Imatinib Stada 400 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Doze Pentru alte doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind dozele de mai jos), pot fi disponibile comprimate filmate divizibile de 100 mg și 400 mg.

Doza în LGC la pacienții adulți Doza recomandată de imatinib este de 400 mg/zi pentru pacienții adulți cu LGC în fază cronică. LGC în fază cronică este definită atunci când sunt îndeplinite toate următoarele criterii: blaști < 15 % în sânge și măduvă osoasă, bazofile din sângele periferic 100 x 109/l.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg/zi pentru pacienții adulți în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezența oricăreia dintre următoarele: blaști ≥ 15 % dar < 30 % în sânge sau măduvă osoasă, blaști plus promielocite ≥ 30 % în sânge sau măduvă osoasă (furnizează < 30 % blaști), bazofile din sângele periferic ≥ 20 %, trombocite < 100 x 109/l, fără legătură cu terapia.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienții în fază cronică sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată ca 400 mg de două ori pe zi) la pacienții în fază accelerată sau în criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii și adolescenți La copii şi adolescenţi dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m 2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg), în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele situaţii: progresia bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Medicii hematologi experţi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor terapeutice.

Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi Dozele la copii şi adolescenţi trebuie stabilite pe baza suprafeței corporale (mg/m2). Se recomandă o doză de 340 mg/m2 zilnic pentru copii cu LLA Ph+ (a nu se depăși o doză totală de 600 mg).

Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la medicament, dacă evaluările demonstrează prezenţa unui răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

Doza în TSGI Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu TSGI maligne inoperabile şi/sau metastatice.

Există date limitate privind efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există progresie a bolii la doză mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: în studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma rezecţiei TSGI. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).

Doza în PDFS La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.

Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse Reacţii adverse non-hematologice Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat apoi cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii de la 340 mg/m2 pe zi la 260 mg/m2 pe zi.

Reacții adverse hematologice În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

Grupe speciale de pacienţi

Utilizarea la copii și adolescenți Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu BMP/BMD, PDFS și SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, cu BMP/BMD, PDFS, TSGI și SHE/LEC, nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice. Datele publicate care sunt disponibile în prezent sunt sumarizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Insuficienţă hepatică Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Clasificarea disfuncției hepatice:

Disfuncție hepatică Analize ale funcției hepatice Ușoară Bilirubinemie: =1,5 LSVN

AST: > LSVN (poate fi normală sau LSVN) Moderată Bilirubinemie: >1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare Severă Bilirubinemie: >3-10 LSVN AST: orice valoare LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie AST = aspartataminotransferază

Insuficienţă renală Pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Vârstnici Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.

Mod de administrare Pentru administrare orală.

Doza prescrisă trebuie administrată pe cale orală, în timpul mesei și cu un pahar mare cu apă pentru a minimiza riscul de iritații gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce o doză zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineața și seara.

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie plasat în volumul corespunzător de băutură (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg și 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) și amestecat cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dezintegrarea completă a comprimatelor.

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, (cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Hipotiroidism

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Toxicitate hepatică Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemoleucogramele din sânge periferic şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu TSGI pot prezenta metastaze hepatice, care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a incidenței reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Retenţie hidrică La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţi cu boli cardiace Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au fost asociate cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă, cu degranularea celulelor SHE, la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorie şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei PDGFR ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă oricare din aceste valori sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea pacientului efectuată de un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.

Hemoragii gastro-intestinale În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastro-intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu TSGI la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a TSGI, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei. În plus, la pacienții cu LGC, LLA și alte boli, în experiența de după punerea pe piață a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (EVGA), care produce foarte rar hemoragii gastrointestinale (a se vedea cap. 4.8). Atunci când este necesar, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului cu imatinib.

Sindromul de liză tumorală Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Reactivarea hepatitei B Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu imatinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu imatinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Fototoxicitate Expunerea directă la lumina soarelui trebuie evitată sau minimalizată, din cauza riscului de fototoxicitate asociat tratamentului cu imatinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri precum îmbrăcămintea de protecție și protecția solară cu factor de protecție solară ridicat (SPF).

Microangiopatie trombotică Inhibitorii de tirozin kinază BCR-ABL (TKI) au fost asociați cu microangiopatie trombotică (MAT), inclusiv raportări individuale de cazuri pentru imatinib (vezi pct. 4.8). Dacă la un pacient tratat cu imatinib apar date de laborator sau date clinice asociate cu MAT, tratamentul trebuie întrerupt definitiv și trebuie concepută o evaluare atentă privind depistarea MAT, inclusiv determinarea activității ADAMTS13 și a anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valorile anticorpilor anti-ADAMTS13 sunt crescute, asociate cu o activitate scăzută a ADAMTS13, tratamentul cu imatinib nu trebuie reluat.

Analize de laborator În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. La pacienţii cu LGC tratamentul cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o scădere clinic semnificativă a funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie să fie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi monitorizată cu stricteţe în timpul tratamentului, cu atenţie deosebită asupra pacienţilor care prezintă

factori de risc pentru insuficienţă renală. Dacă se observă disfuncţia renală, se vor stabili măsuri de abordare terapeutică şi tratament adecvate, în conformitate cu directivele terapeutice standard.

Copii şi adolescenţi Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii și pre-adolescenți cărora li s-a administrat imatinib. Într-un studiu observațional efectuat la populația pediatrică cu LGC, a fost raportată o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (dar cu o relevanță clinică incertă) a scorurilor devierii standard privind înălțimea mediană după 12 și 24 luni de tratament, în două subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Rezumatul profilului de siguranță Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse legate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSIG, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat o incidenţă mai mare a mielosupresiei, faţă de pacienţii cu TSIG, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSIG inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitale sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Având în vedere baza de date limitată referitoare la siguranţă, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii și adolescenți sunt concordante cu profilul de siguranţă cunoscut de la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date referitoare la siguranţă la copiii şi adolescenţii cu LLA Ph+ este foarte limitată însă nu au fost identificate noi probleme de siguranţă.

Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea pleurală, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii și adolescenți nu au indicat rezultate deosebite privind siguranţa.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente. Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în tabelul 1.

Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică Cu frecvență Edem cerebral necunoscută Tulburări oculare Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular Rare Cataractă, glaucom, edem papilar Cu frecvență Hemoragie vitreană necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor Cu frecvență Insuficiență renală cronică necunoscută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

• Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane precum şi evenimentele adverse grave din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Întrucât aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu TSIG. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu TSIG. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu TSIG, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu TSIG şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC). Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu TSIG şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică. 6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastro-intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu TSIG. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. Durerile musculo-scheletice în timpul tratamentului cu imatinib sau după întreruperea tratamentului au fost observate după punerea pe piață. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu TSIG. Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte afecţiuni concomitente grave. Inclusiv eritem nodo s

Valori anormale ale analizelor de laborator Hematologie Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor de grad 3 şi 4 (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) fiind de 4 până la 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului, dar în rare cazuri pot determina oprirea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSIG inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Parametrii biochimici Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu TSIG (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază), iar la 4,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

Descrierea recțiilor adverse selectate Reactivarea Hepatitei B Reactivarea Hepatitei B a fost raportată în asociere cu BCR-ABL TKIs. În unele cazuri au rezultat insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă ce au dus la transplant hepatic sau deces (a se vedea cap. 4.4)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro