Fluconazol Slavia 50 mg

Fluconazol Slavia este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Fluconazol Slavia este indicat la adulţi pentru tratamentul:

• Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4);
• Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4);
• Candidozei invazive;
• Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei 1 orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi candidozei cronice cutaneomucoase;
• Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei asociate protezei dentare) dacă igiena dentară sau tratamentul local sunt insuficiente;
• Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat;
• Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat;
• Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic;
• Tinea unguium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate. Fluconazol Slavia este indicat la adulţi pentru prevenirea:
• Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie;
• Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut de recădere;
• Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an);
• Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Fluconazol Slavia este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

Fluconazol Slavia este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), al candidozei invazive, al meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi. Fluconazol Slavia poate fi utilizat ca tratament de întreţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4). Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antimicotice.

Tinea capitis S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin urmare, Fluconazol Slavia nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de exemplu, criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Candidoza: Studiile au arătat o prevalență crescută a infecțiilor cu specii de Candida altele decât C. albicans. Acestea sunt adesea rezistente în mod inerent (de exemplu, C. krusei și C. auris) sau prezintă sensibilitate redusă la fluconazol (C. glabrata). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic alternativ secundar eșecului terapeutic. Prin urmare, cei care prescriu sunt sfătuiți să ia în considerare prevalența rezistenței la fluconazol a diferitelor specii de Candida.

Micoze endemice profunde Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă corticosuprarenaliană Este cunoscut, ketoconazolul determină insuficienţă corticosuprarenaliană. Acest efect poate fi, rareori, întâlnit și în asociere cu fluconazolul. Insuficienţa corticosuprarenaliană asociată cu tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la pct. 4.5,,Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”. Sistemul hepato-biliar Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu fluconazol capsule a fost asociat în rare cazuri cu toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor leziuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparatul cardio-vascular Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografică a intervalului QT. Fluconazolul determină prelungirea intervalului QT prin inhibarea potențialului canalelor de potasiu (I kr). Prelungirea intervalului QT cauzată de alte medicamente (cum ar fi, amiodarona) poate fi amplificată prin inhibarea citocromului P450 (CYP) 3A4. În cadrul activității de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat fluconazol capsule. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen. Pacienții cu hipokaliemie și insuficiență cardiacă avansată prezintă un risc crescut de apariție a aritmiei ventriculare și torsada vârfurilor, ce pun viața în pericol.

La pacienţii cu afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Slavia. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Halofantrină S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate În rare cazuri, pacienţii au dezvoltat, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai crescută la reacţii cutanate severe, la multe medicamente. Dacă apare o erupţie cutanată tranzitorie, atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu Fluconazol Slavia. Pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice care dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie vor fi monitorizaţi cu atenţie şi, în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu Fluconazol Slavia va fi întrerupt.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Hipersensibilitate Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450 Fluconazolul este un inhibitor moderat al CYP2C9 şi al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu Fluconazol Slavia, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadină În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Excipienţi Fluconazol Slavia capsule 50 mg Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Fluconazol Slavia capsule 150 mg Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate). Conţine Ponceau 4R (E 124), Sunset Yellow (E 110). Aceştia pot provoca reacţii alergice. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune.

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată.

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu Fluconazol Slavia şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: Din cauza apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc, la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină, s-au efectuat mai multe studii de interacțiune farmacologică. Atunci când s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg, nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu, în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea concomitentă de Fluconazol Slavia în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3) și terfenadină. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată.

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, din cauza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie.

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina prelungirea intervalului QT. Când este necesară, administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi amiodaronă trebuie făcută cu precauție, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor.

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de Fluconazol Slavia.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o schimbare a regimului de dozare a Fluconazol Slavia la pacienții cărora li se administrează concomitent diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice și al altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Efectul de inhibiție enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC 10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi al nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea reciprocă a acţiunii în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată) – de exemplu, midazolam, triazolam: În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar un tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu Fluconazol Slavia, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină coroborat cu concentrația sa plasmatică măsurată.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu Fluconazol Slavia, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrate concomitent cu condiția supravegherii din acest punct de vedere.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil asociat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. De asemenea, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntarii sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatinkinazei sau dacă este diagnosticată ori se suspicionează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.

Ibrutinib: Inhibitorii moderați ai CYP3A4 cum ar fi, fluconazolul cresc concentrațiile plasmatice de ibrutinib și-i pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, pe durata utilizării inhibitorului, se reduce doza de ibrutinib la 280 mg administrate o dată pe zi (două capsule) și se asigură o monitorizare clinică atentă.

Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la hidroximetil-ivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazolul şi eritromicina, se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi.

Olaparib: Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentraţiile plasmatice de olaparib; nu este recomandată utilizarea concomitentă. Dacă nu poate fi evitată combinaţia, se limitează doza de olaparib la 200 mg, de două ori pe zi.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină coroborat cu concentraţia sa plasmatică măsurată.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea de până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus, în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-3174), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a C max şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea parametrilor farmacologici și ai altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu – naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a acesteia.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării Fluconazol Slavia, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprerenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a acesteia cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi cu aproximativ 55% a Cmax

din cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4, precum şi a inhibării glicoproteinei P. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfonilureicelor orale (de exemplu, clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu Fluconazol Slavia. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o dată pe zi când este combinat cu astfel de medicamente.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii specifice, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu, vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC de tip hipertensiune intracraniană benignă, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere posibilitatea apariției reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea C max şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă acesta se administrează după Fluconazol Slavia.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a C max, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, din cauza unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.

Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de Fluconazol Slavia, la aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Slavia asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol Slavia pot să apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă aceste simptome apar.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (≥1/100 şi <1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) în asociere cu tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4).

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol Slavia, cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Mai puţin Cu frecvenţă Frecvente Rare organe frecvente necunoscută Agranulocitoză, Tulburări hematologice leucopenie, Anemie şi limfatice trombocitopenie, neutropenie Tulburări ale sistemului imunitar Şoc anafilactic Scăderea Hipercolesterolemie Tulburări metabolice apetitului, şi de nutriţie alimentar hipertrigliceridemi e, hipokalemie Somnolenţă, Tulburări psihice insomnie Convulsi i, Tulburări ale Cefalee parestezie Tremor sistemului nervos, ameţeli, disgeuzie Tulburări acustice şi Vertij vestibulare Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), Tulburări cardiace prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4) Durere Constipaţie, Tulburări abdominală, dispepsie, gastrointestinale vărsături, flatulenţă, diaree, greaţă xerostomie Creşterea valorilor serice ale alanil Colestază aminotransferaz Insuficienţă (vezi pct. ei (vezi pct. hepatică (vezi pct. 4.4), icter 4.4), Creşterea 4.4), necroză (vezi pct. valorilor serice hepatocelulară Tulburări 4.4), ale aspartat (vezi pct. 4.4), hepatobiliare creşterea aminotransferaz hepatită (vezi pct. valorilor ei (vezi pct. 4.4), leziuni serice ale 4.4), Creşterea bilirubinei hepatocelulare (vezi valorilor serice pct. 4.4) (vezi pct. 4.4) ale fosfatazei alcaline (vezi pct. 4.4) Necroliză epidermică toxică, (vezi pct. 4.4), Erupţie sindrom Stevens- Reacţie la iatrogenă Johnson (vezi pct. medicament (vezi pct. 4.4), Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate 4.4), pustuloză însoţită de urticarie (vezi ale ţesutului tranzitorii (vezi exantematoasă eozinofilie şi pct. 4.4), subcutanat pct. 4.4) acută generalizată simptome prurit, (vezi pct. 4.4), sistemice transpiraţie dermatită (DRESS) abundentă exfoliativă, angioedem, edem facial, alopecie Tulburări osteomusculare şi Mialgie ale ţesutului conjunctiv Oboseală, Tulburări generale şi stare generală la locul de de rău, administrare astenie, febrăinclusiv erupţie medicamentoasă fixă

Copii şi adolescenţi Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Fluconazol Slavia 50 mg capsule Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216).

Fluconazol Slavia 150 mg capsule Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Ponceau 4R (E 124), Sunset Yellow (E 110), p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Conţinutul capsulei: Celuloză microcristalină Talc Stearat de magneziu.

Compoziţia capsulei: [Capsula 50 mg] Capac: Gelatină Dioxid de titan (E 171) Eritrozină (E 127) Brilliant Blue (E 133) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E216)

Corp: Gelatină Dioxid de titan (E 171)

Eritrozină (E 127) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

[Capsula 150 mg] Capac: Gelatină Dioxid de titan (E 171) Eritrozină (E 127) Brilliant Blue (E 133) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E216) Corp: Gelatină Dioxid de titan (E 171) Ponceau 4R (E 124) Sunset Yellow (E110) p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

4 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.