Fokleros 100 mg

Tratamentul cu Fokleros trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată în conformitate cu indicaţiile aprobate (vezi pct.4.1)

Doza zilnică recomandată de Fokleros este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienţi cu neoplasm pancreatic Doza zilnică recomandată de Fokleros este de 100 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină pentru indicaţia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu Fokleros, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4). Fokleros este disponibil în concentraţii de 25 mg, 100 mg şi 150 mg. Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară. Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se administrează Fokleros la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe, trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Fokleros. Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (AST/ TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Fokleros la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară normală). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Fokleros la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului în cadrul indicaţiilor aprobate nu au fost stabilite la pacienţii cu vârstă sub 18 ani. Nu se recomandă utilizarea Fokleros la copii şi adolescenţi.

Fumători S-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Administrarea dozei de 300 mg în tratamentul de linia a doua după eşecul terapeutic al regimului de chimioterapie nu a demonstrat o îmbunătăţire a eficacităţii comparativ cu doza recomandată de 150 mg la pacienţii care continuă să fumeze. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 şi 5.2).

Evaluarea statusului mutaţiei EGFR Atunci când se ia în considerare utilizarea Fokleros ca tratament de primă linie sau ca tratament de menţinere în cazul NSCLC avansat local sau metastazat, este important să se determine statusul mutaţiei EGFR a pacientului.

Pentru determinarea statusului mutaţiei EGFR trebuie să se utilizeze, conform practicii medicale, un test validat, robust, de încredere şi sensibil, cu o valoare prag pre-specificată de pozitivitate şi cu utilitate demonstrată în determinarea statusului mutaţiei EGFR, utilizând fie ADN tumoral prelevat dintr-o probă de ţesut, fie ADN tumoral liber circulant (ADNlc) obţinut dintr-o probă de sânge (plasmă).

Dacă se utilizează testarea ADNlc, cu o probă din plasmă, iar rezultatul pentru mutaţii activatoare este negativ, se recomandă, ori de câte ori este posibil, repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariţiei rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasma.

Fumători Fumătorii trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat, deoarece concentraţiile plasmatice de erlotinib la subiecţii fumători sunt reduse comparativ cu cei nefumători. Gradul de reducere pare a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 şi 5.2).

Boală pulmonară interstiţială Mai puţin frecvent, s-au raportat cazuri asemănătoare bolii pulmonare interstiţiale (BPI), inclusiv decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (NSCLC), neoplasm pancreatic sau alte tumori solide avansate. În studiul pivot BR.21 efectuat la pacienţi cu NSCLC, incidenţa BPI (0,8%) a fost aceeaşi atât la grupul pacienţilor trataţi cu erlotinib, cât şi la grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într -o meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate NSCLC (excluzând studiile clinice de fază I şi studiile clinice de fază II cu un singur braţ de tratament, din cauza lipsei grupurilor de control), incidenţa evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 0,9% la pacienţii trataţi cu erlotinib, comparativ cu 0,4% la pacienţii din braţele de control. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu neoplasm pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidenţa evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul cu erlotinib în asociere cu gemcitabină comparativ cu 0,4% în grupul placebo în asociere cu gemcitabină. Diagnosticele raportate la pacienţii suspectaţi de a avea evenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită postradioterapie, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstiţială, boală pulmonară interstiţială, bronşiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), alveolită şi infiltrare pulmonară. Simptomele apar la câteva zile sau luni după iniţierea terapiei cu erlotinib. Factorii alteranţi sau favorizanţi precum curele de chimioterapie concomitente sau anterioare, curele de radioterapie anterioare, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala pulmonară metastatică sau infecţiile pulmonare, au fost frecvenţi. La pacienţii din studiile realizate în Japonia este observată o incidenţă mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalităţii de 1,5%).

La pacienţii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt până se face evaluarea diagnostică. Pacienţii trataţi concomitent cu erlotinib şi gemcitabină trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza posibilităţii dezvoltării toxicităţii asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea de Fokleros trebuie întreruptă şi, dacă este necesar, se iniţiază tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală La aproximativ 50 % dintre pacienţii trataţi cu erlotiniba apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu evoluţie spre deces), diareea moderată sau severă trebuind tratată, de exemplu, cu loperamidă. În unele cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse cu câte 50 mg. Nu s-au studiat reducerile dozelor cu câte 25 mg. În cazul în care apar diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt şi trebuie luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie şi insuficienţă renală (inclusiv deces). În unele cazuri, acestea au apărut secundar deshidratării severe, datorită diareei, vărsăturilor şi/sau anorexiei, iar în alte cazuri au fost determinate de chimioterapia asociată. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, în special la grupurile de pacienţi cu factori de risc agravanţi (în special administrarea concomitentă a chimioterapiei şi a altor medicaţii, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată), terapia cu erlotinib trebuie întreruptă şi trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intensă, intravenoasă a pacienţilor. În plus, funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare.

Hepatotoxicitate Cazuri grave de afecțiuni hepatice induse medicamentos (DILI – drug induced liver injury), incluzând hepatită, hepatită acută și insuficienţă hepatică (inclusiv deces) au fost raportate în timpul tratamentului cu erlotinib. Factorii de risc pot include boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice. Evaluarea periodică a funcţiei hepatice este recomandată în timpul tratamentului cu erlotinib. Frecvența monitorizării funcției hepatice trebuie crescută la pacienții cu insuficiență hepatică pre-existentă sau obstrucție biliară. Evaluarea clinică promptă și măsurarea testelor funcției hepatice trebuie efectuate la pacienții care raportează simptome care pot indica afectare hepatică. Administrarea de erlotinib trebuie întreruptă dacă modificările funcţiei hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea erlotinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.

Perforaţia gastro-intestinală Pacienţii trataţi cu erlotinib prezintă un risc crescut de apariţie a perforaţiei gastrointestinale, care a fost observată mai puţin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluţie spre deces). Riscul este crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente anti-angiogenice, corticosteroizi, medicamente AINS, şi/sau chimioterapie pe bază de taxani, sau la cei care prezintă antecendente de ulcer gastro-duodenal sau diverticulită. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă perforaţie gastrointestinală (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative Au fost raportate afecţiuni cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt temporar sau definitiv dacă pacienţii prezintă manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe. Pacienţ ii cu afecţ iuni cutanate buloase şi exfoliative trebuie testaţi în vederea identificării infecţiilor cutanate şi trebuie trataţi în conformitate cu ghidurile locale de tratament.

Tulburări oculare Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită, cum sunt următoarele afecţiuni acute sau în curs de agravare: inflama ţia ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere oculară şi/sau înroşirea ochilor, trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt temporar sau definitiv. Dacă keratita este diagnosticată, beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie să fie atent luate în considerare. erlotinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă antecendente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. Utilizarea lentilelor de contact este de asemenea un factor de risc pentru keratită şi ulceraţie. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforaţie corneană sau

ulceraţie în timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).

Interacţiuni cu alte medicamente Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina creşterea toxicităţii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interacţiune Erlotinibul se caracterizează printr -o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de protoni, antagoniştii H2 şi antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Când erlotinib este administrată concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Asocierea erlotinibului cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunoaşte efectul administrării concomitente a erlotinibului cu antagoniştii H2 şi antiacidele; cu toate acestea, reducerea biodisponibilităţii este de aşteptat. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor asocieri trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de erlotinib.

Excipienți Comprimatele conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per conprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Evaluarea siguranţei utilizării erlotinib se bazează pe datele provenite de la peste 1500 de pacienţi trataţi cu cel puţin o doză de 150 mg de erlotinib în monoterapie şi de la peste 300 de pacienţi la care s-a administrat erlotinib 100 mg sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.

Frecvenţa reacţiilor adverse medicamentoase (RAM) în cadrul studiilor clinice, raportate pentru erlotinib în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt rezumate în tabelul 1 în funcţie de gradele de severitate conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de Oncologie (NCI-CTC). RAM enumerate au fost cele raportate la minimum 10% (în grupul tratat cu erlotinib) dintre pacienţi şi care au apărut mai frecvent (≥3%) la pacienţii trataţi cu erlotinib decât în braţul cu medicament comparator. Alte RAM, inclusiv cele din alte studii clinice, sunt prezentate rezumativ în Tabelul 2.

Neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (erlotinib administrat în monoterapie):

Tratamentul de linia întâi al pacienţilor cu mutaţii EGFR

În cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, ML20650, efectuat la 154 de pacienţi, profilul de siguranţă al erlotinib ca tratament de linia întâi al pacienţilor cu NSCLC cu mutaţii activatoare la nivel EGFR a fost evaluat la 75 de pacienţi; nu au fost înregistrate semnale noi privind siguranţa la aceşti pacienţi.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în studiul ML20650 au fost erupţia cutanată tranzitorie şi diareea (de orice grad, la 80% şi, respectiv, 57% dintre pacienţi). Majoritatea reacţiilor au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţiile cutanate şi diareea cu severitate de gradul 3 au apărut la 9% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Nu au fost înregistrate cazuri de erupţie cutanată sau diaree de gradul 4. Atât erupţiile cutanate tranzitorii, cât şi diareea au condus la întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% dintre pacienţi. La 11% şi, respectiv, 7% dintre pacienţi s-au impus modificări ale dozei (întreruperi sau reduceri) din cauza erupţiilor cutanate sau diareei.

Tratamentul de întreţinere

În cadrul altor două studii clinice de fază III, randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu placebo, BO18192 (SATURN) şi BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de întreţinere după chimioterapie în linia întâi de tratament. Aceste studii au fost derulate la un număr total de 1532 de pacienţi cu NSCLC avansat, recurent sau metastazat după tratamentul standard de linia întâi cu chimioterapie pe bază de săruri de platină; nu au fost identificate semnale noi în ceea ce priveşte siguranţa.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în studiile BO18192 şi BO25460 au fost erupţiile cutanate tranzitorii (BO18192: toate gradele de severitate – 49,2%, gradul 3 – 6,0%; BO25460: toate gradele – 39,4%, gradul 3 – 5,0%) şi diareea (BO18192: toate gradele de severitate – 20,3%, gradul 3 – 1,8%; BO25460: toate gradele – 24,2%, gradul 3 – 2,5%). Nu au fost înregistrate cazuri de erupţie cutanată sau diaree de gradul 4 în niciunul dintre studii. Erupţiile cutanate şi diareea au determinat întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% şi, respectiv, <1% dintre pacienţi în studiul BO18192, în timp ce în studiul BO25460 niciunul dintre pacienţi nu a întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate sau a diareei. Au fost necesare modificări ale dozei (întreruperi sau reduceri) din cauza erupţiilor cutanate şi a diareei la 8,3% şi, respectiv, 3% dintre pacienţi în cadrul studiului BO18192 şi l 5,6% şi, respectiv, 2,8% dintre pacienţi în cadrul studiului BO25460.

Tratamentul de linia a doua

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reacţii adverse medicamentoase raportate au fost erupţiile cutanate (75%) şi diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţii cutanate şi diaree cu severitate de gradul 3/4 au apărut la 9%, respectiv 6% dintre pacienţii trataţi cu Fokleros şi au determinat excluderea din studiu a 1% din pacienţi. La 6% şi, respectiv, 1% din pacienţi a fost necesară reducerea dozei din cauza apariţiei erupţiilor cutanate şi diareei. În studiul BR.21 timpul median de apariţie a erupţiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de apariţie a diareei a fost de 12 zile.

În general, erupţiile cutanate se manifestă ca forme uşoare sau moderate de erupţii cutanate eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacienţilor care se expun la soare li se recomandă folosirea unor haine de protecţie şi/sau a cremelor cu factor de protecţie solară (de exemplu, creme pe bază de filtre minerale).

Cancer pancreatic (erlotinib administrat concomitent cu gemcitabină)

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiul pivot PA.3 la pacienţii cu diagnostic de cancer pancreatic trataţi cu erlotinib100 mg în asociere cu gemcitabină au fost fatigabilitatea, erupţia cutanată tranzitorie şi diareea. În braţul de tratament cu erlotinib în asociere cu gemcitabină, erupţiile cutanate şi diareea cu severitate de gradul 3/4 au fost raportate la câte 5% dintre pacienţi. Intervalul de timp median până la apariţia reacţiilor cutanate şi a diareei a fost de 10 şi, respectiv, 15 zile. Aceleaşi reacţii au impus reduceri ale dozei la 2% dintre pacienţi şi au condus la întreruperea participării la studiu în cazul a până la 1% dintre pacienţii care au primit erlotinib în asociere cu gemcitabină.

Tabelul 1: RAM apărute la ≥ 10% dintre pacienţi în studiile BR.21(trataţi cu erlotinib) şi PA.3 (trataţi cu erlotinib în asociere cu gemcitabină) şi RAM cu frecvenţă mai mare (≥ 3%) decât în cazul administrării de placebo în studiile BR.21 (trataţi cu erlotinib) şi PA.3 (trataţi cu erlotinib în asociere cu gemcitabină)

Erlotinib (BR.21) Placebo (PA.3) Categoria de N=485 N=259 frecvenţă cu cea Gradul NCI-CTC Any 3 4 Any 3 4 mai mare Grade Grade incidenţă Termenul preferat MedDRA % % % % % % Infecţii şi infestări Infecţii 24 4 0 31 3 <1 foarte frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie 52 8 1 – – – foarte frecvente Scăderea în greutate – – – 39 2 0 foarte frecvente Tulburări oculare Keratoconjunctivită sicca 12 0 0 – – – foarte frecvente Conjunctivită 12 <1 0 – – – foarte frecvente Tulburări psihice Depresie – – – 19 2 0 foarte frecvente Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie – – – 13 1 <1 foarte frecvente Cefalee – – – 15 <1 0 foarte frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee 41 17 11 – – – foarte frecvente Tuse 33 4 0 16 0 0 foarte frecvente Tulburări gastrointestinale Diaree 54 6 <1 48 5 <1 foarte frecvente Greaţă 33 3 0 – – – foarte frecvente Vărsături 23 2 <1 – – – foarte frecvente Stomatită 17 <1 0 22 <1 0 foarte frecvente Dureri abdominală 11 2 <1 – – – foarte frecvente Dispepsie – – – 17 <1 0 foarte frecvente Flatulenţă – – – 13 0 0 foarte frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate 75 8 <1 69 5 0 foarte frecvente Prurit 13 <1 0 – – – foarte frecvente Piele uscată 12 0 0 – – – foarte frecvente Alopecie – – – 14 0 0 foarte frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate 52 14 4 73 14 2 foarte frecvente Pirexie – – – 36 3 0 foarte frecvente Frisoane – – – 12 0 0 foarte frecvente

• Infecţiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis şi celulită. Poate determina deshidratare, hipokaliemie şi insuficienţă renală. Erupţii cutanate tranzitorii inclusiv dermatită acneiformă. – corespunde unei proporţii situate sub valoarea limită

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro