Fludarabina Teva 25 mg/ml

Doze Adulţi: Doza de Fludarabina Teva recomandată este de 25 mg/m2 zilnic, administrată i.v. timp de 5 zile consecutiv la fiecare 28 de zile. Conţinutul fiecărui flacon trebuie dizolvat în 2 ml apă pentru preparate injectabile. Fiecare ml de soluţie reconstituită conţine 25 mg fosfat de fludarabină. Cantitatea necesară de soluţie reconstituită (calculată în funcţie de suprafaţa corporală) va fi extrasă în seringă. Pentru administrarea i.v în bolus această cantitate trebuie diluată în 10 ml de clorură de sodiu 0,9 %. Alternativ doza necesară aspirată în seringă poate fi diluată cu 100 ml soluţie clorură de sodiu 0,9 % şi perfuzată în aproximativ 30 de minute (vezi pct. 6.6). Durata optimă a tratamentului nu a fost pe deplin stabilită, ea depinde de eficacitatea tratamentului şi tolerabilitatea tratamentului. Se recomandă administrarea fosfatului de fludarabină până la obţinerea rezultatului aşteptat (remisiune completă sau parţială, de obicei 6 cicluri).

Insuficienţă hepatică Nu există date clinice cu privire la administrarea fosfatului de fludarabină la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La acest grup de pacienţi, Fludarabina Teva trebuie administrată cu precauţie şi numai dacă beneficiul depăşeste riscul.

Insuficienţă renală Dozele trebuie ajustate pentru pacienţii cu funcţie renală redusă. Dacă clearance-ul este între 30 si 70 ml/min, doza trebuie redusă la jumatate şi trebuie atent monitorizaţi parametrii hematologici astfel încât să se evalueze toxicitatea. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4. Administrarea de Fludarabina Teva este contraindicată (vezi pct. 4.3) la un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți Fosfatul de fludarabină nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Vârstnici Deoarece sunt disponibile date limitate privind utilizarea fosfatului de fludarabină la persoanele vârstnice ( >75 ani) fosfatul de fludarabină trebuie administrat cu precauție la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4.)

Mod de administrare

Fludarabina Teva trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei. Administrarea trebuie făcută strict intravenos. Deşi nu au fost raportate reacţii locale severe la administrarea paravenoasă, aceasta trebuie evitată.

Neurotoxicitate În timpul tratamentului cu doze mari de fosfat de fludarabină s-au observat efecte neurologice severe incluzând orbire, comă şi deces. Simptomele au apărut după 21-60 de zile de la ultima doză. Această toxicitate la nivelul sistemului nervos central a apărut la 36% dintre pacienţii trataţi cu doze de 4 ori mai mari (96 mg/m2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza recomandată în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC). La pacienţii trataţi cu dozele recomandate pentru LLC au apărut rar reacţii adverse severe la nivelul sistemului nervos central (comă, crize convulsive şi agitaţie) sau mai puţin frecvente (confuzie) (vezi pct. 4.8).

În experienţa postcomericializare, apariţia neurotoxicităţii a fost raportată mai devreme sau mai târziu decât în studiile clinice. Nu se cunoaste efectul tratamentului îndelungat cu fosfat de fludarabină asupra sistemului nervos central. Totuşi, în anumite studii clinice, pacienţii au tolerat dozele recomandate pe durate de tratament relativ lungi, uneori chiar timp de 26 de cicluri.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru semne de reacții adverse neurologice.

Stare generală alterată Fludarabina Teva trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc la pacienţii cu stare generală de sănătate alterată. Aceste reguli se aplică mai ales în cazul pacienţilor care prezintă insuficienţă medulară severă (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie) la pacienţii cu imunodeficienţă sau la cei cu infecţii ”oportuniste” în antecedente.

Mielosupresie La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au fost raportate mielosupresie severă, anemie marcantă, trombocitopenie şi neutropenie.

Într-un studiu de fază I la pacienţii cu tumori solide, perioada medie de atingere a deprimării maxime a funcţiei hematopoetice a fost de 13 zile (3-25 zile) pentru granulocite, iar pentru trombocite de 16 zile (2-32 zile). Majoritatea pacienţilor au avut funcţia hematologică afectată la includerea în studiu, fie de la o boală asociată, fie de la un tratament anterior mielosupresiv. Se poate produce mielosupresie cumulativă. Chiar dacă mielosupresia indusă de chimioterapie este adeseori reversibilă, administrarea fludarabinei necesită monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.

Fludarabina Teva este un antineoplazic puternic cu un potenţial mare de inducere a reacţiilor adverse. La pacienţii trataţi trebuie atent urmărit orice simptom al toxicităţilor hematologice şi non-hematologice. Se recomandă ca hemoleucograma cu formulă leucocitară să fie efectuată periodic pentru a preveni apariţia anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei.

La pacienţii adulţi au fost raportate câteva cazuri de hipoplazie medulară sau aplazie ce au dus la pancitopenie şi uneori la deces. Durata citopeniei semnificative clinic la cazurile raportate a variat de la 2 luni la aproximativ 1 an. Aceste episoade au apărut atât la pacienţii anterior trataţi, cât şi la cei netrataţi.

Similar altor citostatice, se impune precauţie la administrarea fosfatului de fludarabină, când este necesară prelevarea de celule stem hematopoietice.

Transfuzia sanguină și reacția ”grefă contra gazdă” O reacţie posttransfuzională, grefă contra gazdă (reacţie determinată de transfuzia limfocitelor imunocompetente la gazdă) a fost observată după transfuzia de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină.

A fost raportată frecvent o evoluţie letală a acestui simptom. De aceea, pentru a minimiza acest risc, pacienţii care au nevoie de transfuzii de sânge şi care au fost trataţi sau sunt trataţi cu fosfat de fludarabină trebuie să primească doar sânge iradiat.

Leziuni neoplazice cutanate În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportată o agravare (înrăutăţire) sau extindere a unei leziuni dermatologice canceroase preexistente.

Sindrom de liză tumorală Sindromul de liză tumorală asociat cu tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportat la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică cu masă tumorală mare. Deoarece fosfatul de fludarabină determină apariţia răspunsului terapeutic chiar din prima săptămână de tratament, o atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu risc de apariţie a acestui sindrom.

Tulburări autoimune În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină au fost raportate fenomene autoimune care pun în pericol viața sau chiar letale (de exemplu: anemia hemolitică autoimună, trombocitopenia autoimună, purpura trombocitopenică, pemfigusul, sindromul Evans) independente de alte boli autoimune în antecedente sau de rezultatul testului Coombs (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor cu anemie hemolitică, acesta a recidivat la readministrarea fosfatului de fludarabină. La pacienţii trataţi cu Fludarabina Teva trebuie urmărit atent orice semn de hemoliză. În caz de hemoliză, tratamentul cu Fludarabina Teva trebuie întrerupt.

Tratamentul uzual al anemiei hemolitice autoimune constă în transfuzie sanguină (cu sânge iradiat, a se vedea mai sus) şi administrare de corticosteroizi.

Insuficienţă renală Clearance-ul total al principalului metabolit, 2-F-ara-A este direct proporţional cu clearance-ul creatininei indicând excreţia renală ca fiind principala cale de eliminare a produsului. Aria de sub curbă (ASC) a 2-F-ara-A este crescută la pacienţii cu funcţia renală afectată. Datele clinice la pacienţii cu insuficienţă renală (clerance-ul creatininei < 70ml/min) sunt limitate. Fludarabina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficiență renală moderată (clereance-ul creatininei între 30 şi 70 ml/min), doza trebuie redusă până la 50 %, iar pacientul trebuie atent monitorizat (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu fludarabină este contraindicat dacă clereance-ul creatininei <30 ml/min (vezi pct. 4.3).

Vârstnici Administrarea fosfatului de fludarabină se va face cu precauţie la persoanele în vârstă (>75 ani), datele clinice fiind limitate la această categorie de pacienţi. La pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, clereance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu există date clinice privind utilizarea fludarabinei, de aceea la aceştia tratamentul cu fludarabină nu este recomandat.

Vaccinare Trebuie evitată folosirea vaccinurilor vii atenuate în timpul şi imediat după oprirea tratamentului cu Fludarabina Teva.

Opţiuni de tratament, după terapie iniţială cu fludarabină Se va evita trecerea pacienţilor care nu au răspuns la tratamentul cu fludarabină la terapia cu clorambucil, deoarece rezistenţa la fludarabină, presupune acelaşi răspuns şi la clorambucil.

Excipienţi Fiecare flacon cu fludarabină 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe ml, adică practic “nu conține sodiu”.

Cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie şi anemie), infecţii, inclusiv pneumonie, tuse, febră, astenie, stare de slăbiciune, greţuri, vărsături şi diaree. Alte reacţii adverse frecvent raportate includ stomatită, mucozită, stare generală de rău, anorexie, edeme, frisoane, neuropatie periferică, tulburări de vedere, şi erupţii cutanate.

La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost raportate cazuri de deces din cauza reacţiilor adverse severe.

Infecţii şi Infecţii / Infecţii Afecţiuni infestări oportuniste limfoprolifer (cum sunt ative reactivarea (asociate virusurilor VEB) latente, de exemplu leucoencefalopa tia multifocală progresivă, virusul Herpes zoster, virusul Epstein-Barr ) Pneumonie Tumori Sindrom benigne, mielodisplazic maligne şi şi leucemie nespecificate mieloidă acută (incluzând (asociate chisturi şi tratamentului polipi) anterior, concomitent sau ulterior cu agenţi alchilanţi, inhibitori ai topoizomeraze i sau radioterapiei) Tulburări Neutropenie, Mielosupresie hematologice anemie, şi limfatice trombocitopenie Tulburări ale Tulburări sistemului autoimune imunitar (incluzând anemie hemolitică autoimună, purpură trombocitopen ică, pemfigus, sindrom Evan, hemofilie dobândită) Tulburări Anorexie Sindrom de metabolice şi liză tumorală de nutriţie (incluzând insuficienţă renală, hiperpotasemi e, acidoză metabolică, hematurie, cristalurie cu uraţi, hiperuricemie, hiperfosfatemi

e, hipocalcemie)

Tulburări ale Neuropatie Confuzie Agitaţie, Hemoragie sistemului periferică convulsii, cerebrală nervos comă Tulburări Tulburări de Cecitate, oculare vedere nevrită optică, neuropatie optică Tulburări Insuficienţă cardiace cardiacă, aritmii Tulburări Tuse Toxicitate Hemoragie respiratorii, pulmonară pulmonară toracice şi (incluzând mediastinale dispnee, fibroză pulmonară, pneumonită) Tulburări Greţuri, Stomatită Hemoragii gastro-vărsături, gastro-intestinale diaree intestinale, valori anormale ale enzimelor pancreatice Tulburări Valori hepatobiliare anormale ale enzimelor hepatice Afecţiuni Erupţii Cancer cutanate şi ale cutanate cutanat, ţesutului tranzitorii Sindrom subcutanat Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică (de tip Lyell) Tulburări Cistită renale şi ale hemoragică căilor urinare Tulburări Febră, Edeme, generale şi la fatigabilitate, mucozită, nivelul locului stare de frisoane, de slăbiciune stare generală administrare de rău

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în considerare. În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.