Imatinib Terapia 100 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Pentru obţinerea dozelor de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările privind dozele de mai jos) este disponibil un comprimat filmat de 400 mg divizabil.

Pentru alte doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind dozele de mai jos) este disponibil un comprimat filmat de 100 mg divizabil.

Doza în LGC la pacienţii adulţi

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic 100 x 109 /l.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti  15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite  30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic  20%, plachete < 100 x 109 /l, fără legătură cu tratamentul.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la apariţia progresiei bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii, sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de

tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m 2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresia bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Medicii hematologi experţi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi cu LLA Ph+, nou diagnosticaţi, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doza de 600 mg/zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la pacienții copii și adolescenți Doza pentru copii și adolescenți trebuie stabilită în funcție de suprafața corporală (mg/m²). Doza zilnică de 340 mg/m² este recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu LLA Ph+ (fără a se depăși o doză totală de 600 mg)

Durata tratamentului: Ȋn singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la medicament, dacă evaluările demonstrează prezenţa unui răspuns insuficient la tratament. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

Doza în GIST Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau metastatice. Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există progresie a bolii la doză mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: Ȋn studiile clinice desfăşurate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata tratamentului în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).

Doza în PDFS Doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu PDFS.

Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse

Reacţii adverse non-hematologice Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt >3 x limita superioară a valorilor normale la nivel de instituţie (LSNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSNI, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <1,5 x LSNI şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSNI. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat apoi cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/m2 şi zi.

Reacţii adverse hematologice În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi: Nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la cei cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS, GIST și SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, cu BMD/BMP, PDFS, GIST și SHE/LEC, nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice. Datele publicate care sunt disponibile în prezent sunt sumarizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Insuficienţa hepatică: Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată, de 400 mg pe zi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice Uşoară Bilirubină totală: = 1,5 LSNI AST: >LSNI (poate fi normală sau LSNI) Moderată Bilirubină totală: >1,5–3,0 LSNI AST: orice valoare Severă Bilirubină totală: >3-10 LSNI AST: orice valoare LSNI = limita superioară a valorilor normale la nivel de instituţie AST = aspartat-aminotransferază

Insuficienţa renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată, de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.

Mod de administrare Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (comprimatelor).

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, unele macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Hipotiroidism Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Toxicitate hepatică Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele de sânge periferic şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute ca fiind asociate cu disfuncţia hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Retenţie hidrică La aproximativ 2,5% dintre pacienţii nou diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţi cu boli cardiace Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţa cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă cu celule SHE la nivelul miocardului, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor SHE la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de steroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorie şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei PDGFR ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă oricare din aceste valori sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea pacientului efectuată de un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de steroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.

Hemoragii gastrointestinale În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din

natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării imatinib.

Sindromul de liză tumorală Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Reactivarea hepatitei B Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Terapia, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Imatinib Terapia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Fototoxicitate Expunerea la lumina directă a soarelui trebuie evitată sau redusă la minim, din cauza riscului de fototoxicitate asociată tratamentului cu imatinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri precum îmbrăcămintea de protecție și creme cu factor de protecție solară (SPF) mare.

Microangiopatie trombotică Inhibitorii de tirozin kinază BCR-ABL (TKI) au fost asociați cu microangiopatie trombotică (MAT), incluzând rapoarte individuale de caz pentru imatinib (vezi pct. 4.8). Dacă, la un pacient la care se administrează imatinib, apar date de laborator sau date clinice asociate cu MAT, tratamentul trebuie oprit definitiv și trebuie concepută o evaluare atentă privind depistarea MAT, inclusiv determinarea activității ADAMTS13 și a anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valorile anticorpilor anti-ADAMTS13 sunt crescute și se asociază cu o activitate scăzută a ADAMTS13, tratamentul cu imatinib nu trebuie reluat.

Analize de laborator În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau în criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu recomandările terapeutice standard.

Copii şi adolescenţi Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Într-un studiu observaţional efectuat la copii şi adolescenţi cu LGC, a fost raportată o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (dar cu o relevanță clinică incertă) a scorurilor devierii standard privind înălțimea mediană după 12 și 24 luni de tratament, în două subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Efectele pe termen lung ale tratamentului de lungă durată cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse legate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii nou diagnosticaţi, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat o incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Având în vedere baza de date limitată referitoare la siguranţă, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt concordante cu profilul de siguranţă cunoscut de la pacienţii adulţi cu Ph+ ALL. Baza de date referitoare la siguranţă pentru copiii şi adolescenţii cu Ph+ALL este foarte limitată însă nu au fost identificate noi probleme de siguranţă.

Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea pleurală, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate deosebite privind siguranţa.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1. Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Rare Aritmie, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală, revărsat pericardic Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă

Tulburări vasculare4 Frecvente Eritem facial, hemoragie Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolism

Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală cronică Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

• Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinib. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC). Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică. 6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastro-intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. În experiența de după punerea pe piață, s-a observant durere musculo-scheletică în timpul administrării tratamentului cu imatinib sau după întreruperea definitivă a administrării acestuia. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST. Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli grave concomitente. Inclusiv eritemul nodos.

Valori anormale ale analizelor de laborator

Hematologie Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 până la 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii nou diagnosticaţi în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC nou diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Biochimie Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază), iar la 4,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reactivarea hepatitei B A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCRABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro