Karbicombi 8 mg/12,5 mg

Doze în hipertensiunea arterială Doza iniţială recomandată de Karbicombi este de un comprimat o dată pe zi. Se recomandă creşterea treptată a dozelor componentelor individuale (candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă). În caz de necesitate clinică, se poate trece de la monoterapie la utilizarea Karbicombi. La trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazidă, se recomandă ajustarea dozei de candesartan cilexetil. Karbicombi poate fi administrat pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă sau care sunt trataţi cu Karbicombi care conţine substanţele active în doze mai mici.

Efectul antihipertensiv maxim este atins, de obicei, în decurs de 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului.

Grupe speciale de populaţie

Vârstnici La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.

Hipovolemie Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii care prezintă risc de apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (la aceşti pacienţi poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg candesartan cilexetil).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă ajustarea dozei de Karbicombi. Karbicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min/1,73 m2 SC) (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu afecțiuni hepatice cronice uşoare până la moderate se recomandă ajustarea dozei de candesartan cilexetil. Karbicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi Karbicombi nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Mod de administrare Administrare orală. Karbicombi poate fi administrat cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de prezenţa alimentelor. Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Insuficienţă renală Ca și în cazul altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale funcției renale la pacienții susceptibili tratați cu Karbicombi (vezi pct. 4.3).

Transplant renal Există dovezi clinice limitate privind utilizarea Karbicombi la pacienții cu transplant renal.

Stenoză a arterei renale Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic.

Hipovolemie La pacienţi cu hipovolemie şi/sau hiponatremie poate să apară hipotensiune arterială, aşa cum a fost descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, utilizarea Karbicombi nu este recomandată decât după corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic.

Anestezie şi intervenţiile chirurgicale În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. În cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de medicamente vasopresoare.

Insuficienţă hepatică

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă, deoarece modificările minore ale dezechilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică. La pacienţi cu insuficienţă hepatică nu există experienţă clinică în utilizarea Karbicombi.

Stenoză aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză de valvă aortică sau mitrală cu simptomatologie hemodinamică relevantă, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Hiperaldosteronism primar În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la administrarea de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, la această grupă de pacienţi nu este recomandată utilizarea Karbicombi.

Dezechilibru electrolitic La intervale regulate trebuie efectuate determinări ale electrolitemiei. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipercalcemie, hipokaliemie, hiponatremie, hipomagneziemie şi alcaloză hipocloremică). Diureticele tiazidice pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşteri uşoare şi intermitente ale calcemiei. Hipercalcemia marcată poate fi semn al unei hiperparatiroidii latente. Înainte de efectuarea investigaţiilor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.

Hidroclorotiazida determină creşterea dependentă de doză a excreţiei urinare de potasiu, ceea ce poate determina hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare mai puţin evident în cazul asocierii cu candesartan cilexetil. Riscul hipokaliemiei poate fi crescut la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care urmează un tratament de diureză forţată, la pacienţii cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH). Tratamentul cu candesartan cilexetil poate determina hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Utilizarea concomitentă a Karbicombi şi inhibitori ECA, aliskiren, diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfamethoxazol), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea excreţiei renale a magneziului, care poate duce la hipomagneziemie.

Efecte metabolice şi endocrine Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice, inclusiv a insulinei. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor a fost asociată cu terapia cu un diuretic tiazidic. La dozele conţinute de Karbicombi au fost observate efecte minime. La pacienţii susceptibili, diureticele tiazidice cresc uricemia şi pot determina apariţia epidoadelor acute de gută.

Fotosensibilitate În timpul tratamentului cu tiazide au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). La apariţia unei reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este necesară reluarea tratamentului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Generale La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală preexistentă, incluzând stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care influenţează acest sistem, incluzând ARAII, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea

excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu ischemie cardiacă sau ateroscleroză cerebrovasculară poate determina apariţia unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral. La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar aceste reacţii sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente. În cazul utilizării diureticelor tiazidice, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui lupus eritematos sistemic.

Efectul antihipertensiv al Karbicombi poate fi potenţat de utilizarea altor antihipertensive.

Karbicombi conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sarcină Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. În afara cazului în care tratamentul cu ARAII este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Cancer cutanat de tip non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie oprită administrarea Ifirmacombi și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida nu ar trebui administrată pacienților care au experimentat ARDS în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la câteva săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

În studiile clinice controlate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Frecvenţele de întrerupere ale tratamentului din cauza reacţiilor adverse au fost similare la pacienţii trataţi cu asocierea candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi la pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo (2,7-4,3%).

În studiile clinice cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost numai cele raportate individual anterior, pentru administrare în monoterapie de candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă.

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din perioada de după punere pe piaţă. În urma unei analize centralizate a datelor obţinute de studiile clinice efectuate la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării acestuia, incidenţa fiind cu cel puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo:

Reacţiile adverse se clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:

Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză limfatice Tulburări metabolice şi de Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse mediastinale Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă Cu frecvenţă Diaree necunoscută Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită Afecţiuni cutanate şi ale Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, ţesutului subcutanat urticarie, prurit Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renală la urinare pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4)

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse observate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă la doze uzuale de 25 mg sau mai mari.

Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă Tumori benigne, maligne şi Cu frecvenţă Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom nespecificate (incluzând chisturi necunoscută cu celule bazale și carcinom cu celule şi polipi) scuamoase)1 Tulburări hematologice şi Rare Leucopenie, neutropenie/agranulocitoză, limfatice trombocitopenie, anemie aplastică, deprimare a măduvei osoase, anemie hemolitică Tulburări ale sistemului Rare Reacţii anafilactice imunitar Tulburări metabolice şi de Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie, dezechilibru nutriţie electrolitic (inclusiv hiponatremie şi hipokaliemie) Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie, agitaţie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Confuzie, vertij Rare Parestezii Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Astenie locului de administrare Rare Febră Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a colesterolemiei şi trigliceridemiei Rare Creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro