Hepaxane 15000 UI (150 mg)/1 ml

Doze

Profilaxia bolii tromboembolice venoase la pacienţi cu risc moderat şi crescut, cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale Riscul tromboembolic individual poate fi estimat utilizând un model validat de stratificare a riscului.

• La pacienţii cu risc moderat de tromboembolie, doza recomandată de enoxaparină sodică este de 2000 UI (20 mg) o dată pe zi, administrată prin injecţie subcutanată (s.c.). Iniţierea preoperatorie (cu 2 ore înainte de intervenţia chirurgicală) a administrării de enoxaparină sodică în doză de 2000 UI (20 mg) s-a dovedit eficace şi sigură în intervenţiile chirurgicale cu risc moderat. La pacienţii cu risc moderat, tratamentul cu enoxaparină sodică trebuie menţinut o perioadă minimă de 7-10 zile, indiferent de gradul de recuperare (de exemplu a mobilităţii). Profilaxia trebuie continuată până când pacientul nu mai are mobilitatea redusă semnificativ.
• La pacienţii cu risc crescut de tromboembolie, doza recomandată de enoxaparină sodică este de 4000 UI (40 mg) o dată pe zi, administrată prin s.c., de preferat iniţiată cu 12 ore înainte de intervenţia chirurgicală. Dacă este necesară iniţierea administrării profilactice a enoxaparinei sodice mai devreme de 12 ore preoperator (de exemplu un pacient cu risc crescut în aşteptarea unei intervenţii chirurgicale ortopedice temporizate), ultima injecţie trebuie administrată cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţia chirurgicală, iar administrarea trebuie reluată la 12 ore după intervenţia chirurgicală. o La pacienţii la care se efectuează o intervenţie chirurgicală ortopedică majoră, se recomandă prelungirea tromboprofilaxiei până la 5 săptămâni. o La pacienţii cu risc crescut de tromboembolie venoasă (TEV), la care se efectuează o intervenţie chirurgicală abdominală sau pelvină pentru neoplasm, se recomandă prelungirea tromboprofilaxiei până la 4 săptămâni.

Profilaxia tromboemboliei venoase la pacienţi cu afecţiuni medicale Doza recomandată de enoxaparină sodică este de 4000 UI (40 mg) o dată pe zi, administrată prin injecţie s.c.. Tratamentul cu enoxaparină sodică se prescrie timp de cel puţin 6 până la 14 zile, indiferent de gradul de recuperare (de exemplu a mobilităţii). Nu s-a stabilit beneficiul unei durate a tratamentului mai mari de 14 zile.

Tratamentul TVP şi EP Enoxaparina sodică poate fi administrată s.c. fie sub formă de o injecţie pe zi a 150 UI/kg (1,5 mg/kg), fie sub formă de injecţie a 100 UI/kg (1 mg/kg) de două ori pe zi. Schema de tratament trebuie aleasă de către medic, pe baza evaluării individuale, inclusiv a evaluării riscului tromboembolic şi a riscului de sângerare. Schema de tratament cu doza de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) administrată o dată pe zi trebuie utilizată la pacienţii fără complicaţii, cu risc scăzut de reapariţie a TEV. Schema de tratament cu doza de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrată de două ori pe zi trebuie utilizată la toţi ceilalţi pacienţi, cum sunt pacienţii cu obezitate, EP simptomatică, neoplasm, TEV recurentă sau tromboză proximală (vena iliacă).

Tratamentul cu enoxaparină sodică se prescrie pentru o perioadă medie de 10 zile. Terapia cu anticoagulant oral trebuie iniţiată atunci când este adecvat (vezi „Schimbarea tratamentului între enoxaparina sodică şi medicamente anticoagulante orale”, de la sfârşitul pct. 4.2).

În tratamentul prelungit al trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și în prevenirea recurenței acestora la pacienții cu neoplasm activ, medicii trebuie să evalueze cu atenție riscurile tromboembolice și hemoragice individuale ale pacientului. Doza recomandată este de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrată de două ori pe zi prin injecții SC timp de 5 până la 10 zile, urmată de o injecție SC de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) o dată pe zi până la 6 luni. Beneficiul tratamentului anticoagulant continuu trebuie reevaluat după 6 luni de tratament.

Prevenţia formării de trombi în timpul hemodializei Doza recomandată este de 100 UI/kg (1 mg/kg) enoxaparină sodică. La pacienţii cu risc crescut de hemoragie, doza trebuie scăzută la 50 UI/kg (0,5 mg/kg) în cazul abordului vascular dublu sau la 75 UI/kg (0,75 mg/kg) în cazul abordului vascular unic.

În timpul hemodializei, enoxaparina sodică trebuie introdusă în linia arterială a circuitului, la începutul şedinţei de dializă. Efectul acestei doze este, de obicei, suficient pentru o şedinţă cu durata de 4 ore; cu toate acestea, dacă se identifică inele de fibrină, de exemplu după o şedinţă mai lungă decât în mod normal, se poate administra o doză suplimentară de 50 UI/kg până la 100 UI/kg (0,5 mg/kg până la 1 mg/kg).

Nu sunt disponibile date la pacienţii care utilizează enoxaparina sodică pentru profilaxie sau tratament şi în timpul şedinţelor de hemodializă.

• Pentru tratamentul anginei pectorale instabile şi al NSTEMI, doza recomandată de enoxaparină sodică este de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrată la interval de 12 ore, prin injecţie subcutanată, în asociere cu tratamentul antiagregant plachetar. Tratamentul trebuie menţinut timp de minimum 2 zile şi continuat până la stabilizarea clinică. Durata recomandată a tratamentului este de 2 până la 8 zile. Administrarea de acid acetilsalicilic este recomandată pentru toţi pacienţii care nu au contraindicaţii, în doză iniţială de încărcare, administrată oral, de 150 mg – 300 mg (la pacienţi care nu au utilizat anterior acid acetilsalicilic) şi în doză de întreţinere de 75 mg/zi – 325 mg/zi, administrată pe termen lung, indiferent de strategia de tratament.
• Pentru tratamentul STEMI acut, doza recomandată de enoxaparină sodică este de un bolus intravenos (i.v.) unic a 3000 UI (30 mg), plus o doză de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrată s.c., urmate de administrarea s.c. a câte 100 UI/kg (1 mg/kg) la interval de 12 ore (maximum 10000 UI (100 mg) pentru fiecare dintre primele două doze administrate s.c.). Trebuie administrată asociat terapie antiagregantă plachetară adecvată, cum este acidul acetilsalicilic administrat oral (75 mg până la 325 mg, o dată pe zi), cu excepţia cazului în care este contraindicat. Durata recomandată a tratamentului este de 8 zile sau până la externarea din spital, oricare survine prima. Atunci când se administrează în asociere cu un medicament trombolitic (specific pentru fibrină sau nespecific pentru fibrină), enoxaparina sodică trebuie administrată în intervalul începând cu 15 minute înainte de iniţierea terapiei fibrinolitice şi până la 30 minute după iniţierea acesteia.
• Pentru doza la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani, vezi paragraful „Vârstnici”.
• La pacienţii trataţi prin PTCA, în cazul în care ultima doză de enoxaparină sodică a fost administrată s.c. cu mai puţin de 8 ore înainte de umflarea balonaşului, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare. Dacă ultima administrare s.c. a fost efectuată cu mai mult de 8 ore înainte de umflarea balonaşului, trebuie administrat un bolus i.v. a 30 UI/kg (0,3 mg/kg) enoxaparină sodică.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea enoxaparinei sodice la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.

Vârstnici Pentru toate indicaţiile, cu excepţia STEMI, nu este necesară scăderea dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia cazului în care este afectată funcţia renală (vezi mai jos „Insuficienţă renală” şi pct. 4.4). Pentru tratamentul STEMI acut la pacienţii vârstnici, cu vârsta ≥ 75 ani, nu trebuie administrat un bolus i.v. iniţial. Administrarea se iniţiază cu o doză de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) administrată s.c. la interval de 12 ore (maximum 7500 UI (75 mg) numai pentru primele două doze administrate s.c., urmate de o doză de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) administrată s.c. pentru dozele rămase). Pentru doze la pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală, vezi mai jos „Insuficienţă renală” şi pct. 4.4.

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1 şi 5.2) şi se impun măsuri de precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2)

• Insuficienţă renală severă Enoxaparina sodică nu este recomandată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (clearance al creatininei < 15 ml/min), din cauza lipsei datelor la această grupă de pacienţi, în afara prevenţiei formării trombilor în circulaţia extracorporeală, în timpul hemodializei.

Tabel de doze la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei în intervalul 15 – 30 ml/min):

Tratamentul STEMI acut (pacienţi cu vârsta sub 1 x 3000 UI (30 mg) bolus i.v. plus 100 UI/kg 75 ani) (1 mg/kg) greutate corporală s.c. şi ulterior 100 UI/kg (1 mg/kg) greutate corporală, s.c., la interval de 24 ore Tratamentul STEMI acut (pacienţi cu vârsta peste 75 ani) Fără bolus i.v. iniţial, 100 UI/kg (1 mg/kg) greutate corporală, s.c., şi ulterior 100 UI/kg (1 mg/kg) greutate corporală, s.c., la interval de 24 ore Ajustările recomandate pentru doze nu se aplică indicaţiei în hemodializă.

• Insuficienţă renală moderată şi uşoară Cu toate că nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei în intervalul 30-50 ml/min) şi uşoară (clearance al creatininei în intervalul 50-80 ml/min), se recomandă monitorizare clinică atentă.

Mod de administrare Hepaxane nu trebuie administrat pe cale intramusculară.

• Pentru STEMI acut, tratamentul trebuie iniţiat cu un bolus unic injectat i.v., urmat imediat de o injecţie s.c.
• Pentru prevenţia trombozei în circulaţia extracorporeală în timpul hemodializei, se administrează prin linia arterială a circuitului de dializă.

Seringa preumplută pentru o singură utilizare este pregătită pentru administrare imediată.

• Tehnica de injectare s.c.: Injecţia trebuie efectuată, de preferat, atunci când pacientul este întins la orizontală. Enoxaparina sodică se administrează în injecţie subcutanată profundă.

Atunci când se utilizează seringi preumplute, nu se elimină bula de aer din seringă înainte de injectare, pentru a evita pierderea de medicament. Atunci când doza de medicament care urmează să fie injectată necesită ajustare pe baza greutăţii corporale a pacientului, se utilizează seringile preumplute gradate pentru a obţine volumul necesar prin aruncarea excesului înainte de injectare. Vă rugăm să reţineţi că în anumite cazuri nu este posibilă obţinerea unei doze exacte, din cauza gradaţiilor seringii şi, în astfel de cazuri, volumul va fi rotunjit până la cea mai apropiată gradaţie.

Locurile de administrare trebuie alternate între zona stângă şi zona dreaptă anterolaterală sau posterolaterală a peretelui abdominal. Întreaga lungime a acului trebuie introdusă vertical în pliul cutanat, prins cu blândeţe între degetul mare şi degetul arătător. Nu trebuie dat drumul pliului cutanat înainte de finalizarea injecţiei. A nu se freca locul de injectare după administrare.

Atenţionare pentru seringile preumplute prevăzute cu capac de siguranță pentru ac: sistemul de siguranţă este declanşat la sfârşitul injecţiei (vezi instrucţiunile de la pct. 6.6).

În cazul auto-administrării, pacienții trebuie sfătuiți să urmeze instrucţiunile furnizate în prospectul cu informaţii pentru pacient, inclus în cutia acestui medicament.

• Injectarea i.v. (bolus) (numai pentru indicaţia în STEMI acut): Pentru STEMI acut, tratamentul trebuie iniţiat cu un bolus i.v. unic, urmat imediat de o injecţie s.c. Pentru injecţia i.v., se pot utiliza fie flaconul multidoză, fie seringa preumplută. Enoxaparina sodică trebuie administrată prin intermediul unei linii i.v. Nu trebuie amestecată sau administrată simultan cu alte medicamente. Pentru a evita o eventuală amestecare a enoxaparinei sodice cu alte medicamente, abordul venos ales trebuie spălat cu o cantitate suficientă de soluţie de clorură de sodiu sau soluţie de glucoză înainte de şi după administrarea bolusului i.v. de enoxaparină sodică, pentru a curăţa portul de medicament. Enoxaparina sodică poate fi administrată în condiţii de siguranţă cu soluţie izotonă de clorură de sodiu (0,9%) sau cu soluţie de glucoză (5%).

o Bolus iniţial a 3000 UI (30 mg) Pentru bolusul iniţial a 3000 UI (30 mg), în cazul utilizării unei seringi preumplute gradate cu enoxaparină sodică, se elimină volumul în exces, pentru a rămâne numai 3000 UI (30 mg) în seringă. Doza de 3000 UI (30 mg) poate fi ulterior injectată direct la locul injectării prin linia intravenoasă.

o Bolus suplimentar pentru PTCA, atunci când ultima administrare s.c. a fost efectuată cu mai mult de 8 ore înainte de umflarea balonaşului La pacienţii trataţi prin PTCA, trebuie administrat un bolus i.v. suplimentar de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) dacă ultima administrare s.c. a fost efectuată cu mai mult de 8 ore înainte de umflarea balonaşului.

Pentru a asigura exactitatea volumului mic care urmează să fie injectat, se recomandă diluarea medicamentului până la 300 UI/ml (3 mg/ml). Pentru a obţine o soluţie de 300 UI/ml (3 mg/ml), în cazul utilizării unei seringi preumplute de 6000 UI (60 mg) enoxaparină sodică, se recomandă utilizarea unei pungi de perfuzie a 50 ml (de exemplu utilizarea fie a unei soluţii izotone de clorură de sodiu (0,9%), fie a unei soluţii de glucoză 5%), după cum urmează: Se extrag cu o seringă 30 ml din punga de perfuzie şi se aruncă lichidul. Se injectează tot conţinutul unei seringi preumplute a 6000 UI (60 mg) enoxaparină sodică în cei 20 ml rămaşi în punga de perfuzie. Se amestecă cu grijă conţinutul pungii. Se extrage volumul necesar de soluţie diluată cu o seringă pentru administrare în linia i.v.

După ce se finalizează diluarea, volumul care urmează să fie injectat poate fi calculat utilizând următoarea formulă [volumul soluţiei diluate (ml) = greutatea pacientului (kg) x 0,1] sau utilizând tabelul de mai jos. Se recomandă prepararea soluţiei diluate imediat înainte de administrare.

Volumul care trebuie injectat prin linia i.v. după ce diluarea a fost finalizată, cu o concentraţie de 300 UI/ml (3 mg/ml)

[Kg] UI [mg] [ml]

115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15

• Injecţie în linia arterială: Se administrează prin linia arterială a circuitului de dializă pentru prevenirea trombozei în circulaţia extracorporeală în timpul hemodializei.

Schimbarea tratamentului între enoxaparina sodică şi medicamente anticoagulante orale

• Schimbarea tratamentului între enoxaparina sodică şi antagonişti ai vitaminei K (AVK) Trebuie intensificate monitorizarea clinică şi efectuarea analizelor de laborator [timpul de protrombină exprimat prin International Normalized Ratio (INR)], pentru a monitoriza efectul AVK. Deoarece există un interval de timp înainte ca AVK să atingă efectul maxim, terapia cu enoxaparină sodică trebuie continuată cu o doză constantă, atât timp cât este necesar, pentru a menţine valorile INR în intervalul terapeutic dorit pentru indicaţie, la două testări succesive. La pacienţii care urmează tratament cu AVK, administrarea AVK trebuie întreruptă, iar prima doză de enoxaparină sodică trebuie administrată atunci când valoarea INR a scăzut sub intervalul terapeutic.

• Schimbarea tratamentului între enoxaparina sodică şi anticoagulante orale cu acţiune directă (AOAD) La pacienţii care urmează tratament cu enoxaparină sodică, se întrerupe administrarea de enoxaparină sodică, iar administrarea de AOAD se începe cu 0 până la 2 ore înainte de momentul programat pentru următoarea administrare de enoxaparină sodică, în conformitate cu informaţiile de prescriere ale AOAD.

La pacienţii care urmează tratament cu AOAD, prima doză de enoxaparină sodică trebuie administrată la momentul în care ar fi fost administrată următoarea doză de AOAD.

Administrarea în rahianestezie/anestezie epidurală sau puncţie lombară Dacă medicul decide să administreze medicamente anticoagulante în contextul anesteziei/analgeziei epidurale sau rahianesteziei/rahianalgeziei sau al puncţiei lombare, se recomandă monitorizarea neurologică atentă, din cauza riscului de apariţie a hematoamelor intrarahidiene (vezi pct. 4.4).

• La doze utilizate pentru profilaxie Trebuie respectat un interval în care nu se efectuează puncţii de cel puţin 12 ore, între ultima injecţie cu enoxaparină sodică administrată în doze profilactice şi introducerea acului sau cateterului. Pentru tehnicile de administrare continuă, trebuie respectat un interval similar, de cel puţin 12 ore, înainte de îndepărtarea cateterului. La pacienţii cu un clearance al creatininei de 15-30 ml/min, trebuie luată în considerare dublarea intervalului de timp până la cel puţin 24 ore, între efectuarea puncţiei/introducerea sau îndepărtarea cateterului şi administrarea de enoxaparină sodică. Iniţierea administrării de enoxaparină sodică în doză de 2000 UI (20 mg) cu 2 ore preoperator nu este compatibilă cu anestezia rahidiană.

• La doze utilizate pentru tratament Trebuie respectat un interval în care nu se efectuează puncţii de cel puţin 24 ore, între ultima injecţie de enoxaparină sodică administrată în doze curative şi introducerea acului sau cateterului (vezi şi pct. 4.3). Pentru tehnicile de administrare continuă, trebuie respectat un interval similar, de cel puţin 24 ore,

înainte de îndepărtarea cateterului. La pacienţii cu un clearance al creatininei de 15-30 ml/min, trebuie luată în considerare dublarea intervalului de timp până la cel puţin 48 ore, între efectuarea puncţiei/introducerea sau îndepărtarea cateterului şi administrarea de enoxaparină sodică. La pacienţii trataţi cu doze administrate de două ori pe zi (adică 75 UI/kg (0,75 mg/kg) de două ori pe zi sau 100 UI/kg (1 mg/kg) de două ori pe zi) trebuie omisă a doua doză de enoxaparină sodică, pentru a permite o prelungire suficientă a perioadei de timp până la introducerea sau îndepărtarea cateterului.

Valorile activităţii anti-Xa sunt încă detectabile în aceste momente temporale, iar aceste prelungiri ale intervalului de timp nu garantează că va fi evitată apariţia hematomului intrarahidian.

În mod similar, trebuie luat în considerare faptul că enoxaparina sodică nu se administrează timp de cel puţin 4 ore după puncţia rahidiană/spinală sau după îndepărtarea cateterului. Calculul intervalului de timp în care se temporizează administrarea trebuie să se bazeze pe evaluarea beneficiilor şi riscurilor, luând în considerare atât riscul de tromboză, cât şi riscul de hemoragie în contextul procedurii şi al factorilor de risc ai pacientului.

• Generale Enoxaparina sodică nu poate fi înlocuită (unitate la unitate) cu alte LMWH. Aceste medicamente prezintă diferenţe în privinţa procesului de fabricaţie, greutăţii moleculare, activităţii anti-Xa şi anti-II specifice, unităţilor, dozelor şi eficacităţii şi siguranţei clinice. Aceasta determină diferenţe între farmacocinetică şi acţiunile biologice asociate (de exemplu activitatea anti-trombinică şi interacţiunile plachetare). De aceea, sunt necesare atenţie specială şi respectarea instrucţiunilor de utilizare specifice fiecărui medicament.

• Istoric de TIH (> 100 zile) Utilizarea de enoxaparină sodică este contraindicată la pacienţii cu antecedente de TIH mediată imun în ultimele 100 zile sau în prezenţa anticorpilor circulanţi (vezi pct. 4.3). Anticorpii circulanţi pot persista mai mulţi ani. Enoxaparina sodică trebuie utilizată cu deosebită precauţie la pacienţii cu antecedente (> 100 zile) de trombocitopenie indusă de heparine, fără anticorpi circulanţi. Decizia de a se administra enoxaparina sodică într-un astfel de caz trebuie luată numai după evaluarea atentă a beneficiilor şi riscurilor şi după evaluarea tratamentelor alternative care nu conţin heparine (de exemplu danaparoid sodic sau lepirudin).

• Supravegherea numărului de trombocite La pacienții cu neoplasm cu valoarea trombocitelor sub 80 G/L, tratamentul anticoagulant poate fi luat în considerare doar în funcție de fiecare caz individual și se recomandă monitorizarea atentă. Riscul de TIH mediată de anticorpi există şi în cazul LMWH. Dacă survine, trombocitopenia apare, de obicei, între a 5-a şi a 21-a zi după începerea tratamentului cu enoxaparină sodică. Riscul de TIH este mai mare la pacienţi după intervenţii chirurgicale şi, mai ales, după intervenţii chirurgicale cardiace şi la pacienţii cu cancer. În consecinţă, se recomandă determinarea numărului de trombocite înainte de iniţierea terapiei cu enoxaparină sodică şi, ulterior, în mod regulat în timpul tratamentului. Dacă există simptome clinice sugestive pentru TIH (orice episod nou de tromboembolie arterială şi/sau venoasă, orice leziune cutanată dureroasă la locul injectării, orice reacţii alergice sau anafilactoide în timpul tratamentului), trebuie determinat numărul de trombocite. Pacienţii trebuie să cunoască faptul că pot apărea aceste simptome şi, dacă apar, că trebuie să informeze medicul generalist. În practică, dacă se observă o scădere semnificativă confirmată a numărului de trombocite (30 până la 50% din valoarea iniţială), trebuie întrerupt imediat tratamentul cu enoxaparină sodică şi pacientul trebuie trecut la un tratament anticoagulant alternativ, care nu conţine heparine.

• Hemoragie Similar altor anticoagulante, pot să apară sângerări în orice teritoriu. Dacă apare o sângerare, trebuie investigată originea hemoragiei şi trebuie instituit tratamentul adecvat. Enoxaparină sodică, similar altor tratamente anticoagulante, trebuie utilizată cu prudenţă în situaţiile clinice cu potenţial crescut de sângerare, cum sunt:
• tulburări de hemostază,
• antecedente de ulcer gastro-duodenal,
• accident vascular cerebral ischemic recent,
• hipertensiune arterială severă,
• retinopatie diabetică recentă,
• intervenţie chirurgicală neurologică sau oftalmologică,
• administrare concomitentă cu medicamente care afectează hemostaza (vezi pct. 4.5).

• Analize de laborator În doze utilizate pentru profilaxia tromboemboliei venoase, enoxaparina sodică nu influenţează semnificativ timpul de sângerare şi rezultatele testelor de coagulare sanguină generale, nici nu afectează agregarea plachetară sau legarea fibrinogenului de trombocite.

La doze mai mari, poate apărea creşterea valorilor timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi ale timpului de coagulare activată (ACT). Creşterea valorilor aPTT şi ACT nu este corelată liniar cu creşterea activităţii antitrombotice a enoxaparinei sodice şi, prin urmare, acestea nu sunt adecvate şi nu sunt fiabile pentru monitorizarea activităţii enoxaparinei sodice.

• Rahianestezie/anestezie epidurală sau puncţie lombară Nu trebuie efectuate rahianestezie/anestezie epidurală sau puncţie lombară în decurs de 24 ore de la administrarea de enoxaparină sodică în doze terapeutice (vezi şi pct. 4.3). Au fost raportate cazuri de hematoame intrarahidiene în cazul utilizării enoxaparinei sodice concomitent cu proceduri de rahianestezie/anestezie epidurală sau puncţie spinală, care au determinat paralizia de lungă durată sau permanentă. Aceste evenimente sunt rare pentru enoxaparina sodică, administrată în doză de 4000 UI (40 mg), o dată pe zi, sau mai mică. Riscul de apariţie a acestor evenimente este mai mare în cazul utilizării post-operatorii a cateterelor epidurale permanente, în cazul asocierii cu alte medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), în cazul puncţiei epidurale sau spinale traumatice sau repetate, sau la pacienţii cu antecedente de intervenţii chirurgicale spinale sau cu diformităţi spinale.

Pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea enoxaparinei sodice concomitent cu anestezia/analgezia epidurală sau rahianestezia/rahianalgezia sau cu puncţia spinală, trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al enoxaparinei sodice (vezi pct. 5.2). Introducerea şi scoaterea cateterului epidural sau puncţia lombară se efectuează, cel mai bine, atunci când efectul anticoagulant al enoxaparinei sodice este mic; cu toate acestea, nu se cunoaşte perioada de timp exactă pentru a se atinge la pacienţi un efect anticoagulant suficient de scăzut. La pacienţii cu un clearance al creatininei cuprins între 15-30 ml/minut, sunt necesare evaluări suplimentare, deoarece eliminarea enoxaparinei sodice este mai îndelungată (vezi pct. 4.2). Dacă medicul decide să administreze anticoagulante în contextul anesteziei/analgeziei epidurale sau rahianesteziei/rahianalgeziei sau puncţiei lombare, trebuie efectuată o supraveghere frecventă, pentru a depista orice semne sau simptome de afectare neurologică, cum sunt durere lombară, deficite senzitive şi motorii (amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrelor inferioare) sau tulburări de motilitate intestinală şi/sau vezicală. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat oricare dintre semnele sau simptomele enumerate mai sus. Dacă sunt suspectate semne sau simptome de hematom spinal, trebuie diagnosticat urgent şi iniţiat tratament, incluzând luarea în considerare a decompresiei măduvei spinării, cu toate că un astfel de tratament este posibil să nu prevină sau să remită sechelele neurologice.

• Necroză cutanată/vasculită cutanată În cazul administrării de LMWH, a fost raportată apariţia necrozei cutanate şi a vasculitei cutanate, care impune întreruperea cu promptitudine a tratamentului.

• Proceduri de revascularizare coronariană percutană Pentru a reduce la minimum riscul de sângerare consecutiv procedurilor instrumentale vasculare aplicate în tratamentul anginei pectorale instabile, NSTEMI şi STEMI acut, trebuie respectate cu stricteţe intervalele recomandate între dozele injectabile de enoxaparină sodică. Este important să se obţină hemostaza la locul de puncţie după PTCA. Dacă se utilizează un dispozitiv de închidere, teaca arterială poate fi îndepărtată imediat. Dacă se utilizează metoda compresiei manuale, teaca arterială trebuie îndepărtată la 6 ore după ultima administrare injectabilă i.v. sau s.c. de enoxaparină sodică. Dacă tratamentul este continuat, următoarea doză planificată de enoxaparină sodică nu trebuie administrată mai curând de 6-8 ore de la scoaterea tecii arteriale. Locul procedurii trebuie supravegheat pentru depistarea semnelor unei sângerări sau a formării unui hematom.

• Endocardită infecţioasă acută La pacienţii cu endocardită infecţioasă acută, nu este recomandată, de obicei, administrarea de heparine, din cauza riscului de hemoragie cerebrală. Dacă un astfel de tratament este considerat absolut necesar, decizia trebuie luată numai după evaluarea individuală atentă a beneficiilor şi riscurilor.

• Proteze valvulare cardiace Utilizarea enoxaparinei sodice nu a fost studiată în mod adecvat în cazul tromboprofilaxiei la pacienţii cu proteze valvulare cardiace. S-au raportat cazuri izolate de tromboză valvulară cardiacă la pacienţi cu proteze valvulare cardiace trataţi cu enoxaparină sodică pentru tromboprofilaxie. Factorii implicaţi, inclusiv afecţiunile preexistente şi datele clinice insuficiente limitează evaluarea acestor cazuri. În unele dintre aceste cazuri au fost implicate femei gravide, la care tromboza a determinat decesul mamei şi al fătului.

• Femei gravide cu proteze valvulare cardiace Utilizarea enoxaparinei sodice pentru tromboprofilaxie la femeile gravide cu proteze valvulare cardiace nu a fost studiată în mod adecvat. Într-un studiu clinic efectuat la femeile gravide cu proteze valvulare cardiace, tratate cu enoxaparină sodică (100 UI/kg (1 mg/kg), de două ori pe zi) pentru scăderea riscului de tromboembolie, 2 femei din 8 au dezvoltat trombi care au dus la blocarea valvei, determinând decesul mamei şi al fătului. După punerea pe piaţă, au existat raportări izolate de tromboze valvulare la femei gravide cu proteze valvulare cardiace în timpul tratamentului cu enoxaparină sodică administrată pentru tromboprofilaxie. Femeile gravide cu proteze valvulare cardiace pot avea un risc mai mare de tromboembolie.

• Vârstnici La vârstnici, nu s-a observat o tendinţă de creştere a apariţiei sângerărilor în cazul intervalului de doze administrate în scop profilactic. Pacienţii vârstnici (în special pacienţii cu vârsta de optzeci de ani şi peste) pot avea un risc crescut de complicaţii hemoragice în intervalul de doze administrate în scop terapeutic. Se recomandă supraveghere clinică atentă şi poate fi luată în considerare scăderea dozei la pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani, trataţi pentru STEMI (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

• Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, creşte expunerea la enoxaparină sodică, ceea ce creşte riscul de sângerare. La aceşti pacienţi, se recomandă supraveghere clinică atentă şi poate fi luată în considerare monitorizarea biologică prin determinarea activităţii anti-Xa (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Enoxaparina sodică nu este recomandată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (clearance al creatininei < 15 ml/min), din cauza lipsei datelor la această grupă de pacienţi, în afara prevenţiei formării trombilor în circulaţia extracorporeală, în timpul hemodializei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei cuprins între 15-30 ml/min), din cauză că expunerea la enoxaparină sodică este semnificativ crescută, se recomandă ajustarea dozei în cazul intervalelor de doze terapeutice şi profilactice (vezi pct. 4.2). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei cuprins între 30-50 ml/min) şi uşoară (clearance al creatininei cuprins între 50-80 ml/min).
• Insuficienţă hepatică Enoxaparina sodică trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică, din cauza unui potenţial crescut de sângerare. La pacienţii cu ciroză hepatică, ajustarea dozei bazată pe monitorizarea valorilor anti-Xa nu este fiabilă şi nu este recomandată (vezi pct. 5.2).

• Greutate corporală mică La femeile cu greutate mică (< 45 kg) şi la bărbaţii cu greutate mică (< 57 kg), s-a observat o creştere a expunerii la enoxaparină sodică în doze administrate în scop profilactic (neajustate în funcţie de greutate), ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, la aceşti pacienţi, se recomandă supraveghere clinică atentă (vezi pct. 5.2).

• Pacienţi cu obezitate Pacienţii cu obezitate au un risc mai mare de tromboembolie. Siguranţa şi eficacitatea dozelor profilactice la pacienţii cu obezitate (IMC > 30 kg/m2) nu au fost complet stabilite şi nu există un consens în ceea ce priveşte ajustarea dozei. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de tromboembolie.

• Hiperkaliemie Heparinele pot suprima secreţia suprarenaliană de aldosteron, ceea ce duce la hiperkaliemie (vezi pct. 4.8), în special la pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat, insuficienţă renală cronică, acidoză metabolică preexistentă, la cei trataţi cu medicamente cunoscute a creşte valorile potasiului (vezi pct. 4.5). Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată în mod regulat, în special la pacienţii cu risc.

• Trasabilitate LMWH sunt medicamente biologice. Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea LMWH, se recomandă ca profesioniştii din domeniul sănătăţii să înregistreze în fişa pacientului denumirea comercială şi seria medicamentului administrat.

• Conținutul de sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

• Pustuloză exantematică generalizată acută Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) a fost raportată cu o frecvență necunoscută în asociere cu tratamentul cu enoxaparină. În momentul prescrierii, pacienții trebuie să fie informați cu privire la semne și simptome și trebuie să fie monitorizați îndeaproape pentru apariția reacțiilor cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea de enoxaparină trebuie oprită imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz).

Rezumatul profilului de siguranţă Enoxaparina sodică a fost evaluată la peste 15000 pacienţi care au fost trataţi cu enoxaparină sodică în cadrul studiilor clinice efectuate cu un medicament de referință. Acest număr a inclus 1776 pacienţi cu risc de complicaţii tromboembolice, cărora li s-a efectuat profilaxia trombozei venoase profunde după intervenţii chirurgicale ortopedice sau abdominale, 1169 pacienţi cu mobilitate sever restricţionată din cauza unei afecţiuni medicale acute, cărora li s-a efectuat profilaxia trombozei venoase profunde, 559 pacienţi pentru tratamentul TVP, cu sau fără EP, 1578 pacienţi pentru tratamentul anginei pectorale instabile şi al infarctului miocardic fără undă Q şi 10176 pacienţi pentru tratamentul STEMI acut.

Schema de tratament cu enoxaparină sodică, administrată în cadrul acestor studii clinice, variază în funcţie de indicaţie. Pentru profilaxia trombozei venoase profunde după intervenţii chirurgicale sau la pacienţii cu mobilitate sever restricţionată din cauza unei afecţiuni medicale acute, doza de enoxaparină sodică a fost de 4000 UI (40 mg) administrată s.c. o dată pe zi. În tratamentul TVP, cu sau fără EP, pacienţii cărora li se administra enoxaparină sodică au fost trataţi fie cu o doză de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrată subcutanat la interval de 12 ore, fie cu o doză de 150 UI/kg (1,5 mg/kg), administrată subcutanat o dată pe zi. În cadrul studiilor clinice pentru tratamentul anginei pectorale instabile şi al infarctului miocardic fără undă Q, dozele au fost de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrate subcutanat la interval de 12 ore, iar în studiul clinic pentru tratamentul STEMI acut, schema de tratament cu enoxaparină sodică a constat în administrarea în bolus i.v. a 3000 UI (30 mg), urmat de administrarea subcutanată a 100 UI/kg (1 mg/kg) la interval de 12 ore.

În studiile clinice, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hemoragia, trombocitopenia şi trombocitoza (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” mai jos).

Profilul de siguranță al enoxaparinei pentru tratamentul prelungit al TVP și EP la pacienții cu neoplasm activ este similar cu profilul său de siguranță pentru tratamentul TVP și EP.

A fost raportată o pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) în asociere cu tratamentul cu enoxaparină (consultați pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tulburări hematologice şi limfatice

• Frecvente: hemoragie, anemie hemoragică, trombocitopenie, trombocitoză
• Rare: eozinofilie
• Rare: cazuri de trombocitopenie imuno-alergică, cu tromboză; în unele dintre acestea, tromboza s-a complicat cu infarct de organ sau ischemie la nivelul unui membru (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului imunitar

• Frecvente: reacţie alergică
• Rare: reacţii anafilactice/anafilactoide, inclusiv şoc.

Tulburări ale sistemului nervos

• Frecvente: cefalee.

Tulburări vasculare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

• Frecvente: urticarie, prurit, eritem
• Mai puţin frecvente: dermatită buloasă
• Rare: alopecie
• Rare: vasculită cutanată, necroză cutanată, care apar de obicei la locul injectării (aceste manifestări au fost precedate, de obicei, de purpură sau plăci eritematoase, infiltrate şi dureroase). Noduli la nivelul locului de injectare (noduli inflamatori, care nu erau incluziuni chistice de enoxaparină). Se remit după câteva zile şi nu trebuie să determine întreruperea tratamentului.
• Cu frecvenţă necunoscută: Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

• Rare: osteoporoză după tratamentul de lungă durată (mai lung de 3 luni).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

• Frecvente: hematom la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, alte reacţii la nivelul locului de injectare (cum sunt edem, hemoragie, hipersensibilitate, inflamaţie, noduli, durere sau reacţii)
• Mai puţin frecvente: iritaţie locală, necroză cutanată la nivelul locului de injectare.

Investigaţii diagnostice

• Rare: hiperkaliemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Descrierea reacţiilor adverse selectate Hemoragii Acestea au inclus hemoragii majore, raportate la cel mult 4,2% din pacienţi (pacienţi cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale). Unele dintre aceste cazuri au fost letale. La pacienţii cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale, complicaţiile hemoragice au fost considerate majore: (1) dacă hemoragia a provocat un eveniment semnificativ clinic, sau (2) dacă a fost asociată cu scăderea valorilor hemoglobinei ≥ 2 g/dl sau cu transfuzia a 2 sau mai multe unităţi de sânge. Hemoragiile retroperitoneală şi intracraniană au fost considerate întotdeauna majore. Similar altor anticoagulante, hemoragia poate să apară în prezenţa factorilor de risc asociaţi, cum sunt: leziuni de organ care predispun la sângerare, proceduri invazive sau utilizarea în asociere cu medicamente care afectează hemostaza (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

α: cum sunt hematom, echimoze altele decât cele de la locul de injectare, hematom post-traumatic, hematurie, epistaxis şi hemoragie gastro-intestinală. β: frecvență bazată pe un studiu retrospectiv efectuat pe un registru care a inclus 3526 de pacienți (a se vedea pct. 5.1)

Trombocitopenie şi trombocitoză

Clasificare Profilaxia la Profilaxia la Tratamentul Tratamentul Tratamentul Tratamentul pe aparate, pacienţii pacienţii cu pacienţilor cu prelungit al pacienţilor pacienţilor cu sisteme şi cărora li s-au afecţiuni TVP, cu sau TVP și EP la cu angină STEMI acut organe efectuat medicale fără EPpacienții cu pectorală intervenţii neoplasm instabilă şi chirurgicale activ IM fără undă Q Foarte Mai puţin Foarte Necunoscut: Mai puţin Frecvente: Tulburări frecvente: frecvente: frecvente: Trombocit frecvente: Trombocitoză hematologi Trombocitoză Trombocitopen Trombocitoză openie Tromboci- ce şi Frecvente: ie Frecvente: topenie Trombocitope limfatice Trombocitopeni Trombocitopeni nie e e Foarte rare: Trombocitope nie imuno-alergică: Creşterea numărului de trombocite > 400000/l

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea enoxaparinei sodice la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro