Gefitinib Accord 250 mg

Tratamentul cu Gefitinib Accord trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în utilizarea terapiei anti-neoplazice.

Doze Doza de Gefitinib Accord recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doză dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Gefitinib Accord la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există nicio indicaţie relevantă pentru utilizarea gefitinib la copii şi adolescenţi în ceea ce priveşte indicaţia NSCLC (non-small cell lung cancer).

Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) determinată de ciroză au concentraţii plasmatice crescute de gefitinib. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse. Concentraţiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienţii cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline şi bilirubinei induse de metastazele hepatice (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei >20 ml/min. Deoarece nu sunt disponibile suficiente date cu privire la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤20 ml/min, se recomandă precauţie în cazul administrării Gefitinib Accord la aceşti pacienţi (vezi pct 5.2).

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu genotip cunoscut de metabolizator lent prin intermediul CYP2D6, dar aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei din cauza riscului de toxicitate Situaţia pacienţilor cu diaree greu tolerată sau cu reacţii adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de scurtă durată a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg (vezi pct. 4.8). În cazul pacienţilor care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie oprită definitiv şi trebuie avut în vedere un tratament alternativ.

Mod de administrare Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghiţit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (necarbonatată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluţia obţinută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 90 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluţia poate fi administrată şi printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă.

Când se ia în considerare utilizarea Gefitinib Accord pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastatic, este important ca evaluarea mutaţiei EGFR a ţesutului tumoral să fie făcută la toţi pacienţii. Dacă o mostră tumorală nu este evaluată, atunci poate fi utilizat ADN circulant tumoral (ADNct) obţinut din mostre de sânge (plasmă).

Numai un test(teste) robust(e), sigur(e) şi sensibil(e) cu utilitate demonstrată pentru determinarea statusului mutaţiei EGFR sau ADNct trebuie utilizat(e) pentru a evita determinările fals negative sau fals pozitive (vezi pct. 5.1).

Boala interstiţială pulmonară (BIP) La 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu gefitinib a fost observată apariţia bolii interstiţiale pulmonare (BIP), uneori cu debut acut, şi care în unele cazuri a fost letală (vezi pct. 4.8). În cazul agravării simptomelor respiratorii, cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu Gefitinib Accord trebuie întrerupt şi pacientul trebuie investigat imediat. Dacă se confirmă prezenţa BIP, tratamentul cu Gefitinib Accord trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul adecvat.

Într-un studiu farmaco-epidemiologic japonez de tip caz-control efectuat la 3159 pacienţi cu NSCLC (non-small cell lung cancer) trataţi cu gefitinib sau chimioterapie, care au fost urmăriţi timp de până la 12 săptămâni, au fost identificaţi următorii factori de risc pentru apariţia BIP (indiferent dacă pacienţilor li s-a administrat gefitinib 250 mg comprimate filmate sau chimioterapie): fumat, indice de performanţă mic (SP ≥2), volum pulmonar redus apreciat la examenul CT (≤ 50 %), NSCLC (non small cell lung cancer) recent diagnosticat (< 6 luni), BIP preexistentă, vârsta (≥ 55 ani) şi afecţiunile cardiace concomitente. Un risc crescut de BIP ca urmare a administrării de gefitinib comparativ cu chimioterapie a fost observat mai ales în timpul primelor 4 săptămâni de tratament (rata ajustată a RO 3,8; IÎ 95 % 1,9 – 7,7); după această perioadă riscul relativ a fost mai mic (rata ajustată a RO 2,5; IÎ 95 % 1,1 – 5,8). Riscul de mortalitate la pacienţii care au dezvoltat BIP în timpul tratamentului cu gefitinib 250 mg comprimate filmate sau în timpul chimioterapiei, a fost mai mare la cei cu factori de risc asociaţi: fumat, volum pulmonar redus apreciat la examenul CT (≤ 50 %), BIP preexistentă, vârstă înaintată (≥ 65 ani) şi zone extinse aderente la pleură (≥ 50 %).

Hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică Au fost observate modificări ale valorilor testelor funcţionale hepatice (inclusiv creştere a valorilor alanin aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, bilirubinei), mai puţin frecvent cu manifestări de hepatită (vezi pct. 4.8). Au fost raportări izolate de insuficienţă hepatică care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Prin urmare, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice. Gefitinib trebuie utilizat cu prudenţă în cazul unor modificări uşoare până la moderate ale funcţiei hepatice. Dacă modificările sunt severe, trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului.

S-a demonstrat că disfuncţia hepatică provocată de ciroză determină creşterea concentraţiilor plasmatice de gefitinib (vezi pct. 5.2).

Interacţiuni medicamentoase Inductorii CYP3A4 pot creşte metabolizarea gefitinib şi reduce concentraţiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare/Hypericum perforatum) poate reduce eficacitatea medicamentului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu genotip de metabolizori lenţi prin intermediul CYP2D6, tratamentul cu un inhibitor puternic al CYP3A4 poate duce la creşterea marcată a concentraţiilor plasmatice ale gefitinib. La iniţierea tratamentului cu un inhibitor de CYP3A4, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru reacţiile adverse la gefitinib (vezi pct. 4.5).

La unii pacienţi trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib au fost observate creşteri ale INR (International Normalised Ratio) şi/sau evenimente hemoragice (vezi pct. 4.5). Pacienţii trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib trebuie frecvent monitorizaţi pentru detectarea variaţiilor timpului de protrombină (TP) sau INR.

Medicamentele care determină creşteri semnificativ susţinute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H2 pot reduce biodisponibilitatea şi concentraţiile plasmatice ale gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Date din studiile clinice de fază II, în care s-au administrat concomitent gefitinib şi vinorelbină, indică faptul că gefitinib poate exacerba efectul neutropenic al vinorelbinei.

Lactoză Gefitinib Accord conţine lactoză. Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Sodiu Gefitinib Accord conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. Alte precauţii pentru administrare Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă prezintă diaree, greaţă, vărsături sau anorexie, severe sau persistente, deoarece acestea pot duce la deshidratare. Aceste simptome trebuie tratate în funcţie de situaţia clinică (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită cum sunt următoarele afecţiuni acute sau în curs de agravare: inflamaţia ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere oculară şi/sau eritem ocular trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog.

Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu gefitinib trebuie întrerupt, iar dacă simptomele nu se rezolvă, sau dacă simptomele reapar la reintroducerea tratamentului cu gefitinib, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului.

Într-un studiu de fază I/II care a evaluat tratamentul cu gefitinib şi radioterapie la copii şi adolescenţi cu glioame maligne de trunchi cerebral nou diagnosticate sau cu glioame maligne supratentoriale incomplet rezecate, au fost raportate 4 cazuri (1 letal) de hemoragii la nivelul sistemului nervos central (SNC) din 45 de pacienţi înrolaţi. Un alt caz de hemoragie la nivelul SNC a fost raportat la un copil cu ependimom, într-un studiu cu gefitinib în monoterapie. Nu a fost stabilit un risc crescut de hemoragie cerebrală la pacienţii adulţi cu NSCLC (non-small cell lung cancer) trataţi cu gefitinib.

Au fost raportate cazuri izolate de perforaţie gastro-intestinală la pacienţii trataţi cu gefitinib. În cele mai multe cazuri aceasta este asociată cu alţi factori de risc, inclusiv medicaţie concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, vârsta, fumatul sau prezenţa metastazelor intestinale la nivelul locului de perforaţie.

Rezumatul profilului de siguranţă Pe baza datelor cumulate provenind din studiile clinice de fază III ISEL, INTEREST şi IPASS (2462 pacienţi trataţi cu gefitinib 250 mg comprimate filmate) reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent, survenite la peste 20 % dintre pacienţi, sunt diareea şi reacţiile cutanate (care includ erupţii cutanate tranzitorii, acnee, xerodermie şi prurit). De obicei, RAM survin în prima lună de tratament şi sunt în general reversibile. Aproximativ 8 % dintre pacienţi au prezentat o RAM severă (grad 3 sau 4 conform criteriilor uzuale de toxicitate [Common Toxicity Criteria, CTC)]. Aproximativ 3 % dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unei RAM.

Boala interstiţială pulmonară (BIP) a survenit la 1,3 % dintre pacienţi, fiind frecvent severă (grad 3- 4 CTC). Au fost raportate cazuri cu evoluţie letală.

Lista tabelară a reacţiilor adverse Profilul de siguranţă prezentat în Tabelul 1 are la bază programul de dezvoltare clinică pentru gefitinib şi experienţa după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse au fost clasificate în categorii de frecvenţă în Tabelul 1 unde este posibil, pe baza incidenţei Evenimentelor Adverse (EA) comparabile raportate într-o bază de date cumulată, obţinută din studiile clinice de fază III – ISEL, INTEREST şi IPASS (2462 pacienţi trataţi cu gefitinib 250 mg comprimate filmate).

În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse

Mai puţin Eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mână-picior) frecvente Rare Epidermoză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson şi eritem polimorf Vasculită cutanată Tulburări renale şi ale Frecvente Creşteri asimptomatice ale valorilor creatininei căilor urinare serice Proteinurie Cistită Rare Cistită hemoragică Tulburări generale şi la Foarte Astenie, predominant uşoară (grad CTC 1) nivelul locului de frecvente administrare Frecvente Febră Frecvenţa reacțiilor adverse de tipul valorilor anormale ale testelor de laborator se bazează pe datele provenite de la pacienţi care au prezentat, faţă de momentul iniţial, o variaţie a parametrilor relevanţi de laborator de 2 sau mai multe grade CTC.Această reacţie adversă poate surveni în asociere cu alte xeroze (în principal reacţii cutanate) observate în asociere cu gefitinib.Aceasta include raportări izolate de insuficienţă hepatică care, în unele cazuri, are rezultat letal.

Boala interstiţială pulmonară (BIP) În studiul INTEREST, incidenţa evenimentelor de tip BIP a fost de 1,4 % (10) în grupul tratat cu gefitinib, comparativ cu 1,1 % (8) în grupul tratat cu docetaxel. În grupul tratat cu gefitinib, un eveniment de tipul BIP a fost letal.

În studiul ISEL, incidenţa evenimentelor de tip BIP în populaţia totală a fost de aproximativ 1% în ambele grupuri de tratament. Majoritatea evenimentelor de tip BIP raportate au provenit de la pacienţi de etnie asiatică, iar incidenţele BIP la pacienţii de etnie asiatică cărora li s-au administrat gefitinib sau placebo au fost similare, de aproximativ 3 % şi respectiv 4 %. Un eveniment de tip BIP a fost letal şi a survenit la un pacient la care s-a administrat placebo.

Într-un studiu de supraveghere după punerea pe piaţă efectuat în Japonia (3350 pacienţi), rata evenimentelor de tip BIP raportată la pacienţii trataţi cu gefitinib a fost de 5,8 %. Proporţia evenimentelor letale de tip BIP a fost de 38,6 %.

Într-un studiu deschis, de fază III (IPASS) efectuat în Asia la 1217 pacienţi selectaţi cu NSCLC (non small cell lung cancer), în care s-a comparat administrarea de gefitinib250 mg comprimate filmate cu chimioterapia dublă cu carboplatină/paclitaxel ca terapie de primă linie, incidenţa evenimentelor de tip BIP a fost de 2,6 % pentru grupul tratat cu gefitinib 250 mg comprimate filmate comparativ cu 1,4 % pentru grupul tratat cu carboplatină/paclitaxel.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro