Irinotecan Sun 1,5 mg/ml

Numai pentru adulți.

Irinotecan trebuie prescris doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei împotriva cancerului.

Pungile pentru perfuzie cu Irinotecan SUN 1,5 mg soluție perfuzabilă, permit administrarea a 180 ml / 200 ml/ 220 ml/ 240 ml de soluție (echivalentul a 270 mg/ 300 mg/ 330 mg și respectiv 360 mg).

Dacă doza necesară nu poate fi obținută folosind prezentările disponibile, se recomandă să utilizați un medicament alternativ pe bază de irinotecan, inclusiv irinotecan sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Doze Dozele de irinotecan menționate în acest RCP se referă la miligrame de irinotecan clorhidrat trihidrat.

În monoterapie (pentru pacientul tratat anterior) Doza recomandată de irinotecan este de 350 mg/m2 administrat sub formă de perfuzie intravenoasă de-a lungul unei perioade de timp de 30 până la 90 minute, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 4.4 și pct. 6.6).

În terapie asociată (pentru pacientul netratat anterior) Siguranța și eficacitatea irinotecanului în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) și acid folinic (FA) au fost evaluate folosind următoarea schemă terapeutică (vezi pct. 5.1).

Irinotecan plus 5FU/FA în schemă terapeutică la fiecare 2 săptămâni Doza recomandată de irinotecan este de 180 mg/m2 administrat o dată la fiecare 2 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă de-a lungul unei perioade de timp de 30 până la 90 minute, urmat de perfuzia cu acid folinic și 5-fluorouracil.

Pentru dozele și modul de administrare al cetuximabului în asociere, consultați informațiile referitoare la produs pentru acest medicament. În mod normal, este utilizată aceeași doză de irinotecan administrată în cadrul ultimelor cicluri din cadrul schemei anterioare bazate pe irinotecan. Irinotecan nu poate fi administrat mai devreme de 1 oră după finalul perfuziei cu cetuximab.

Pentru dozele și modul de administrare ale bevacizumabului, consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Pentru dozele și modul de administrare ale asocierii de capecitabină, consultați pct. 5.1 și consultați secțiunile corespunzătoare din cadrul rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Ajustarea dozei Irinotecan trebuie administrat după recuperarea adecvată a tuturor reacțiilor adverse, până la gradul 0 sau 1 conform clasificării NCI-CTC (Criteriile frecvente de toxicitate ale Institutului Național pentru Cancer) și după ce diareea legată de tratament este complet rezolvată.

La inițierea unei perfuzii ulterioare cu medicament, doza de irinotecan și 5FU, atunci când este cazul, trebuie scăzută, conform celui mai mare grad al reacțiilor adverse observate la perfuzia anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni, pentru a permite recuperarea reacțiilor adverse legate de tratament.

În cazul următoarelor reacții adverse, trebuie aplicată o reducere a dozei de 15 până la 20%, pentru irinotecan și/sau 5FU, dacă este cazul

• toxicitate hematologică (neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie de gradul 3-4 și febră de gradul 2-4), trombocitopenie și leucopenie (gradul 4))
• toxicitate non-hematologică (gradul 3-4).

Recomandările pentru modificarea dozelor de cetuximab atunci când se administrează în asociere cu irinotecan, trebuie respectate conform informațiilor despre produs pentru acest medicament.

În asociere cu capecitabină, pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste, se recomandă o reducere a dozei inițiale de capecitabină, până la 800 mg/m2 de două ori pe zi, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Consultați de asemenea, recomandările pentru modificările dozei în cadrul schemei de asociere, prezentate în rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Durata tratamentului Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când se observă o progresie obiectivă a bolii sau o toxicitate inacceptabilă.

Grupe speciale de pacienți Pacienți cu funcție hepatică alterată În monoterapie Valorile bilirubinei (până la de 3 ori limita superioară a intervalului normal (LSN)) la pacienții cu status de performanță ≤ 2, trebuie să determine doza inițială de irinotecan. La acești pacienți cu hiperbilirubinemie și timp de protrombină mai mare de 50%, eliminarea irinotecanului este scăzută (vezi pct. 5.2) și prin urmare, riscul de hepatotoxicitate este crescut. Așadar, trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete pentru această grupă de pacienți.

• La pacienții cu bilirubină de până la 1,5 ori LSN, doza recomandată de irinotecan este de 350 mg/m2
• La pacienții cu bilirubină cuprinsă între 1,5 și 3 ori LSN, doza recomandată de irinotecan este de 200 mg/m2
• Pacienții cu bilirubină mai mare de 3 ori LSN nu trebuie tratați cu irinotecan (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu insuficiență hepatică tratați cu irinotecan în asociere.

Pacienți cu funcție renală afectată Nu se recomandă utilizarea de irinotecan la pacienții cu funcție renală afectată, deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienți. (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Vârstnici Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la persoanele vârstnice. Cu toate acestea, doza trebuie aleasă cu atenție la această grupă de pacienți, din cauza frecvenței crescute a diminuării funcțiilor biologice. Această grupă de pacienți necesită supraveghere intensă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea irinotecanului la copii nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Irinotecan SUN soluție perfuzabilă este numai pentru administrare intravenoasă. Trebuie administrat sub formă de perfuzie într-o venă periferică sau centrală. Soluția poate fi administrată direct pacientului, fără pregătire suplimentară. Pentru o singură utilizare.

Utilizarea de irinotecan trebuie limitată la unități specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice și trebuie administrat doar sub supravegherea unui medic specializat în utilizarea chimioterapiei împotriva cancerului.

Date fiind natura și incidența reacțiilor adverse, irinotecan va fi prescris doar în următoarele cazuri, după ce beneficiile așteptate au fost evaluate în raport cu posibilele riscuri terapeutice.

• la pacienții care prezintă un factor de risc, în special cei cu status de performanță OMS = 2
• în puținele cazuri rare, în care pacienții sunt considerați incapabili de a respecta recomandările legate de gestionarea reacțiilor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat și prelungit, în asociere cu aport crescut de lichide, la apariția diareei tardive). Se recomandă supravegherea strictă în spital în cazul acestor pacienți.

Atunci când irinotecan este utilizat în monoterapie, este prescris, de obicei, în schema terapeutică cu administrare la fiecare 3 săptămâni. Cu toate acestea, schema terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5), poate fi luată în considerare la pacienții care pot necesita o monitorizare mai atentă sau care se află la risc special pentru neutropenie severă.

Diaree tardivă Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de diaree tardivă care apare la mai mult de 24 ore după administrarea de irinotecan și în orice moment înaintea următorului ciclu. În monoterapie, timpul mediu de apariție a primului scaun lichid a fost în ziua 5 după perfuzia de irinotecan. Pacienții trebuie să informeze imediat medicul cu privire la apariția acesteia și să inițieze imediat terapia adecvată.

Pacienții cu risc crescut de diaree sunt cei care au urmat radioterapie abdominală/pelvină anterioară, cei cu hiperleucocitoză la momentul inițial, cei cu status de performanță ≥ 2 și femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viața în pericol, în special dacă pacientul este concomitent neutropenic.

Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să consume volume crescute de băuturi care conțin electroliți și trebuie inițiată imediat o terapie antidiareică adecvată. Acest tratament antidiareic va fi prescris de departamentul în care a fost administrat irinotecanul. După externarea din spital, pacienții trebuie să obțină medicamente prescrise, astfel încât să poată trata diareea imediat ce apare. În plus, aceștia trebuie să informeze medicul sau departamentul care administrează irinotecanul, atunci când/dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat în prezent constă în doze crescute de loperamidă (4 mg pentru prima administrare și apoi 2 mg la fiecare 2 ore). Această terapie trebuie să continue timp de 12 ore după ultimul scaun lichid și nu trebuie modificată. În niciun caz, loperamida nu trebuie administrată timp de peste 48 ore consecutive în aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic și nici timp de sub 12 ore.

În plus față de tratamentul anti-diareic, trebuie administrat un tratament antibiotic profilactic cu spectru larg, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3).

În plus față de tratamentul antibiotic, se recomandă spitalizarea pentru gestionarea diareei în următoarele cazuri:

• diaree asociată cu febră
• diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă)
• diaree care persistă mai mult de 48 ore după inițierea terapiei cu loperamidă în doze crescute.

Loperamida nu trebuie administrată profilactic, chiar și la pacienții care au manifestat diaree tardivă în cadrul ciclurilor anterioare.

La pacienții care au manifestat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei în cadrul ciclurilor ulterioare (vezi pct. 4.2).

Hematologie În studii clinice, frecvența neutropeniei gradul 3 și 4 NCI CTC a fost semnificativ mai crescută la pacienții cărora li s-a administrat iradiere pelvină/abdominală anterioară, decât la cei care nu au primit astfel de iradiere. Pacienții cu concentrații serice ale bilirubinei la momentul inițial de 1,0 mg/dl sau peste au prezentat de asemenea o probabilitate crescută de a manifesta neutropenie de gradul 3 sau 4 în cadrul primului ciclu, comparativ cu cei ale căror concentrații ale bilirubinei au fost mai mici de 1,0 mg/dl.

Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în timpul tratamentului cu irinotecan. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de neutropenie și la semnificația febrei. Neutropenia febrilă (temperatură >38°C și număr de neutrofile ≤ 1,000 celule/mm3) trebuie tratată urgent în spital, cu antibiotice intravenoase cu spectru larg.

La pacienții care au manifestat reacții hematologice severe, se recomandă reducerea dozei pentru administrarea ulterioară (vezi pct. 4.2).

Există un risc crescut de infecții și toxicitate hematologică la pacienții cu diaree severă. La pacienții cu diaree severă trebuie efectuate hemoleucograme complete.

Insuficiență hepatică Testele funcționale hepatice trebuie efectuate la momentul inițial și înaintea fiecărui ciclu.

Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienții cu bilirubină cuprinsă între 1,5 și 3 ori LSN, din cauza scăderii clearance-ului irinotecanului (vezi pct. 5.2) și prin urmare, a creșterii

riscului de toxicitate hematologică la această grupă de pacienți. Pentru pacienții cu bilirubină > 3 ori LSN (vezi pct. 4.3).

Greață și vărsături Se recomandă un tratament profilactic cu antiemetice înaintea fiecărui tratament cu irinotecan. Greața și vărsăturile au fost raportate frecvent. Pacienții cu vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie spitalizați imediat ce este posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce și diferite alte semne și simptome, cum sunt hipersudorație, crampe abdominale, mioză și salivație), trebuie administrat sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat), cu excepția cazului în care este contraindicat clinic (vezi pct. 4.8).

Aceste simptome pot fi observate în timpul sau imediat după perfuzia de irinotecan și sunt considerate a fi legate de activitatea anticolinesterazică a compusului parental al irinotecanului și se preconizează să apară cu frecvență mai mare în cazul dozelor crescute de irinotecan.

Se recomandă precauție la pacienții cu astm bronșic. La pacienții care au manifestat un sindrom colinergic acut și sever, se recomandă utilizarea profilactică de sulfat de atropină, împreună cu dozele ulterioare de irinotecan.

Tulburări respiratorii Boala pulmonară interstițială, prezentată sub formă de infiltrate pulmonare, este mai puțin frecventă în timpul terapiei cu irinotecan. Boala pulmonară interstițială poate fi letală. Factorii de risc posibil asociați cu dezvoltarea bolii pulmonare interstițiale includ utilizarea de medicamente pneumotoxice, radioterapia și factorii de stimulare a coloniilor. Pacienții cu factori de risc trebuie monitorizați cu atenție pentru simptome respiratorii, înainte și în timpul terapiei cu irinotecan.

Extravazare În timp ce irinotecanul nu este un vezicant cunoscut, trebuie luate măsuri de precauție pentru a evita extravazarea, iar zona de perfuzie trebuie monitorizată pentru semne de inflamație. Dacă are loc extravazarea, se recomandă spălarea zonei și aplicarea de gheață.

Vârstnici Din cauza frecvenței crescute de diminuare a funcțiilor biologice, în special a funcției hepatice, la pacienții vârstnici, selectarea dozei de irinotecan trebuie făcută cu prudență la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2).

Boala inflamatorie intestinală cronică și/sau obstrucția intestinală Pacienții nu trebuie tratați cu irinotecan până nu este rezolvată obstrucția intestinală (vezi pct. 4.3).

Funcția renală Au fost observate creșteri ale creatininei serice sau ale azotului ureic din sânge. Au existat cazuri de insuficiență renală acută. Aceste evenimente au fost în general atribuite complicațiilor infecției sau deshidratării legate de greață, vărsături sau diaree. Au fost de asemenea raportate cazuri rare de disfuncție renală din cauza sindromului de liză tumorală.

Radioterapie Pacienții care au primit anterior iradiere pelvină/abdominală se află la risc crescut de mielosupresie, ca urmare a administrării de irinotecan. Medicii trebuie să exercite precauție la tratamentul pacienților cu iradiere extinsă anterioară (de exemplu > 25% din măduva osoasă iradiată și în decurs de 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului cu irinotecan). Ar putea fi aplicabilă ajustarea dozei pentru această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2).

Tulburări cardiace Evenimentele ischemice miocardice au fost observate ca urmare a terapiei cu irinotecan, predominant la pacienții cu boală cardiacă subiacentă, alți factori de risc cunoscuți pentru boală cardiacă sau chimioterapie citotoxică anterioară (vezi pct. 4.8).

În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați cu atenție și trebuie luate măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie).

Tulburări vasculare Irinotecanul a fost asociat rareori cu evenimente tromboembolice (embolie pulmonară, tromboză venoasă și tromboembolie arterială) la pacienții care prezintă multipli factori de risc, în plus față de neoplasmul subiacent.

Pacienți cu activitate UGT1A1 redusă Pacienții care sunt metabolizatori lenți ai UGT1A1, cum ar fi pacienții cu sindrom Gilbert (de exemplu, homozigoți pentru variantele UGT1A128 sau6) prezintă un risc crescut de neutropenie și diaree severă după tratamentul cu irinotecan. Acest risc crește odată cu doza de irinotecan.

Deși nu a fost stabilită o reducere precisă a dozei inițiale, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de irinotecan pentru pacienții care sunt metabolizatori lenți ai UGT1A1, în special pacienții cărora li se administrează doze >180 mg/m² sau pacienții debilitați. Trebuie luate în considerare ghidurile clinice aplicabile pentru recomandările privind dozele la această populație de pacienți. Dozele ulterioare pot fi crescute în funcție de toleranța individuală a pacientului la tratament.

Genotiparea UGT1A1 poate fi utilizată pentru a identifica pacienții cu risc crescut de neutropenie și diaree severă, cu toate acestea utilitatea clinică a genotipării pre-tratament este incertă, deoarece polimorfismul UGT1A1 nu ține cont de toată toxicitatea observată în urma tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 5.2).

Altele Administrarea concomitentă de irinotecan cu inhibitori (de exemplu ketoconazol) sau inductori puternici ai izoenzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, apalutamidă) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Au fost observate cazuri mai puțin frecvente de insuficiență renală, hipotensiune arterială sau insuficiență circulatorie la pacienții care au manifestat episoade de deshidratare asociată cu diaree și/sau vărsături sau sepsis.

Contracepția la femeile aflate la vârsta fertilă/pacienți de sex masculin: Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacientelor aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode de contracepție extrem de eficace în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze de irinotecan.

Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacienților cu partenere aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 3 luni după administrarea ultimei doză de irinotecan (vezi pct. 4.6).

Alăptarea Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Sorbitol Acest medicament conține sorbitol (vezi pct. 2). Sorbitolul este o sursă de fructoză. Pacienți cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să primească acest medicament, decât dacă este strict necesar.

Medicamentele (care conțin fructoză) administrate intravenos pot avea efecte cu potențial letal la persoane cu IEF și nu trebuie administrate la această populație decât dacă există o necesitate clinică foarte mare și nu sunt disponibile tratamente alternative.

Trebuie obținut un istoric detaliat cu privire la simptomele HFI ale fiecărui pacient, înainte de administrarea acestui medicament.

Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Studii clinice Datele referitoare la reacțiile adverse au fost colectate în mare măsură din studii privind cancerul colorectal metastatic; frecvențele sunt prezentate mai jos. Reacțiile adverse pentru alte indicații se așteaptă să fie similare cu cele pentru cancerul colorectal.

Cele mai frecvente (≥ 1/10) reacții adverse limitante ale dozelor de irinotecan sunt diareea tardivă (apare la mai mult de 24 ore după administrare) și tulburările hematologice, inclusiv neutropenia, anemia și trombocitopenia.

Neutropenia este un efect toxic limitant al dozei. Neutropenia a fost reversibilă și nu a fost cumulativă; ziua mediană până la pragul minim a fost de 8 zile, indiferent că utilizarea a fost în monoterapie sau în terapie asociată.

A fost observat foarte frecvent, sindromul colinergic acut tranzitor sever.

Principalele simptome au fost definite ca diareea precoce și diferite alte simptome, cum sunt durerea abdominală, hipersudorație, mioză și creșterea secreției salivare, care apar în cursul primelor 24 ore după perfuzia de irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).

Descrierea reacțiilor adverse selectate (monoterapie)

• diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienții care respectă recomandările pentru gestionarea diareei. Dintre ciclurile evaluabile, 14% au prezentat diaree severă. Timpul median de apariția a primului scaun lichid a fost în ziua 5 după perfuzia de irinotecan
• greața și vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu antiemetice
• constipația a fost observată la mai puțin de 10% dintre pacienți
• neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3) la 22,6% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 18% au prezentat număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3 inclusiv 7,6% cu un număr de neutrofile < 500 celule/mm3. Recuperarea completă a fost atinsă de obicei până în ziua 22
• neutropenia febrilă a fost raportată la 6,2% dintre pacienți și în cadrul a 1,7% dintre cicluri
• infecțiile au avut loc la aproximativ 10,3% dintre pacienți (2,5% dintre cicluri) și au fost asociate cu neutropenia severă la aproximativ 5,3% dintre pacienți (1,1% dintre cicluri) și au avut ca rezultat decesul în 2 cazuri.
• anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienți (8% cu nivel al hemoglobinei < 8 g/dl și 0,9% cu nivel al hemoglobinei < 6,5 g/dl)
• trombocitopenia (< 100000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienți și 1,8% dintre cicluri, cu 0,9% cu număr de trombocite ≤ 50000 celule/mm3și 0,2% dintre cicluri. Aproape toți pacienții au prezentat o recuperare până în ziua 22
• sindrom colinergic acut: Sindromul colinergic acut sever tranzitor a fost observat la 9% dintre pacienții tratați în monoterapie
• astenia a fost severă la mai puțin de 10% dintre pacienții tratați în monoterapie. Relația cauzală cu irinotecanul nu a fost stabilită în mod clar.
• pirexia în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă a avut loc la 12% dintre pacienții tratați în monoterapie.
• Teste de laborator: Creșterile tranzitorii și ușoare până la moderate ale concentrațiilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost observate la 9,2%, 8,1% și respectiv 1,8% dintre pacienți, în absența metastazei hepatice progresive. Creșterile tranzitorii și ușoare până la moderate ale concentrațiilor serice ale creatininei au fost observate la 7,3% dintre pacienți.

Terapie asociată Reacțiile adverse detaliate în această secțiune se referă la irinotecan.

Nu există dovezi că profilul de siguranță al irinotecanului este influențat de cetuximab sau vice versa. În asociere cu cetuximab, reacțiile adverse raportate suplimentar au fost cele preconizate la cetuximab (cum este dermatita acneiformă 88%). Pentru informații privind reacțiile adverse ale irinotecanului în asociere cu cetuximab, consultați și rezumatul caracteristicilor produsului pentru acesta.

Reacțiile adverse la medicament, raportate la pacienții tratați cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în plus față de cele observate cu capecitabină monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvență comparativ cu capecitabină monoterapie includ: Reacții adverse la medicament foarte frecvente, de toate gradele: tromboză/embolie; Reacții adverse la medicament frecvente, de toate gradele: reacție de hipersensibilitate, ischemie/infarct miocardic; Reacții adverse la medicament frecvente, de gradul 3 și gradul 4: neutropenie febrilă. Pentru informații complete privind reacțiile adverse ale capecitabinei, consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Reacțiile adverse de gradul 3 și gradul 4 raportate la pacienții tratați cu capecitabină în asociere cu irinotecan și bevacizumab, în plus față de cele observate cu capecitabină monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvență comparativ cu capecitabină monoterapie includ: Reacții adverse la medicament frecvente, de gradul 3 și gradul 4: neutropenie, tromboză/embolie, hipertensiune arterială și ischemie/infarct miocardic. Pentru informații complete privind reacțiile adverse ale capecitabinei și bevacizumabului, consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină și bevacizumab.

Hipertensiunea arterială de gradul 3 a fost principalul risc semnificativ implicat în adăugarea bevacizumabului la irinotecan/5-FU/FA administrat în bolus. În plus, a existat o creștere ușoară a reacțiilor adverse de gradul 3/4 privind diareea și leucopenia în cadrul acestei scheme, comparativ cu pacienții care au primit monoterapie cu irinotecan/5-FU/FA administrat în bolus. Pentru alte informații privind reacțiile adverse în asociere cu bevacizumab, consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Irinotecanul a fost studiat în asociere cu 5-FU și FA pentru cancerul colorectal metastatic.

Următoarele reacții adverse, considerate ca fiind posibil sau probabil legate de administrarea de irinotecan, au fost raportate de la 145 pacienți tratați cu irinotecan în terapie asociată cu 5FU/FA, cu schemă terapeutică la fiecare 2 săptămâni, la doza recomandată de 180 mg/m2.

Descrierea reacțiilor adverse selectate (terapie asociată)

• diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienții care respectă recomandările pentru gestionarea diareei. Dintre ciclurile evaluabile, 3,9% au prezentat o diaree severă
• a fost observată o incidență mai scăzută a greții și vărsăturilor (2,1% și respectiv 2,8% dintre pacienți)
• constipația legată de irinotecan și/sau loperamidă a fost observată la 3,4% dintre pacienți
• neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3) la 9,8% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 67,3% au prezentat număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3 inclusiv 2,7% cu un număr de neutrofile < 500 celule/mm3. Recuperarea completă a fost atinsă de obicei în decurs de 7-8 zile
• neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienți și în 0,9% dintre cicluri
• infecțiile au avut loc la aproximativ 2% dintre pacienți (0,5% dintre cicluri) și au fost asociate cu neutropenia severă la aproximativ 2,1% dintre pacienți (0,5% dintre cicluri) și au avut ca rezultat decesul în 1 caz
• anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienți (2,1% cu nivel al hemoglobinei < 8 g/dl)
• trombocitopenia (< 100000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienți și 21,8% dintre cicluri. Nu a fost observată trombocitopenie severă (< 50000 celule/mm3)
• sindrom colinergic acut Sindromul colinergic acut sever tranzitor a fost observat la 1,4% dintre pacienții tratați în terapie asociată
• astenia a fost severă la mai puțin de 6,2% dintre pacienții tratați în terapie asociată. Relația cauzală cu irinotecanul nu a fost stabilită în mod clar
• pirexia în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă a avut loc la 6,2% dintre pacienții tratați în terapie asociată
• Teste de laborator Creșterile tranzitorii (gradele 1 și 2) ale concentrațiilor STGP, STGO, fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost observate la 15%, 11%, 11% și respectiv 10% dintre pacienți, în absența metastazei hepatice progresive. Creșterile tranzitorii de gradul 3 au fost observate la 0%, 0%, 0% și respectiv 1% dintre pacienți. Nu au fost observate creșteri de gradul 4
• au fost raportate foarte rar creșteri ale amilazei și/sau lipazei
• au fost raportate cazuri rare de hipopotasemie și hiponatremie, în principal legate de diaree și vărsături.

