Imatinib Grindeks 100 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni hematologice maligne şi sarcoame, după cum este adecvat.

Doze

Doza în LGC la pacienții adulți Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 400 mg/zi pentru pacienții adulți cu LGC în fază cronică. LGC în fază cronică este definită atunci când sunt îndeplinite toate următoarele criterii: blaști < 15 % în sânge și măduvă osoasă, bazofile din sângele periferic 100 x 109/l.

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 600 mg/zi pentru pacienții adulți în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezența oricăreia dintre următoarele: blaști ≥ 15 % dar < 30 % în sânge sau măduvă osoasă, blaști plus promielocite ≥ 30 % în sânge sau măduvă osoasă (furnizează < 30 % blasti), bazofile din sângele periferic ≥ 20 %, trombocite < 100 x 109/l fără legătură cu terapie.

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 600 mg / zi pentru pacienții adulți aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaști ≥ 30% în sânge sau măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obținerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

Creșterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800mg la pacienții cu boală în fază cronică, sau de la 600 mg la maxim 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi) la pacienții în fază accelerată sau cu criză blastică poate fi luată în considerare în absența reacției adverse severe la medicament și a neutropeniei sau a trombocitopeniei severe neasociate leucemiei în următoarele circumstanțe: progresia bolii (oricând); lipsa obținerii unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puțin 3 luni de tratament; lipsa obținerii unui răspuns citogenetic după 12 luni de tratament; sau dispariția unui răspuns hematologic și/sau citogenetic obținut anterior. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape după creșterea dozei, având în vedere potențialul unei incidențe crescute a reacțiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii și adolescenți Schema terapeutică pentru copii și adolescenți trebuie stabilită în funcție de suprafața corporală (mg/m2). Doza de 340 mg / m2 pe zi este recomandată copiilor și adolescenților cu LGC în fază cronică și LGC în fazele avansate (a nu de depăși doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat ca doză unică o dată pe zi sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărțită în două administrări – una dimineața și una seara. În prezent, recomandările de dozaj se bazează pe un număr mic de pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.1 și 5.2). Nu există date referitoare la tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

Creșterea dozei de la 340 mg/m2 zilnic la 570 mg/m2 zilnic (a nu se depăși doza totală de 800 mg) poate fi luată în considerare la copii și adolescenți în absența unei reacții adverse severe la medicament și a neutropeniei sau a trombocitopeniei severe neasociate leucemiei în următoarele circumstanțe: progresia bolii (în orice moment); lipsa obținerii unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puțin

3 luni de tratament; lipsa obținerii unui răspuns citogenetic după 12 luni de tratament; sau pierderea unui răspuns hematologic și/sau citogenetic obținut anterior. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape după creșterea dozei, având în vedere potențialul unei incidențe crescute a reacțiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 600 mg/zi pentru pacienții adulți cu LLA Ph+. Medicii hematologi experți în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul pe parcursul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit a fi eficient și sigur la pacienți cu LLA Ph+ nou diagnosticat când este administrat în doză de 600 mg/zi în asociere cu chimioterapie în faza de inducție, fazele de consolidare și întreținere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcție de programul de tratament ales, dar, în general, expunerile prelungite la imatinib au dat rezultate mai bune.

Pentru pacienții adulți cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg/zi este sigură, eficientă și poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii și adolescenți Schema terapeutică pentru copii și adolescenți trebuie stabilită în funcție de suprafața corporală (mg/m2). Doza de 340 mg/m2 pe zi este recomandată copiilor și adolescenților cu LLA Ph+ (a nu se depăși doza totală de 600 mg pe zi).

Durata tratamentului: În singurul studiu clinic efectuat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 de luni (24 de zile – 60 de luni).

Creșterea dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi luată în considerare în absența reacțiilor adverse la medicament, dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul continuă să obțină beneficii.

Doza pentru TSGI Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 400 mg/zi pentru pacienții adulți cu TSGI malign nerezecabil și/sau metastatic.

Există date limitate privind efectul creșterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienții care progresează la doza mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienții cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a fost o medie de 7 luni (7 zile până la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obținerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 400 mg/zi pentru tratamentul adjuvant al pacienților adulți după rezecția TSGI. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata tratamentului în studiul clinic care a susținut această indicație a fost de 36 de luni (vezi pct. 5.1).

Doza în PDFS Doza recomandată de Imatinib Grindeks este de 800 mg/zi pentru pacienții adulți cu PDFS.

Ajustarea dozei la apariția reacțiilor adverse Reacții adverse non-hematologice Dacă în timpul utilizării imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN iar valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m2/zi la 260 mg/m2/zi.

Reacții adverse hematologice În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în caz de neutropenie și trombocitopenie:

Grupe speciale de pacienți Utilizare la copii și adolescenți: Nu există experiență privind utilizarea la copiii cu LGC cu vârsta sub 2 ani și la copii cu LLA Ph+ sub vârsta de 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experiență foarte limitată la copiii și adolescenții cu BMD/BMP, PDFS, TSGI și SHE/LEC.

Siguranța și eficacitatea imatinib la copii și adolescenți cu BMD/BMP, PDFS. TSGI şi SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele publicate disponibile în prezent sunt sintetizate în secțiunea 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficiență hepatică: Imatinib este metabolizat în principal la nivel hepatic. Pacienților cu disfuncție hepatică ușoară, moderată sau severă li se va administra doza minimă recomandată de 400 mg pe zi. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Clasificarea disfuncției hepatice: Disfuncție hepatică Analizele funcției hepatice Ușoară Bilirubinemie totală:= 1,5 LSVN AST: > LSVN (poate fi normală sau LSVN) Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN AST: orice valoare LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie AST = aspartat-aminotransferază

Insuficiență renală: Pacienților cu disfuncție renală sau dializați li se va administra doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză inițială. Cu toate acestea, la acești pacienți se recomandă

prudență. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi crescută în cazul lipsei de eficacitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Vârstnici: farmacocinetica imatinib nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. Nu au fost observate diferențe semnificative farmacocinetice legate de vârstă la pacienții adulți în studiile clinice care au inclus peste 20% din pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la dozaj la vârstnici.

Mod de administrare

Doza prescrisă trebuie administrată pe cale orală, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a minimiza riscul de iritații gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce o doză zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, ca 400 mg de două ori pe zi, dimineața și seara. Pentru pacienții (copii) incapabili să înghită capsulele, conținutul lor poate fi diluat într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Deoarece studiile efectuate la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere și nu se cunoaște riscul potențial pentru fătul uman, femeile cu potențial fertil care deschid capsule trebuie sfătuite să manipuleze conținutul cu precauție și să evite contactul cu ochii, pielea sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Mâinile trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.

Atunci când imatinib este administrat concomitent cu alte medicamente, există potențialul de interacțiuni medicamentoase. Se recomandă prudență la administrarea imatinibului cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină și alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib și medicamente care induc CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută și sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 și imatinib (vezi pct. 4.5).

Hipotiroidie Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidie la pacienții cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La acești pacienți concentrațiile hormonului stimulator tiroidian (TSH) trebuie monitorizate cu atenție.

Hepatotoxicitate Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică și doar 13% din excreție se realizează pe cale renală. La pacienții cu disfuncție hepatică (ușoară, moderată sau severă), hemogramele periferice și valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate cu atenție (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2). Trebuie remarcat faptul că pacienții cu TSGI pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficiență hepatică.

Au fost observate cazuri de leziuni hepatice, inclusiv insuficiență hepatică și necroză hepatică, la administrarea de imatinib. Atunci când imatinib este asociat cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost detectată o creștere a incidenței reacțiilor hepatice grave. Funcția hepatică trebuie monitorizată cu atenție în circumstanțele în care imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice, de asemenea cunoscute ca fiind asociate cu disfuncție hepatică (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Retenție hidrică Au fost raportate cazuri de retenție hidrică severă (pleurezie, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial) la aproximativ 2,5% dintre pacienții cu LGC nou diagnosticați care au luat imatinib. Prin urmare, se recomandă ca pacienții să fie cântăriți în mod regulat. O creștere rapidă neașteptată în greutate trebuie investigată cu atenție și, dacă este necesar, trebuie luate măsuri terapeutice și de susținere adecvate. În studiile clinice, s-a constatat o incidență crescută a acestor evenimente la vârstnici și la cei cu antecedente de boli cardiace. Prin urmare, trebuie acordată precauție la pacienții cu disfuncție cardiacă.

Pacienții cu boli cardiace Pacienții cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență renală trebuie monitorizați cu atenție și orice pacient cu semne sau simptome de insuficiență cardiacă sau renală trebuie evaluat și tratat.

La pacienții cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE în miocard, cazuri izolate de șoc cardiogen/disfuncție ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor SHE, la inițierea terapiei cu imatinib. S-a raportat că starea este reversibilă prin administrarea de corticosteroizi cu acțiune sistemică, măsuri de sprijin circulator și întreruperea temporară a administrării imatinibului. Deoarece evenimentele adverse cardiace au fost raportate mai puțin frecvent la tratamentul cu imatinib, o evaluare atentă a beneficiului/riscului tratamentului cu imatinib trebuie luată în considerare la pacienții cu SHE/LEC înainte de inițierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R pot fi asociate cu valori crescute ale eozinofilelor. Evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme și determinarea troponinei serice ar trebui, prin urmare, luate în considerare la pacienții cu SHE/LEC și la pacienții cu BMD/BMP care valori crescute ale eozinofilelor înainte de administrarea imatinib. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului, trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.

Hemoragie gastro-intestinală În studiul efectuat la pacienți cu TSGI nerezecabil și / sau metastatic, au fost raportate atât hemoragii gastrointestinale, cât și intra-tumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu au fost identificați factori predispozanți (de exemplu, dimensiunea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să facă pacienții cu TSGI predispuși la un risc mai mare pentru oricare din cele două tipuri de hemoragii. Deoarece creșterea vascularizației și predispoziția pentru sângerare fac parte din natura și evoluția clinică a TSGI, trebuie instituite practici și proceduri standard pentru monitorizarea și abordarea terapeutică a hemoragiei la toți pacienții.

În plus, ectazia vasculară antrală gastrică (EVAG), o cauză rară de hemoragie gastro-intestinală, a fost raportată în experiența de după punerea pe piață la pacienții cu LGC, LLA și alte boli (vezi pct. 4.8). Când este necesar, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului cu imatinib.

Sindromul lizei tumorale Din cauza apariției posibile a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării semnificative clinic și tratamentul concentrațiilor crescute de acid uric înainte de inițierea tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Reactivarea hepatitei B. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri au implicat insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, ducând la necesitatea de transplant hepatic sau la un rezultat letal.

Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de a începe tratamentul cu imatinib. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la

pacienții cu test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu imatinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome ale infecției cu VHB active pe tot parcursul tratamentului și timp de câteva luni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Fototoxicitate Expunerea la lumina directă a soarelui trebuie evitată sau minimizată, din cauza riscului de fototoxicitate asociat tratamentului cu imatinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri precum îmbrăcăminte de protecție și protecție solară cu factor de protecție solară ridicat (FPS).

Microangiopatie trombotică Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL (TKI) au fost asociați cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv rapoarte individuale de caz pentru imatinib (vezi pct. 4.8). Dacă la pacientul tratat cu imatinib apar indicii clinice sau de laborator asociate cu MAT, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie efectuată o evaluare amănunțită a MAT, inclusiv activitatea ADAMTS13 și determinarea anticorpilor anti- ADAMTS13. Dacă titrul de anticorpi anti-ADAMTS13 este crescut, în asociere cu o activitate scăzută ADAMTS13, tratamentul cu imatinib nu trebuie reluat.

Analize de laborator În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. Tratamentul pacienților cu LGC cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariția acestor citopenii este probabil asociată cu stadiul bolii tratate și au fost mai frecvente la pacienții cu LGC în faza accelerată sau cu criză blastică, comparativ cu pacienții cu LGC în faza cronică. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcția hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienții cărora li se administrează imatinib.

La pacienții cu insuficiență renală, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienții cu funcție renală normală, probabil din cauza unei conecentrații plasmatice crescute de glicoproteină alfa-acidă (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la acești pacienți. Pacienților cu insuficiență renală trebuie să li se administreze doza inițială minimă. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o scădere clinic semnificativă a funcției renale. Prin urmare, funcția renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib și monitorizată îndeaproape în timpul tratamentului, cu o atenție deosebită pentru acei pacienți care prezintă factori de risc pentru insuficiență renală. Dacă se observă disfuncţie renală, se vor stabili măsuri de abordare terapeutică şi tratament adecvate, în conformitate cu directivele terapeutice standard.

Copii și adolescenți Au fost raportate cazuri de întârziere a creșterii la copii și pre-adolescenți cărora li s-a administrat imatinib. Într-un studiu observațional efectuat la populația pediatrică cu LGC, s-a raportat o scădere semnificativă statistic (dar cu relevanță clinică incertă) a scorurilor deviației standard a înălțimii mediane după 12 și 24 de luni de tratament în două subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de statutul pubertal sau de sex. Se recomandă monitorizarea atentă a creșterii la copiii tratați cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Rezumatul profilului de siguranță Pacienții cu afecțiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de vedere medical, care fac ca evaluarea cauzalității reacțiilor adverse să fie dificil de evaluat, din cauza varietății de simptome legate de boala de bază, progresia acesteia și administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienții cu LGC, întreruperea medicamentului din cauza reacțiilor adverse induse de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienții nou diagnosticați, la 4% dintre pacienții aflați în fază cronică tardivă după eșecul terapiei cu interferon, la 4% dintre pacienții în fază accelerată după eșecul terapiei cu interferon și la 5% dintre pacienții în criză blastică după eșecul terapiei cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienții cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacțiilor adverse legate de medicament la 4% dintre pacienți.

Reacțiile adverse au fost similare pentru toate indicațiile, cu două excepții. S-a observat o incidență mai mare a mielosupresiei la pacienții cu LGC, decât la pacienții cu TSGI, determinată probabil de boala de bază. În studiul efectuat la pacienți cu TSGI nerezecabil și/sau metastatic, 7 pacienți (5%) au prezentat sângerări gastrointestinale de grad 3/4 conform clasificării CTC: sângerări gastrointestinale (3 pacienți), sângerări intratumorale (3 pacienți) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale și tumorale pot fi grave și uneori letale. Cele mai frecvent raportate reacții adverse (≥ 10%) determinate de medicament în ambele situații au fost greață ușoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, oboseală, mialgie, crampe musculare și erupții cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile și au fost descrise în primul rând ca edeme periorbitale sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe și pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susținere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Când imatinibul a fost administrat în asociere cu chimioterapie cu doze mari la pacienții cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, sub formă de creștere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice și hiperbilirubinemie. Având în vedere baza de date de siguranță limitată, evenimentele adverse raportate până acum la copii și adolescenți sunt în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut la pacienții adulți cu LLA Ph. Baza de date provenind de la copiii şi adolescenţii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.

Reacțiile adverse diverse, cum ar fi revărsatul pleural, ascita, edemul pulmonar și creșterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial, pot fi descrise sub denumirea comună „retenție hidrică”. Aceste reacții pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a administrării imatinibului și prin administrarea de diuretice și alte măsuri terapeutice de susținere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacții adverse pot fi grave sau pot pune viața în pericol și mai mulți pacienți în criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficiență cardiacă congestivă și insuficiență renală au decedat. Studiile clinice la copii și adolescenți nu au evidențiat date specifice de siguranță.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenței, începând cu cele mai frecvente.

Reacțiile adverse și frecvențele acestora sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1 Rezumat tabelar al reacțiilor adverse

• Aceste tipuri de reacții au fost raportate în principal din datele colectate după punerea pe piață a imatinibului. Acestea includ rapoarte de caz spontane, precum și evenimente adverse grave din studiile în curs, programele de acces extins, studii clinice de farmacologie și studii exploratorii pentru indicații

neaprobate. Deoarece aceste reacții adverse sunt raportate de la o populație de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibilă estimarea fiabilă a frecvenței acestora sau stabilirea unei relații cauzale cu expunerea la imatinib. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienții cu LGC transformată și la pacienții cu TSGI. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienții cu TSGI. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace, inclusiv insuficiența cardiacă congestivă, au fost observate mai frecvent la pacienții cu LGC transformată decât la pacienții cu LGC cronică. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienții cu TSGI, iar sângerările (hematom, hemoragie) au fost cele mai frecvente la pacienții cu TSGI și cu LGC transformată (LGC-FA și LGC- CB). Pleurezia a fost raportată mai frecvent la pacienții cu TSGI și la pacienții cu LGC transformată (LGC-FA și LGC-CB) decât la pacienții cu LGC în faza cronică. + 7 Durerea abdominală și hemoragia gastro-intestinală au fost observate cel mai frecvent la pacienții cu TSGI. Au fost raportate unele cazuri letale de insuficiență hepatică și de necroză hepatică. Durerea musculo-scheletică în timpul tratamentului cu imatinib sau după întreruperea tratamentului a fost observată după punerea pe piață Durerile musculo-scheletice și evenimentele asociate au fost observate mai frecvent la pacienții cu LGC decât la pacienții cu TSGI. Au fost raportate cazuri letale la pacienții cu boală avansată, infecții severe, neutropenie severă și alte afecțiuni concomitente grave. Inclusiv eritemul nodos.

Valori anormale ale analizelor de laborator

Hematologie Citopeniile asociate LGC, în special neutropenia și trombocitopenia, au fost constatate în toate studiile, cu o frecvență mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariția citopeniilor a fost, de asemenea, în mod clar dependentă de stadiul bolii, frecvența neutropeniilor de gradul 3 sau 4 (NAN <1,0 x 109 / l) și a trombocitopeniei (numărul de trombocite <50 x 109/l) fiind între 4 și de 6 ori mai mare la pacienții în criză blastică și în fază accelerată (59-64% și 44-63% pentru neutropenie și, respectiv, trombocitopenie), comparativ cu pacienții diagnosticați cu LGC în fază cronică (16,7% neutropenie și 8,9% trombocitopenie). La pacienții în faza cronică a LGC recent diagnosticați, neutropenia de gradul 4 (NAN <0,5 x 109/l) și trombocitopenia (număr de trombocite <10 x 109/l) au fost observate la 3,6% și, respectiv, la <1% dintre pacienți. Durata mediană a episoadelor neutropenice și trombocitopenice a variat de obicei de la 2 la 3 săptămâni și, respectiv, de la 3 la 4 săptămâni. Aceste evenimente pot fi controlate, de obicei, fie prin reducerea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în cazuri rare pot duce la oprirea definitivă a tratamentului. La pacienții copii și adolescenți cu LGC, cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, care implică neutropenie, trombocitopenie și anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni de tratament.

În studiul efectuat la pacienți cu TSGI nerezecabil și/sau metastatic, anemia de gradul 3 și 4 a fost raportată la 5,4% și, respectiv, 0,7% dintre pacienți și poate fi determinată de sângerări gastrointestinale sau intra-tumorale cel puțin la unii dintre acești pacienți. Neutropenia de gradul 3 și 4 a fost observată la 7,5% și respectiv 2,7% dintre pacienți, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienți. Niciun pacient nu a dezvoltat trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite și de neutrofile s-a produs, în principal, în primele șase săptămâni de tratament, valorile rămânând relativ stabile după aceea.

Biochimie Creșterea severă a valorilor serice ale transaminazelor (<5%) sau a bilirubinemiei (<1%) a fost observată la pacienții cu LGC și a fost controlată, de obicei, prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost oprit definitiv din cauza valorilor anormale ale analizelor de laborator hepatice la mai puțin de 1% dintre pacienții cu LGC. La pacienții cu TSGI (studiul B2222) au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alanin-aminotransferază) la 6,8% dintre pacienţi şi creşteri de

gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartat-aminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică și colestatică și insuficiență hepatică; în unele dintre aceste cazuri rezultatul a fost letal, inclusiv un pacient care utilizase o doză mare de paracetamol.

Descrierea unor reacții adverse

Reactivarea hepatitei B. A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR- ABL. Unele cazuri au implicat insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau la un rezultat letal (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro