Irinotecan Accord 20 mg/ml

Doze Numai pentru adulţi. Soluţia perfuzabilă de Irinotecan Accord trebuie administrată în perfuzie într-o venă periferică sau centrală.

Doze recomandate:

În monoterapie (la pacienţi trataţi anterior)

Doza recomandată de Irinotecan Accord este de 350 mg/m2 administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 de minute, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 4.4 şi 6.6).

Ca terapie asociată (la pacienţi netrataţi anterior)

Siguranţa şi eficacitatea administrării Irinotecan Accord în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic (AF) a fost evaluată în următoarele scheme terapeutice (vezi pct. 5.1).

• Irinotecan Accord în asociere cu 5FU/AF în schema de administrare la fiecare 2 săptămâni

Doza recomandată de Irinotecan Accord este 180 mg/m2, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 de minute, urmată de perfuzia cu acid folinic şi 5-fluorouracil.

Pentru dozele şi modul de administrare în cazul asocierii cu cetuximab, a se vedea informaţiile pentru acest medicament.

În mod obişnuit, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan, care a fost administrată în cadrul ultimelor cicluri de tratament din schema de administrare anterioară care a inclus irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat după cel puţin o oră de la terminarea perfuziei cu cetuximab.

Pentru dozele şi modul de administrare al bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Pentru dozele şi modul de administrare în cazul asocierii cu capecitabină, vă rugăm să consultaţi pct. 5.1 şi a se vedea punctele corespunzătoare din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Ajustarea dozelor:

Irinotecan Accord trebuie administrat după remiterea corespunzătoare a tuturor reacţiilor adverse de grad 0 sau 1 conform sistemului de evaluare NCI-CTC (conform Criteriilor frecvente de toxicitate ale National Cancer Institute) şi când diareea apărută ca urmare a tratamentului s-a rezolvat complet.

La începutul administrării perfuziilor ulterioare, dozele de Irinotecan Accord şi, când este cazul, de 5FU, trebuie scăzute în funcţie de cel mai mare grad al reacţiilor adverse observate în cazul perfuziei anterioare. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite refacerea după reacţiile adverse determinate de tratament.

În cazul apariţiei următoarelor reacţii adverse, dozele de Irinotecan Accord şi/sau 5FU trebuie scăzute cu 15 până la 20%, când este cazul:

• toxicitate hematologică [(neutropenie grad 4, neutropenie febrilă (neutropenie grad 3-4 şi febră grad 2- 4), trombocitopenie şi leucopenie (grad 4)],
• toxicitate non-hematologică (grad 3-4).

Recomandările pentru modificarea dozelor de cetuximab în cazul administrării în asociere cu irinotecan trebuie efectuate conform informaţiilor despre medicament.

A se vedea RCP pentru bevacizumab, pentru măsurile care trebuie luate la apariția reacțiilor adverse la medicament cauzate de bevacizumab. La pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, în cazul asocierii cu capecitabină, se recomandă scăderea dozei iniţiale de capecitabină la 800 mg/m2 de două ori pe zi, în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. A se vedea, de asemenea, recomandările privind modificarea dozelor în cazul schemelor terapeutice cu administrare în asociere prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Durata tratamentului:

Tratamentul cu Irinotecan Accord trebuie continuat până când apare o progresie obiectivă a bolii sau o toxicitate inacceptabilă.

Grupe speciale de pacienţi:

Pacienți cu insuficienţă hepatică: În monoterapie: doza iniţială de Irinotecan Accord trebuie stabilită în funcţie de bilirubinemie [până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)] la pacienţi cu status de performanţă ≤ 2. La aceşti pacienţi cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare de 50%, clearance-ul irinotecanului este redus (vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de hepatotoxicitate este crescut. De aceea, la acest grup de pacienţi, trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei.

• La pacienţi cu valori ale bilirubinemei de până la de 1,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de Irinotecan Accord este 350 mg/m2.
• La pacienţi cu valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 până la de 3 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de Irinotecan Accord este 200 mg/m2.
• Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu Irinotecan Accord (vezi pct 4.3 şi 4.4).

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu Irinotecan Accord în asociere.

Pacienți cu insuficienţă renală: Nu se recomandă administrarea Irinotecan Accord la pacienţi cu insuficienţă renală, deoarece nu au fost efectuate studii clinice la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Vârstnici: Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică la pacienţi vârstnici. Totuşi, la această grupă de pacienţi dozele trebuie stabilite cu atenţie, având în vedere incidenţa crescută a afectării funcţiilor biologice. La această grupă de pacienți se impune o monitorizare mai intensă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Siguranța şi eficacitatea medicamentului Irinotecan nu au fost stabilite încă la copii și adolescenți. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Irinotecan Accord este citotoxic. Pentru informaţii privind diluarea, precauţiile speciale de eliminare precum şi alte informaţii privind manipularea vezi pct. 6.6.

Irinotecan Accord trebuie administrat în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citostatice şi trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Având în vedere natura şi incidenţa reacţiilor adverse, Irinotecan Accord trebuie prescris în următoarele cazuri numai după evaluarea beneficiului anticipat comparativ cu posibilele riscuri terapeutice:

• la pacienţi cu factori de risc, în special cei cu status de performanţă OMS = 2.
• în câteva cazuri rare, în care se apreciază că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse (necesitatea unui tratament imediat şi de lungă durată a diareei, concomitent cu un consum crescut de lichide în cazul apariţiei diareei tardive). La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă în spital.

În cazul în care Irinotecan Accord este utilizat în monoterapie, în general se recomandă o schemă terapeutică cu administrare la fiecare 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită monitorizarea mai atentă sau care prezintă un risc special de neutropenie severă, poate fi luată în considerare schema de administrare săptămânală (vezi pct. 5.1)

Diaree tardivă

Pacienţii trebuie să fie informaţi despre riscul de apariţie a diareei tardive, care apare după mai mult de 24 de ore de la administrarea de Irinotecan Accord şi în orice moment înainte de următorul ciclu de tratament. În cazul administrării în monoterapie, timpul median de apariţie a primului scaun diareic a fost în ziua 5 după perfuzia cu irinotecan. Pacienţii trebuie să se adreseze imediat medicului curant dacă apare diaree şi să înceapă imediat tratamentul adecvat.

Pacienţii cu risc crescut de diaree sunt cei la care s-a administrat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză înainte de începerea tratamentului, cei cu status de performanţă ≥ 2 şi femeile. Dacă nu este tratată adecvat, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul prezintă concomitent neutropenie.

Imediat după apariţia primului scaun diareic, pacientul trebuie să înceapă să consume cantităţi mari de soluţii de electroliţi şi trebuie iniţiat imediat tratamentul antidiareic adecvat. Acest tratament antidiareic va fi recomandat de către departamentul în care s-a administrat Irinotecan Accord. După externarea din spital, pacientul trebuie să obţină medicamentele prescrise pentru tratamentul diareei astfel încât să poată începe tratamentul imediat ce apare diareea. În plus, pacienţii trebuie să se adreseze medicului curant sau departamentului în cadrul căruia i se administrează Irinotecan Accord când/dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat de obicei constă în doze mari de loperamid (o doză iniţială de 4 mg şi apoi 2 mg la fiecare 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore după ultimul scaun diareic şi nu trebuie modificat. În niciun caz loperamida nu trebuie administrat mai mult de 48 de ore consecutiv utilizând aceste doze, având în vedere riscul apariţiei ileusului paralitic, dar nici mai puţin de 12 ore.

În plus faţă de tratamentul antidiareic, trebuie administrat tratament profilactic cu antibiotice cu spectru larg, în cazul în care diareea este însoţită de neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3).

În plus faţă de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei, în următoarele situaţii:

• Diaree însoţită de febră,
• Diaree severă (necesitând hidratare pe cale intravenoasă),
• Diaree persistentă după 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu doze mari de loperamidă.

Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar pacienţilor care au prezentat diaree tardivă în cadrul ciclurilor anterioare de tratament.

La pacienţii care au avut diaree severă, se recomandă scăderea dozelor în cadrul ciclurilor de tratament ulterioare (vezi pct. 4.2).

Hematologie

În studiile clinice, frecvența neutropeniei de gradul 3 și 4 NCI CTC a fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit iradiere abdominală/pelvină anterioară decât la cei care nu au primit o astfel de iradiere. Pacienții cu niveluri serice ale bilirubinei totale de referință de 1,0 mg/dL sau mai mult au avut, de asemenea, un risc semnificativ mai mare de a se confrunta în primul ciclu de neutropenie gradul 3 sau 4 decât cei cu niveluri ale bilirubinei de sub 1,0 mg/dL.

Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în timpul tratamentului cu Irinotecan Accord. Pacienţii trebuie să fie atenţionaţi asupra riscului de apariţie a neutropeniei şi asupra semnificaţiei febrei. Neutropenia febrilă (temperatura > 38°C şi numărul de neutrofile ≤ 1000 celule/mm3) necesită tratament urgent în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate pe cale intravenoasă.

La pacienţii care au prezentat reacţii hematologice severe, se recomandă scăderea dozelor la administrările ulterioare (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu diaree severă prezintă risc crescut de infecţii şi toxicitate hematologică. La pacienţii cu diaree severă, trebuie efectuată hemoleucograma completă.

Insuficienţă hepatică

Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu de tratament trebuie efectuate teste funcţionale hepatice.

Trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 până la de 3 ori mai mari decât LSVN, ca urmare a reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi pct. 5.2), crescând astfel riscul de hematotoxicitate la această grupă de pacienţi. Irinotecan Accord nu trebuie administrat la pacienţi cu valori ale bilirubinemiei > de 3 ori decât LSVN (vezi pct. 4.3).

Greaţă şi vărsături

Înainte de fiecare administrare a tratamentului cu Irinotecan Accord se recomandă tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii cu vărsături însoţite de diaree tardivă trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut

Dacă apare sindrom colinergic acut (manifestat cu diaree precoce şi diferite alte semne și simptome cum sunt transpiraţii, crampe abdominale, mioză şi hipersalivaţie), trebuie să se administreze sulfat de atropină (250 micrograme subcutanat) cu excepţia cazurilor în care această procedură nu este clinic contraindicată (vezi pct. 4.8).

Aceste simptome pot fi observate în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu irinotecan, sunt considerate a fi legate de activitatea anticolinesterazică a compusului inițial, și se așteaptă să apară mai frecvent la doze mai mari de irinotecan.

Este necesară precauţie la pacienţii cu astm bronşic. La pacienţii care au prezentat un sindrom colinergic acut sever, se recomandă utilizarea profilactică de sulfat de atropină concomitent cu dozele ulterioare de Irinotecan Accord.

Tulburări respiratorii

Boala pulmonară interstiţială, manifestată prin infiltrație pulmonară, apare mai puţin frecvent în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstiţială se poate finaliza cu deces. Medicamentele pneumotoxice, radioterapia şi factorii de stimulare a coloniilor, constituie factori de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale. Pacienţii cu factori de risc trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea simptomelor respiratorii înainte şi în timpul tratamentului cu irinotecan.

Extravazare

Deși irinotecan nu este cunoscut ca o substanță vezicantă, trebuie luate măsuri pentru a evita extravazarea, precum și urmărirea apariției semnelor de inflamație la locul injectării. Dacă apare extravazarea, se recomandă spălarea la locul administrării și aplicarea locală de gheață.

Vârstnici

Având în vedere frecvenţa mai mare a afectării funcţiilor biologice la vârstnici, în special a funcţiei hepatice, stabilirea dozelor de Irinotecan Accord trebuie efectuată cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Boală inflamatorie intestinală cronică și/sau obstrucţie intestinală

Aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu Irinotecan Accord până ce obstrucţia intestinală nu este rezolvată (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

Au fost observate creșteri ale creatininei serice sau ureei sanguine. Au existat cazuri de insuficiență renală acută. Aceste evenimente au fost atribuite, în general complicații ale infecției sau deshidratări, legate de greață, vărsături sau diaree. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de disfuncție renală din cauza sindromului de liză tumorală.

Terapia cu radiații

Pacienții care au primit anterior iradiere pelvină/abdominală prezintă risc crescut de mielosupresie în urma administrării de irinotecan. Medicii trebuie sa fie precauți în tratarea pacienților cu iradiere prealabilă extensivă (de exemplu, > 25% din măduva osoasă iradiată și în decurs de 6 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu irinotecan). Ajustarea dozei se poate aplica la această grupă de pacienți (vezi pct 4.2).

Tulburări cardiace

Evenimente legate de ischemia cardiacă au fost observate după terapia cu irinotecan, în special la pacienții cu afecțiuni cardiace pre-existente, alți factori de risc pentru bolile cardiace sau chimioterapie citotoxică anterioară (vezi pct. 4.8).

În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați cu atenție și trebuie minimalizați toți factorii de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie).

Tulburări vasculare

Irinotecanul a fost rareori asociat cu evenimente tromboembolice (embolie pulmonară, tromboză venoasă, și tromboembolismul arterial) la pacienți care prezintă factori de risc multipli, în plus față de neoplasmul de bază.

Pacienții cu activitate a UGT1A1 redusă

Pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul UGT1A1, cum ar fi pacienții cu sindrom Gilbert (de exemplu, homozigoți pentru variantele UGT1A128 sau6) prezintă un risc crescut de neutropenie și diaree severă după tratamentul cu irinotecan. Acest risc crește odată cu doza de irinotecan.

Deși nu a fost stabilită o reducere precisă a dozei inițiale, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de irinotecan pentru pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul UGT1A1, în special pacienții cărora li se administrează doze >180 mg/m² sau pacienții debilitați. Trebuie luate în considerare ghidurile clinice aplicabile pentru recomandările privind dozele la această populație de pacienți. Dozele ulterioare pot fi crescute în funcție de toleranța individuală a pacientului la tratament. Genotiparea UGT1A1 poate fi utilizată pentru a identifica pacienții cu risc crescut de neutropenie și diaree severă; cu toate acestea, utilitatea clinică a genotipării pre-tratament este incertă, deoarece polimorfismul UGT1A1 nu ține cont de toată toxicitatea observată în urma tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 5.2).

Altele

Cazuri puţin frecvente de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă circulatorie au fost observate la pacienţi care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau vărsături, sau sepsis.

Administrarea concomitentă de irinotecan cu inhibitori (de exemplu ketoconazol) sau inductori puternici ai izoenzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, apalutamidă) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Contracepția la femeile aflate la vârsta fertilă/pacienți de sex masculin: Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacientelor aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive extrem de eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după ultima doză de irinotecan. Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacienților cu partenere aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de irinotecan (vezi pct. 4.6). Alăptarea

Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Irinotecan Accord (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Atenționări privind excipienții: Acest medicament conține sorbitol (vezi pct. 2). Sorbitolul este o sursă de fructoză. Pacienților cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar. Este posibil ca sugarii și copiii mici (cu vârsta mai mică de 2 ani) să nu fi fost încă diagnosticați cu IEF. Medicamentele (care conțin fructoză) administrate intravenos pot avea efecte cu potențial letal la persoane cu IEF și nu trebuie administrate la această populație decât dacă există o necesitate clinică foarte mare și nu sunt disponibile tratamente alternative. Antecedente detaliate cu privire la simptomele de IEF trebuie colectate de la fiecare pacient înainte de a i se administra acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu < 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.

STUDII CLINICE

Datele privind reacțiile adverse au fost colectate extensiv din studiile în cancerul colorectal metastazat; frecvențele sunt prezentate mai jos. Se estimează că reacțiile adverse pentru celelalte indicații sunt similare reacțiilor adverse prezentate de pacienții cu cancer colorectal.

Reacțiile adverse cele mai frecvente (≥ 1/10) ale irinotecanului de limitare a dozei sunt diareea tardivă (care apare la mai mult de 24 de ore după administrare) și tulburările sanguine, inclusiv neutropenie, anemie și trombocitopenie.

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza. Neutropenia a fost reversibilă și nu a fost cumulativă; numărul mediu de zile până la nadir a fost 8 zile, indiferent de utilizarea irinotecanului în monoterapie sau în terapie combinată.

Foarte frecvent a fost observat sindromul colinergic acut tranzitoriu sever. Principalele simptome au fost diareea precoce și diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, transpirații, mioză și hipersalivație care apar în timpul sau în primele 24 de ore după perfuzia cu irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct 4.4).

MONOTERAPIE

Descrierea reacțiilor adverse selectate (în monoterapie)

Diaree severă a fost observată la 20% dintre pacienții care respectă recomandările privind gestionarea diareii. Dintre ciclurile evaluabile, 14% au diaree severă. Timpul median până la apariția primului scaun lichid a fost în ziua 5 după perfuzia cu irinotecan. Greață și vărsături au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu antiemetice. Constipația a fost observată la mai puțin de 10% dintre pacienți. Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) la 22,6% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 18% au avut un număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3; inclusiv 7,6%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3. Recuperarea totală a fost atinsă, de obicei până în ziua 22. Neutropenia febrilă a fost raportată la 6,2% dintre pacienți și la 1,7% din cicluri. Infecțiile au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienți (2,5% din cicluri) și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienți (1,1% din cicluri), și a avut ca rezultat decesul în 2 cazuri. Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienți (8% cu hemoglobina <8 g / dl și 0,9% cu hemoglobina <6,5 g / dl). Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienți și 1,8% din cicluri cu 0,9%, cu numărul trombocitelor ≤50,000 celule/mm3 și 0,2% din cicluri. Aproape toți pacienții au prezentat o recuperare până în ziua 22. Sindromul colinergic Sindromul colinergic acut sever tranzitoriu a fost observat la 9% dintre pacienții tratați în monoterapie. Astenia a fost severă la mai puțin de 10% dintre pacienții tratați în monoterapie. Relația de cauzalitate cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar. Pirexia în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă, a apărut la 12% dintre pacienții tratați în monoterapie. Teste de laborator Creșteri tranzitorii și ușoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost observate la 9,2%, 8,1% și respectiv 1,8% dintre pacienți, în absența metastazelor hepatice

progresive. Creșteri tranzitorii și ușoare până moderate ale valorilor serice ale creatininei au fost observate la 7,3% dintre pacienți.

TERAPIA ASOCIATĂ

Reacţiile adverse prezentate la acest punct au fost raportate pentru irinotecan. Nu există dovezi că cetuximab influenţează profilul de siguranţă al irinotecanului sau invers. În cazul asocierii cu cetuximab, reacţiile adverse raportate în plus au fost reacţii adverse anticipate pentru cetuximab (precum dermatita acneiformă, 88% din cazuri). Pentru informaţii privind reacţiile adverse raportate în cazul administrării irinotecan în asociere cu cetuximab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cetuximab.

Reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în plus faţă de cele raportate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau reacţii adverse raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Foarte frecvente, toate gradele de reacţii adverse: tromboză/embolie; Frecvente, toate gradele de reacţii adverse: hipersensibilitate, ischemie miocardică/infarct miocardic; Frecvente, reacţii adverse de gradul 3 şi gradul 4: neutropenie febrilă. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse ale capecitabinei, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Reacţiile adverse de gradul 3 şi gradul 4 raportate la pacienţi trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, în plus faţă de cele observate pentru capecitabină în monoterapie sau faţă de cele raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Frecvente, reacţii adverse de gradul 3 şi gradul 4: neutropenie, tromboză/embolie, hipertensiune arterială şi ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse determinate de capecitabină și bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină şi pentru bevacizumab.

Gradul 3 de hipertensiune arterială a fost principalul risc semnificativ implicat cu adăugarea de bevacizumab la irinotecan/5-FU/AF in bolus. În plus, a existat o mică creștere în grad 3/4 a evenimentelor adverse de chimioterapie; diaree și leucopeniei cu acest regim, comparativ cu pacienții care au primit în bolus irinotecan/5-FU/AF. Pentru alte informații privind reacțiile adverse în asociere cu bevacizumab, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Irinotecanul a fost studiat în asociere cu 5-FU și AF pentru cancerul colorectal metastazat. Datele privind siguranța privind reacțiile adverse din studiile clinice demonstrează observarea foarte frecventă a de evenimente adverse de gradul 3 sau 4 NCI, legate posibil sau probabil de evenimente adverse ale sângelui și tulburări ale sistemului limfatic, tulburări gastro-intestinale și afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat (clasificare MedDRA pe sisteme și organe).

Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil determinate de administrarea irinotecan au fost raportate la 145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF în schema terapeutică cu administrarea unei doze recomandate de 180 mg/m2 la fiecare două săptămâni.

Descrierea reacțiilor adverse selectate (terapie asociată) Diaree severă a fost observată la 13,1% dintre pacienții care urmează recomandările pentru gestionarea diareii. Dintre ciclurile evaluabile, 3,9% au diaree severă. A fost observată o incidență mai mică de greață și vărsături severe (2,1% și 2,8% dintre pacienți). Constipația cauzată de administrarea de irinotecan și loperamidă a fost observată la 3,4% dintre pacienți. Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) la 9,8% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 67,3% au avut un număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3, inclusiv 2,7%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3. Recuperarea totală a fost atinsă, de obicei în termen de 7-8 zile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienți și la 0,9% din cicluri. Infecțiile au apărut la aproximativ 2% dintre pacienți (0,5% din cicluri) și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienți (0,5% din cicluri), și a avut ca rezultat decesul într-un caz. Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienți (2,1%, cu hemoglobina <8 g/dL). Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienți și 21,8% din cicluri. Nu a fost observată trombocitopenie severă (<50000 celule/mm3). Sindromul colinergic acut Sindromul colinergic acut sever tranzitoriu a fost observat la 1,4% dintre pacienții tratați în terapie asociată. Astenia a fost severă la 6,2% dintre pacienții tratați în terapie asociată. Relația de cauzalitate cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.

Pirexia în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă, a apărut la 6,2% dintre pacienții tratați în terapie asociată. Testele de laborator Valori serice tranzitorii (clasele 1 și 2) ale SGOT, SGPT, fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost observate la 15%, 11%, 11% și respectiv 10% dintre pacienți, în absența metastazelor hepatice progresive. Valori tranzitorii de gradul 3 au fost observate la 0%, 0%, 0% și respectiv 1% dintre pacienți. Nu s-a observat niciun grad 4. Creșteri ale amilazei și/sau lipazei au fost foarte rar raportate. Au fost raportate cazuri rare de hipokaliemie și hiponatremie în principal legate de diaree și vărsături.

ALTE EVENIMENTE ADVERSE RAPORTATE ÎN STUDII CLINICE PENTRU IRINOTECAN, CU SCHEMA DE ADMINISTRARE SĂPTĂMÂNALĂ

Următoarele evenimente suplimentare legate de medicament au fost raportate în studii clinice cu irinotecan: durere, sepsis, afectare anorectală, infecție gastro-intestinală cu candida, hipomagnezemie, erupție cutanată tranzitorie, semne cutanate, tulburări de mers, confuzie, cefalee, sincopă, hiperemie facială, bradicardie, infecție de tract urinar, mastodinie, valoare serică crescută a gama‑glutamiltransferazei, extravazare și sindrom de liză tumorală, tulburări cardiovasculare (angină pectorală, stop cardiac, infarct miocardic, ischemie miocardică, tulburare vasculară periferică, tulburare vasculară) și evenimente tromboembolice (tromboză arterială, infarct cerebral, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, embolie periferică, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză și moarte subită) (vezi pct. 4.4).

SUPRAVEGHEREA DUPĂ PUNEREA PE PIAȚĂ Frecvențele din supravegherea de după punerea pe piață nu sunt cunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Reacție anafilactică Tulburări metabolice și de nutriție Deshidratare (din cauza diareei și vărsăturilor) Hipovolemie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări de vorbire, în general de natură tranzitorie, în unele cazuri, evenimentul a fost atribuit sindromului colinergic observat în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu irinotecan

Parestezie Contracții musculare involuntare Tulburări cardiace Hipertensiune arterială (în timpul sau după perfuzie) Insuficiență cardiocirculatorie‡ Tulburări vasculare Hipotensiune arterial㇠Tulburări respiratorii, toracice și Boala pulmonară interstițială, prezentată sub mediastinale formă de infiltrate pulmonare, este mai puțin frecventă în timpul terapiei cu irinotecan; au fost raportate reacții precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4).

Dispnee (vezi pct. 4.4) Sughiț Tulburări gastro-intestinale Obstrucție intestinală Ileus: au fost raportate, de asemenea, cazuri de ileus fără colită anterioară Megacolon Hemoragie gastro-intestinală Colită; în unele cazuri, colita a fost complicată cu ulcerație, sângerare, ileus sau infecție. Tiflită Colită ischemică Colită ulcerativă Creștere a concentrației plasmatice a enzimelor pancreatice, simptomatică sau asimptomatică a Perforație intestinală

Tulburări hepatobiliare Hepatită steatozică Steatoză hepatică

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Reacții cutanate

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Crampe conjunctiv

Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală și insuficiență renală acută, în special la pacienții cu infecții și/sau care prezintă depleție lichidiană din cauza toxicităților gastro-intestinale severe.‡ Insuficiență renal㇠Tulburări generale și la nivelul locului de Reacții la nivelul locului de perfuzare administrare

Investigații diagnostice Creștere a amilazemiei Creștere a lipazemiei Hipokaliemie Hiponatremie legată în principal de diaree și vărsături Creșterea valorilor serice ale transaminazelor (adică AST și ALT) în absența metastazelor hepatice progresive a fost raportată foarte rar.

• de exemplu pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, aspergiloză bronhopulmonară, candidoză sistemică. † de exemplu Herpes zoster, gripă, reactivare a hepatitei B, colită cu citomegalovirus. ‡ Au fost observate cazuri mai puțin frecvente de insuficiență renală, hipotensiune arterială sau insuficiență cardiocirculatorie la pacienții care au manifestat episoade de deshidratare asociată cu diaree și/sau vărsături sau sepsis.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro