, anxietate, nervozitate, reacţii psihotice, vise anormale, halucinaţii, euforie, confuzie, incapacitate de concentrare, somnolenţă. Au fost observate confuzie şi excitabilitate.

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, ameţeli, convulsii, parestezii, hiperkinezie, disgeuzie.

Tulburări oculare Vedere anormală, tulburări de vedere, nevrită optică.

Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus, surditate, vertij.

Tulburări cardiace Palpitaţii, bradicardie, insuficienţă cardiacă.

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, hematom, bufeuri, paloare, hemoragia plăgii postoperatorii. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în special în doze mari) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi tratamentul cu ketorolac nu a demonstrat creşterea incidenţei evenimentelor trombotice, cum este infarctul miocardic, nu există date suficiente pentru a exclude un astfel de risc pentru ketorolac.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Astm, dispnee, edem pulmonar. A fost observat epistaxis.

Tulburări hepatobiliare Hepatită, icter colestatic, insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dermatită exfoliativă, erupţie cutanată maculo-papulară, prurit, urticarie, purpură, angioedem, transpirații, dermatite buloase (sindrom Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică – foarte rare). Au mai fost observate eritem polimorf și fotosensibilitate cutanată.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, tulburări funcționale.

Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei urinare, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, retenţie urinară, oligurie, sindrom hemolitic uremic, durere în flanc (cu sau fără hematurie, cu sau fără azotemie). Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor renale pot apărea semne de insuficienţă renală, cum sunt, dar nu numai, creşteri ale creatininei şi potasiului, după o singură doză de ketorolac intravenos.

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Infertilitate la femei.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sete excesivă, astenie, edem, reacţii la locul injectării şi durere, febră, dureri în piept. Au mai fost raportate stare de rău, fatigabilitate și creștere în greutate.

Investigaţii diagnostice Timp de sângerare prelungit, creșterea nivelului seric al ureei, creatininei, teste funcționale hepatice modificate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.