Alte reacții adverse raportate în studii clinice pentru irinotecan, cu schema de administrare săptămânală Următoarele reacții suplimentare legate de medicament au fost raportate în studii clinice cu irinotecan: durere, sepsis, tulburare anorectală, infecție gastro-intestinală cu candida, hipomagnezemie, erupție cutanată tranzitorie, semne cutanate, tulburări de mers, confuzie, cefalee, sincopă, hiperemie facială, bradicardie, infecție de tract urinar, durere mamară, gama‑glutamiltransferază crescută, extravazare și sindrom de liză tumorală, tulburări cardiovasculare (angină pectorală, stop cardiac, infarct miocardic, ischemie miocardică, tulburare vasculară periferică, tulburare vasculară) și evenimente tromboembolice (tromboză arterială, infarct cerebral, accident cerebral vascular, tromboză venoasă profundă, embolie periferică, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză și moarte subită) (vezi pct. 4.4).

Supravegherea după punerea pe piață Frecvențele din urma supravegherii după punerea pe piață nu sunt cunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile).

• Sepsis
• Infecții fungice
• Infecții virale† Tulburări hematologice și limfatice – Trombocitopenie cu anticorpi antitrombocitari

Tulburări ale sistemului imunitar – Hipersensibilitate

• Reacție anafilactică Tulburări metabolice și de nutriție – Deshidratare (din cauza diareei și vărsăturilor)
• Hipovolemie Tulburări ale sistemului nervos – Tulburări de vorbire, în general de natură tranzitorie, în unele cazuri, evenimentul a fost atribuit sindromului colinergic observat în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu irinotecan
• Parestezie
• Contracții musculare involuntare Tulburări cardiace – Hipertensiune arterială (în timpul sau după perfuzie)
• Insuficiență cardiocirculatorie‡ Tulburări vasculare – Hipotensiune arterial㇠Tulburări respiratorii, toracice și – Boala pulmonară interstițială, prezentată mediastinale sub formă de infiltrate pulmonare, este mai puțin frecventă în timpul terapiei cu irinotecan; au fost raportate reacții precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4).
• Dispnee (vezi pct. 4.4)
• Sughiț Tulburări gastro-intestinale – Obstrucție intestinală
• Ileus: au fost raportate, de asemenea, cazuri de ileus fără colită anterioară
• Megacolon
• Hemoragie gastro-intestinală
• Colită; în unele cazuri, colita a fost complicată cu ulcerație, sângerare, ileus sau infecție.
• Tiflită
• Colită ischemică
• Colită ulcerativă
• Creștere simptomatică sau asimptomatică a enzimelor pancreatice
• Perforație intestinală Tulburări hepatobiliare – Hepatită steatozică
• Steatoză hepatică Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat – Reacții cutanate Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului – Crampe conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare – Insuficiență renală și insuficiență renală acută în special la pacienții care sunt infectați și/sau care prezintă depleție lichidiană din cauza toxicităților gastro-intestinale severe.‡
• Insuficiență renal㇠Tulburări generale și la nivelul locului de – Reacții la nivelul locului de perfuzare administrare Investigații diagnostice – Amilază crescută
• Lipază crescută
• Hipokaliemie

• Hiponatremie legată în principal de diaree și vărsături
• Creșterea transaminazelor (adică AST și ALT), în absența metastazelor hepatice progresive, a fost raportată foarte rar.
• de exemplu pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, aspergiloză bronhopulmonară, candidoză sistemică. † de exemplu Herpes zoster, gripă, reactivarea hepatitei B, colită cu citomegalovirus. ‡ Au fost observate cazuri mai puțin frecvente de insuficiență renală, hipotensiune arterială sau insuficiență cardiocirculatorie la pacienții care au manifestat episoade de deshidratare asociată cu diaree și/sau vărsături sau sepsis.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro