Fingolimod Zentiva 0,5 mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi supervizat de un medic experimentat în tratamentul sclerozei multiple.

Doze La adulți, doza recomandată de fingolimod este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.

La pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului. Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală >40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală ≤40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi. Deoarece Fingolimod Zentiva este disponibil numai sub formă de capsule de 0,5 mg, acesta nu este corespunzător pentru utilizare la pacienţii copii şi adolescenţi cu greutatea corporală ≤40 kg. Sunt disponibile alte forme farmaceutice mai adecvate.

Pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu capsule de 0,25 mg și ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la capsulele de 0,5 mg. Când se face trecerea de la o doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiași urmăriri ca la inițierea tratamentului.

Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt pentru:

• 1 zi sau mai mult în primele 2 săptămâni de tratament.
• Mai mult de 7 zile în timpul săptămânilor 3 şi 4 de tratament.
• Mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament. Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare, conform schemei de tratament (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Fingolimod Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Fingolimod nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală în cadrul studiilor pivot privind scleroza multiplă. Pe baza studiilor farmacologice clinice, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă.

Insuficienţă hepatică Fingolimod Zentiva nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). Deşi nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, trebuie procedat cu precauţie când se începe tratamentul la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea fingolimod la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Datele disponibile cu privire la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani sunt foarte limitate (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1).

Mod de administrare Acest medicament este pentru administrare orală. Fingolimod Zentiva poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Capsulele trebuie înghițite întotdeauna intacte, fără a fi deschise.

Bradiaritmie Începerea tratamentului conduce la diminuarea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri ale conducerii AV, inclusiv raportări izolate de bloc AV complet, tranzitoriu, cu remitere spontană (vezi pct. 4.8 şi 5.1). După administrarea primei doze, scăderea frecvenţei cardiace începe în interval de o oră şi atinge valoarea maximă în 6 ore. Efectul de după administrarea dozei persistă în decursul următoarelor zile, deşi, de regulă, este mai uşor şi, de regulă, dispare în următoarele săptămâni. În cazul administrării continue, frecvenţa cardiacă medie revine spre valoarea iniţială în interval de o lună. Cu toate acestea, este posibil ca unii pacienţi să nu revină la valoarea iniţială a frecvenţei cardiace până la sfârşitul primei luni de tratament. Anomaliile de conducere au fost, în general, tranzitorii şi asimptomatice. De obicei, acestea nu necesită tratament şi se remit în primele 24 de ore de tratament. Dacă este necesar, scăderea frecvenţei cardiace indusă de fingolimod este reversibilă prin administrarea parenterală de doze de atropină sau isoprenalină. Tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze un ECG şi să li se măsoare tensiunea arterială înaintea administrării primei doze de fingolimod şi la 6 ore după aceasta. Toţi pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie o perioadă de 6 ore pentru depistarea semnelor şi simptomelor bradicardiei, cu măsurarea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a ECG-ului în această perioadă de 6 ore. Atunci când pacienții trec de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze. În cazul în care apar simptome asociate bradiaritmiei după administrarea dozei, trebuie început tratamentul adecvat afecţiunii şi trebuie continuată urmărirea pacientului, până la remiterea simptomelor. Dacă un pacient necesită tratament medicamentos în timpul urmăririi după administrarea primei doze, trebuie instituită monitorizare peste noapte într-o unitate medicală şi urmărirea după administrarea primei doze trebuie repetată după administrarea celei de-a doua doze de fingolimod. Dacă frecvenţa cardiacă la 6 ore atinge valoarea cea mai mică de la administrarea primei doze (sugerând faptul că este posibil ca efectul farmacodinamic maxim asupra cordului să nu fie încă vizibil), urmărirea trebuie prelungită cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. În plus, dacă, după 6 ore, frecvenţa cardiacă este <45 bpm la adulți, <55 bpm la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și peste sau 470 msec [pacienți adulți, de sex feminin], QTc >460 msec [pacienți copii și adolescenți, de sex feminin] sau >450 msec [pacienți adulți și copii și adolescenți, de sex masculin]), hipertensiune arterială necontrolată sau apnee nocturnă severă (vezi și pct. 4.3). La aceşti pacienţi, tratamentul cu fingolimod trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri. Dacă tratamentul este luat în considerare la aceşti pacienți trebuie cerut sfatul unui cardiolog înainte de începerea tratamentului, pentru a stabili

supravegherea optimă. Se recomandă urmărirea prelungită cel puţin peste noapte pentru începerea tratamentului (vezi şi pct. 4.5). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţi cu aritmii care necesită tratament cu medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Medicamentele antiaritmice clasa Ia şi clasa III au fost asociate cu cazuri de aritmie tip torsada vârfurilor la pacienţii cu bradicardie (vezi pct. 4.3). Experienţa referitoare la utilizarea fingolimod este limitată la pacienţi cărora li s-a administrat terapie concomitentă cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu care scad frecvenţa cardiacă (cum sunt verapamil sau diltiazem) sau alte substanţe care pot încetini frecvenţa cadiacă (de exemplu, ivabradin, digoxină, medicamente anticolinesteratice sau pilocarpină). Deoarece iniţierea tratamentului cu fingolimod este asociată şi cu încetinirea frecvenţei cardiace (vezi şi pct. 4.8 Bradiaritmia), administrarea concomitentă a acestor substanţe în timpul iniţierii tratamentului poate fi asociată cu bradicardie severă şi bloc cardiac. Din cauza efectului suplimentar posibil asupra frecvenţei cardiace, tratamentul cu fingolimod nu trebuie iniţiat la pacienţii cărora li se administrează concomitent aceste substanţe (vezi şi pct. 4.5). La aceşti pacienţi, trebuie avut în vedere tratamentul cu fingolimod numai dacă beneficiile anticipate depăşeşsc posibilele riscuri. Dacă este avut în vedere tratamentul cu fingolimod, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind trecerea la medicamente care nu încetinesc frecvenţa cardiacă, înainte de începerea tratamentului. Dacă nu poate fi întreruptă administrarea medicamentelor care scad frecvenţa cardiacă, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog, pentru a stabili monitorizarea la administrarea primei doze, recomandându-se prelungirea monitorizării cel puţin peste noapte (vezi şi pct. 4.5).

Interval QT În cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, la doze de 1,25 sau 2,5 mg de fingolimod, la starea de echilibru, în condiţiile în care era încă prezent un efect cronotrop negativ al fingolimod, tratamentul cu fingolimod a condus la o prelungire a QTcI, cu limita superioară a intervalului de încredere de 90% ≤13,0 ms. Nu există nicio relaţie de răspuns la doză sau la expunerea la fingolimod şi prelungirea QTcI. Nu există niciun semnal uniform privind incidenţa crescută a valorilor minime extreme ale QTcI, fie absolută, fie modificată faţă de valoarea iniţială, asociată cu tratamentul cu fingolimod. Relevanţa clinică a acestei descoperiri este necunoscută. În cadrul studiilor privind scleroza multiplă, nu au fost observate efecte clinic relevante privind prelungirea intervalului QTc, dar nu au fost incluşi în aceste studii clinice pacienţi care prezentau risc de prelungire a intervalului QT. Medicamentele care pot prelungi intervalul QTc sunt de evitat la pacienţi cu factori relevanţi de risc, de exemplu hipokaliemia sau prelungirea congenitală a intervalului QT.

Efecte imunosupresoare Fingolimod are un efect imunosupresor, care predispune pacienții la un risc de apariție a infecțiilor, inclusiv infecții oportuniste care pot fi letale, și crește riscul dezvoltării limfoamelor și altor neoplazii, mai ales cutanate. Medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții, mai ales pe cei cu boli concomitente sau factori cunoscuți de risc, spre exemplu, terapie imunosupresoare anterioară. Dacă se suspectează existența acestui risc, medicul trebuie să aibă în vedere, de la caz la caz, întreruperea tratamentului (vezi și pct. 4.4 „Infecții” și „Neoplazii cutanate” și pct. 4.8 „Limfoame”).

Infecţii Un efect farmacodinamic esenţial al fingolimod este scăderea numărului de limfocite periferice, dependent de doză, la 20-30% dintre valorile iniţiale. Acesta este cauzat de sechestrarea reversibilă a limfocitelor în ţesuturile limfoide (vezi pct. 5.1). Înainte de începerea tratamentului cu fingolimod, trebuie obţinută o hemoleucogramă (HLG) (vechime de cel mult 6 luni sau după întreruperea tratamentului anterior). Pe perioada tratamentului se recomandă evaluări periodice ale HLG, în luna 3 şi cel puţin anual după aceea, dar şi în cazul apariţiei semnelor de infecţie. Dacă se obţin valori <0,2×109/l la numarătoarea limfocitelor, acestea trebuie să conducă la întreruperea tratamentului până la normalizarea valorilor deoarece, în studiile clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt la pacienţi cu număr absolut de limfocite <0,2×109/l. Începerea tratamentului cu fingolimod trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora.

Efectele fingolimod asupra sistemului imunitar pot creşte riscul de apariţie al infecţiilor, inclusiv infecții oportuniste (vezi pct. 4.8). Trebuie utilizate strategii de diagnostic şi terapeutice eficiente la pacienţii cu simptome de infecţie în timpul tratamentului. Când se evaluează un pacient cu suspiciune de infecție care poate fi gravă, trebuie avută în vedere trimiterea acestuia la un medic cu experiență în tratarea infecțiilor. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie instruiţi să informeze prompt medicul de apariţia simptomelor de infecţie. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu fingolimod şi reevaluarea raportului beneficiu-risc, înainte de reluarea tratamentului. Eliminarea fingolimodului după întreruperea tratamentului poate dura până la două luni și, prin urmare, vigilența pentru depistarea infecției trebuie continuată pe parcursul acestei perioade. Pacienții trebuie instruiți să raporteze simptomele de infecție timp de până la 2 luni după întreruperea tratamentului cu fingolimod.

Infecție cu virusul herpes La administrarea fingolimod, în orice moment al tratamentului, au apărut cazuri grave, cu potențial letal, și uneori letale de encefalită, meningită sau meningoencefalită cauzate de virusul herpes sau varicela zoster. Dacă apar encefalita, meningita sau meningoencefalita, administrarea fingolimod trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament adecvat pentru infecția respectivă. Pacienţilor trebuie să li se evalueze imunitatea la varicelă (vărsat de vânt) înainte de începerea tratamentului cu fingolimod. Se recomandă ca pacienţii care nu au antecedente de varicelă confirmate de un profesionist din domeniul sănătăţii sau documentaţie care să ateste efectuarea schemei complete de vaccinare cu vaccin pentru varicelă să fie supuşi testării pentru detectarea anticorpilor la virusul Varicelă zoster (VVZ), înainte de începerea tratamentului cu fingolimod. La pacienţii cu rezultat negativ la testul anticorpilor, se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin pentru varicelă, înainte de începerea tratamentului cu fingolimod (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului cu fingolimod trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se asigura instalarea efectului complet al vaccinării.

Meningită criptococică Au fost raportate cazuri de meningită criptococică (o infecție fungică), uneori letală, în experiența de după punerea pe piață, după aproximativ 2-3 ani de tratament, deşi nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă simptome și semne ale meningitei criptococice (de exemplu, cefalee însoțită de modificări psihice, cum sunt confuzie, halucinații și/sau modificări ale personalității) trebuie să fie supuși unei prompte evaluări în scopul diagnosticării. Dacă se stabilește diagnosticul de meningită criptococică, trebuie întreruptă administrarea fingolimod și trebuie inițiat tratament adecvat. Trebuie efectuată o examinare multidisciplinară (și anume, de către un medic specialist în boli infecțioase) dacă este necesară reinițierea administrării fingolimod.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (PML) După obținerea autorizației de punere pe piață, la administrarea tratamentului cu fingolimod, a fost raportată (LMP) (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi letală sau determina handicap sever. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 2-3 ani de tratament în monoterapie, fără o expunere anterioară la natalizumab. Deşi riscul estimat pare să crească odată cu creșterea expunerii cumulate în timp, nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului. Alte cazuri de LMP au apărut la pacienţii trataţi anterior cu natalizumab, cunoscandu-se faptul că natalizumabul este asociat cu apariția LMP. LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Dacă se fac teste pentru depistarea JCV, trebuie avut în vedere faptul că influența limfopeniei asupra acurateții testării pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu fingolimod. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că un rezultat negativ la testul pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu exclude posibilitatea unei infectări ulterioare cu JCV. Înainte de începerea tratamentului cu fingolimod, trebuie efectuată o examinare RMN inițială (de obicei, în termen de 3 luni) ca punct de referință. Rezultatele RMN pot fi disponibile înainte de apariția semnelor sau simptomelor clinice. În timpul efectuării examinăării RMN de rutină (în conformitate cu recomandările naționale și locale), medicii trebuie să fie atenți pentru a depista leziuni care să sugereze prezența LMP. Examenul RMN poate fi considerat parte din strategia de vigilență sporită la pacienții considerați a prezenta risc crescut de apariție a LMP. La pacienții tratați cu fingolimod, au fost raportate cazuri de LMP asimptomatice, depistate pe baza rezultatelor examenului RMN, precum și ADN JCV în lichidul cefalorahidian. Dacă se suspicionează LMP, trebuie efectuat imediat o examinare

RMN pentru diagnosticare și trebuie suspendat tratamentul cu fingolimod până când diagnosicul LMP este exclus.

Infecție cu papiloma virus (HPV) Infecția cu (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, a fost raportată pe durata tratamentului cu fingolimod, în contextul de după punerea pe piață. Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau.

Edem macular Edemul macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost raportat la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg, apărând mai ales în primele 3-4 luni de tratament (vezi pct. 4.8). Ca urmare, se recomandă o evaluare oftalmologică la 3-4 luni de la iniţierea tratamentului. Dacă pacienţii raportează tulburări de vedere în orice moment pe durata tratamentului, trebuie efectuată o examinare a fundului de ochi, inclusiv a maculei. Pacienţii cu antecedente de uveită şi pacienţii cu diabet zaharat prezintă un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.8). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu scleroză multiplă care au și diabet zaharat. Se recomandă ca pacienţii cu scleroză multiplă şi diabet zaharat sau cu antecedente de uveită să fie evaluaţi oftalmologic anterior începerii tratamentului şi să fie evaluaţi ulterior în timpul tratamentului. Nu a fost evaluată continuarea tratamentului la pacienţii cu edem macular. Se recomandă ca tratamentul cu fingolimod să fie întrerupt dacă pacientul prezintă edem macular. Decizia de a relua tratamentul după remiterea edemului macular trebuie să aibă în vedere posibilele beneficii şi riscuri ale fiecărui pacient în parte.

Afectare hepatică La pacienţii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod, au fost raportate valori crescute ale enzimelor hepatice, mai ales ale alaninaminotransaminazei (ALT), dar şi ale gama glutamil transferazei (GGT) şi aspartataminotransaminazei (AST). Au fost raportate și unele cazuri de insuficiență hepatică acută, care necesită transplant renal, și afectare hepatică clinic semnificativă. Semnele afectării hepatice, inclusiv valori plasmatice mult crescute ale enzimelor hepatice și hiperbilirubinemie totală, au apărut la un interval de numai zece zile de la prima doză și au fost, de asemenea, raportate, după utilizare prelungită. În cadrul studiilor clinice, au avut loc creşteri de 3 x sau mai mult peste limita superioară normală (LSN) ale ALT la 8,0% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg comparativ cu 1,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile de 5 x LSN au apărut la 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod şi 0,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt dacă creşterea a depăşit valori de 5 x LSN. Recurenţa creşterilor transaminazelor hepatice a apărut la reluarea tratamentului la unii pacienţi, susţinând o relaţie între acestea şi fingolimod. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile transaminazelor plasmatice au revenit la normal în aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod. Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu afecțiuni hepatice severe preexistente (Child-Pugh clasa C) şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Din cauza proprietăţilor imunosupresoare ale fingolimod, începerea tratamentului trebuie întârziată la pacienţii cu hepatită virală activă până la remiterea acesteia. Trebuie să fie disponibile valori recente (adică din ultimele 6 luni) ale transaminazelor şi bilirubinei înainte de începerea tratamentului. În absenţa simptomelor clinice, trebuie monitorizate valorile plasmatice ale transaminazelor hepatice şi bilirubinei serice în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 de tratament şi, ulterior, periodic. până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod. În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt mai mari de 3, dar mai puțin de 5 x LNS, fără creșterea bilirubinemiei plasmatice, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, inclusiv monitorizarea bilirubinemiei și fosfatazei alkaline (ALP), pentru a determina dacă au loc creșteri ulterioare și pentru a stabili dacă este prezentă o altă etiologie a disfuncției hepatice. Dacă valorile transaminazelor hepatice sunt de minimum 5 x LNS sau de minimum 3 x LNS, în asociere cu orice creștere a bilirubinemiei, administrarea fingolimod trebuie întreruptă. Trebuie continuată monitorizarea hepatică. Dacă valorile plasmatice revin la normal (inclusiv dacă se

identifică o altă cauză a disfuncției hepatice), administrarea fingolimod poate fi reluată pe baza unei evaluări atente a raportului risc-beneficiu al pacientului. Pacienţilor care prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie sau icter şi/sau urină închisă la culoare, trebuie să li se verifice prompt valorile enzimelor hepatice şi bilirubinei, iar tratamentul cu fingolimod trebuie întrerupt dacă se confirmă citoliză hepatică semnificativă. Tratamentul nu trebuie reluat dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie plauzibilă pentru semnele și simptomele afectării hepatice Deşi nu există date pentru a stabili dacă pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente prezintă risc crescut de creştere a valorilor serice ale funcţiei hepatice la administrarea fingolimod, trebuie să se administreze cu precauţie fingolimod la pacienţi cu antecedente de afecţiuni hepatice majore.

Efecte asupra tensiunii arteriale Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată medicamentos au fost excluşi din studiile clinice anterioare punerii pe piaţă şi se recomandă atenţie specială dacă pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată sunt trataţi cu fingolimod. În cadrul studiilor clinice privind SM, pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice, detectată iniţial la aproximativ 1 lună de la începerea tratamentului şi persistând odată cu continuarea tratamentului. În cadrul unui studiu placebo-controlat, cu durata de doi ani, s-a raportat hipertensiunea arterială ca reacţie adversă la 6,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului.

Efecte respiratorii Au fost observate scăderi minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator forţat (FEV1) şi ale capacităţii de difuzie pentru monoxidul de carbon (CDMC), în cursul tratamentului cu fingolimod, începând cu luna 1, acestea rămânând constante ulterior. Fingolimod trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu boală respiratorie severă, fibroză pulmonară şi afecţiune pulmonară cronică obstructivă (vezi şi pct. 4.8).

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile Au fost raportate cazuri rare de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la administrarea unei doze de 0,5 mg în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). Simptomele raportate au inclus instalarea bruscă a cefaleei severe, greţurilor, vărsăturilor, status-ului mental alterat, tulburărilor vizuale şi crizelor convulsive. Simptomele SEPR sunt, de regulă, reversibile, dar pot evolua până la accident vascular cerebral ischemic sau hemoragic. Diagnosticarea şi tratarea cu întârziere pot duce la sechele neurologice permanente. Dacă se suspectează existenţa SEPR, tratamentul fingolimod trebuie oprit.

Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei fingolimod la trecerea de la tratamentul cu teriflunomid, dimetil fumarat sau alemtuzumab la fingolimod. Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii la fingolimod, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu fingolimod pentru a se asigura că s-a remis orice reacţie imunologică indusă de tratamentul anterior (de exemplu citopenie). În general, se poate iniţia tratamentul cu fingolimod imediat după întreruperea administrării interferon sau glatiramer acetat. În ce priveşte dimetil fumaratul, perioada de eliminare completă trebuie să fie suficientă pentru normalizarea HLG, înainte de iniţierea tratamentului cu fingolimod. Datorită timpului prelungit de înjumătăţire plasmatică a natalizumab, eliminarea durează, de obicei, până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De asemenea, teriflunomid este eliminat lent din plasmă. Fără o procedură accelerată de eliminare, clearance-ul teriflunomidului din plasmă poate dura de la câteva luni la 2 ani. Se recomandă o procedură de eliminare accelerată, conform definiţiei din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomid sau, ca alternativă, perioada de eliminare completă nu trebuie să fie mai scurtă de 3,5 luni. Este necesară precauţie privind posibilele reacţii imunologice concomitente când se face trecerea de la natalizumab sau teriflunomid la fingolimod.

Alemtuzumab are efecte imunosupresoare profunde şi prelungite. Deoarece durata reală a acestor efecte nu este cunoscută, iniţierea tratamentului cu fingolimod după administrarea alemtuzumab nu este recomandată dacă beneficiile acestui tratament nu depăşesc riscurile asociate fiecărui pacient în parte. Decizia de administrare a unui tratament concomitent prelungit cu corticosteroizi trebuie luată după o evaluare atentă.

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP450 Administrarea concomitentă a fingolimod cu inductori puternici ai CYP450 trebuie efectuată cu precauţie. Administrarea concomitentă a sunătorii nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Neoplazii Neoplazii cutanate Carcinomul bazocelular (CBC) și alte neoplazii cutanate, inclusiv melanom malign, carcinom cu celule scuamoase, sarcom Kaposi și carcinom cu celule Merkel, au fost raportate la pacienții tratați cu fingolimod (vezi pct. 4.8). Este necesară precauție pentru depistarea leziunilor cutanate și se recomandă evaluarea medicală a pielii la inițierea tratamentului, și ulterior la intervale de 6 până la 12 luni, în funcție de decizia medicului. Pacientul trebuie îndrumat spre consult dermatologic dacă se observă apariția unor leziuni suspecte. Dat fiind că există un risc posibil de apariție a unor excrescențe cutanate maligne, pacienții tratați cu fingolimod trebuie avertizați cu privire la expunerea la lumina solară fără protecție. Acești pacienți nu trebuie să utilizeze concomitent fototerapie cu radiații UV-B sau fotochemoterapie PUVA.

Limfoame În studiile clinice și după punerea pe piață, au existat cazuri de limfom (vezi pct. 4.8). Cazurile raportate au fost diverse din punctul de vedere al naturii acestora, în principal, limfom non-Hodgkin, inclusiv limfom cu celule B și T. Au fost observate cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă). De asemenea, a fost observat un caz letal de limfom cu celule B, determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Dacă se suspicionează apariția limfomului, administrarea tratamentului trebuie întreruptă.

Femei cu potențial fertil Din cauza riscului pentru făt, fingolimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficace. Înainte de inițierea tratamentului, femeile cu potențial fertil trebuie informate cu privire la riscul pentru făt, trebuie să obțină un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6 și informațiile conținute în Pachetul cu informații pentru medici).

Leziuni asociate tumefacţiei Au fost raportate cazuri rare de leziuni cu tumefacţie asociate cu recidiva SM în contextul de după punerea pe piață. În cazul recidivelor severe, trebuie efectuat un examen RMN pentru a exclude existența leziunilor asociate tumefacţiei. Medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea definitivă a tratamentului în funcție de beneficiile și riscurile individuale.

Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod În contextul de după punerea pe piață, s-a observat rar o exacerbare severă a bolii la unii pacienți care au încetat administrarea de fingolimod. În general, aceasta a fost observată în interval de 12 săptămâni de la întreruperea definitivă a fingolimod, dar a fost raportată și într-un interval de până la 24 săptămâni de la întreruperea definitivă a fingolimod. Prin urmare, trebuie procedat cu precauție la întreruperea terapiei cu fingolimod. Dacă întreruperea definitivă a fingolimod este considerată necesară, trebuie avută în vedere posibilitatea reapariției unei activități excepţional de crescute a bolii și pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semne și simptome relevante și trebuie început tratament adecvat după cum este necesar (vezi „Întreruperea tratamentului” de mai jos).

Întreruperea tratamentului

Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu fingolimod, este necesar un interval de 6 săptămâni fără tratament, pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică, pentru eliminarea fingolimod din circulaţie (vezi pct. 5.2). La majoritatea pacienților, numărul de limfocite revine la normal, în mod progresiv, într-un interval de 1-2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.1) deși recuperarea completă poate dura semnificativ mai mult la unii pacienți. Iniţierea altor tratamente în acest interval de timp va conduce la expunerea concomitentă la fingolimod. Utilizarea imunosupresoarelor imediat după întreruperea tratamentului cu fingolimod poate conduce la un efect aditiv asupra sistemului imunitar, şi, ca urmare, se recomandă precauţie. De asemenea, se recomandă precauție la încetarea tratamentului cu fingolimod, din cauza riscului de recidivă (vezi „Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod” de mai sus). Dacă întreruperea administrării fingolimod este considerată necesară, pacienții trebuie monitorizați în această perioadă pentru a se depista semne relevante ale unei posibile recidive.

Interferenţa cu testele de laborator Deoarece fingolimod scade numărul de limfocite din sânge prin redistribuţie la nivelul organelor limfoide secundare, numărul limfocitelor periferice nu poate fi utilizat pentru a evalua numărului limfocitelor la un pacient tratat cu fingolimod. Analizele de laborator care implică utilizarea celulelor mononucleare circulante necesită volume mai mari de sânge, din cauza scăderii numărului de limfocite circulante.

Copii și adolescenți Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți este similar celui de la adulți. Prin urmare, atenționările și precauțiile pentru adulți se aplică și la pacienții copii și adolescenți. În special, trebuie avute în vedere următoarele atunci când se prescrie fingolimod la pacienți copii și adolescenți:

• Precauțiile trebuie respectate la momentul administrării primei doze (vezi „Bradiaritmie” mai sus). Atunci când pacienții trec de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze.
• În studiul controlat D2311, efectuat la copii și adolescenți, au fost raportate cazuri de convulsii, anxietate, stare depresivă și depresie, cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu fingolimod, comparativ cu pacienți tratați cu interferon beta-1a. Este necesară precauție la această subgrupă de pacienți (a se vedea „Copii și adolescenți” de la pct. 4.8).
• Au fost observate creșteri ușoare, izolate ale bilirubinemiei la pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod.
• Se recomandă ca, înainte de a începe terapia cu fingolimod, pacienții copii și adolescenți să efectueze toate imunizările, în conformitate cu recomandările curente privind imunizarea (a se vedea „Infecții” de mai sus).
• Există date foarte limitate disponibile la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani, cu greutate corporală sub 40 kg sau stadiul Tanner <2 (a se vedea pct. 4.8 și 5.1). Este necesară precauție la aceste subgrupe de pacienți, date fiind informațiile foarte limitate disponibile din studiul clinic.
• Nu sunt disponibile date privind siguranța de lungă durată la copii și adolescenți.

Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥10%) la doza de 0,5 mg au fost cefalee (24,5%), valori crescute ale enzimelor hepatice (15,2%), diaree (12,6%), tuse (12,3%), gripă (11,4%), sinuzită (10,9%) și dorsalgie (10,0%).

Tulburări generale şi la Frecvente Astenie nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Foarte Valori crescute ale enzimelor hepatice (valori crescute ale frecvente ALT, GGT, AST) Frecvente Scădere în greutate, valori crescute ale trigliceridelor Mai puţin Scădere a numărului de neutrofile frecvente

• Neraportat în Studiile FREEDOMS, FREEDOMS II şi TRANSFORMS. Categoria de frecvenţă s-a bazat pe o expunere estimată a aproximativ 10000 pacienţi la fingolimod în cadrul tuturor studiilor clinice. Au fost raportate LMP și infecții criptococice (inclusiv cazuri de meningită criptococică) în cadrul experienței de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). Reacții adverse la medicament din raportări spontane și literatura de specialitate Categoria de frecvență și evaluarea nivelului de risc au fost bazate pe expunerea estimată a peste 24000 pacienți la fingolimod 0,5 mg în toate studiile clinice

Descrierea anumitor reacţii adverse Infecţii În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, rata generală a infecţiilor (65,1%) la administrarea dozei de 0,5 mg a fost similară celei raportate la administrarea placebo. Totuşi, infecţiile căilor respiratorii inferioare, mai ales bronşita şi, într-o măsură mai mică, infecţia cu virusul herpes, şi pneumonia au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu fingolimod. Unele cazuri de infectare diseminată cu virusul herpes, inclusiv cazuri letale, au fost raportate la administrarea dozei de 0,5 mg. În cadrul experienței ulterioară punerii pe piață, au fost raportate cazuri de infecții cu agenți patogeni oportuniști, respectiv virusuri (de exemplu VVZ, VJC care determină LMP, virusul herpes simplex [VHS]), fungi (de exemplu criptococi, inclusiv meningită criptococică) sau bacterii, dintre care unele au fost letale (de exemplu micobacterii atipice) (vezi pct. 4.4). Infecția cu HPV, inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, a fost raportată pe durata tratamentului cu fingolimod în contextul de după punerea pe piață. Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau.

Edem macular În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, edemul macular a apărut la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu doza recomandată de 0,5 mg şi la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu o doză mai mare, de 1,25 mg. La majoritatea cazurilor acesta a apărut în primele 3-4 luni de tratament. Unii pacienţi au prezentat vedere înceţoşată sau acuitate vizuală scăzută, în timp ce alţii au fost asimptomatici şi diagnosticaţi în urma unui examen oftalmologic de rutină. În general, edemul macular s-a ameliorat sau s-a remis spontan după întreruperea tratamentului. Riscul recividei după reluarea tratamentului nu a fost evaluat. Incidenţa edemului macular este mai mare la pacienţii cu scleroză multiplă, cu antecedente de uveită (17% la cei cu antecedente de uveită faţă de 0,6% la cei fără antecedente de uveită). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu scleroză multiplă şi cu diabet zaharat, o afecţiune asociată cu un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice privind transplantul renal în care au fost incluşi pacienţi cu diabet zaharat, tratamentul cu fingolimod 2,5 mg şi 5 mg a condus la o dublare a incidenţei edemului macular.

Bradiaritmie Iniţierea tratamentului conduce la scăderea tranzitorie frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri de conducere AV. În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, scăderea maximă a frecvenţei cardiace a fost observată în interval de 6 ore de la iniţierea tratamentului, înregistrându-se scăderi medii ale frecvenţei

cardiace cu 12-13 bătăi pe minut pentru fingolimod 0,5 mg. Rar, s-a observat o frecvenţă cardiacă sub 40 bătăi pe minut la adulți, și sub 50 bătăi pe minut la pacienți copii și adolescenți, la pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. Frecvenţa cardiacă medie a revenit către valoarea iniţială după 1 lună de tratament cronic. În general, bradicardia a fost asimptomatică, dar unii pacienţi au prezentat simptome uşoare până la moderate, inclusiv hipotensiune arterială, ameţeli, oboseală şi/sau palpitaţii, care au dispărut în primele 24 de ore de la iniţierea tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.1).

În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, a fost observat bloc atrioventricular de gradul unu (interval prelungit al RP la ECG) după iniţierea tratamentului la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți. În studiile clinice la adulți, acesta a apărut la 4,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg, la 2,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat interferon beta-1a intramuscular şi la 1,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. A fost observat bloc atrioventricular de gradul doi la mai puţin de 0,2% dintre pacienţii adulți cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de bloc AV complet, tranzitoriu, cu rezolvare spontană, în timpul perioadei de monitorizare de şase ore de la administrarea primei doze de fingolimod. Pacienţii şi-au revenit spontan. Anomaliile de conducere observate atât în timpul studiilor clinice, cât şi după punerea pe piaţă au fost, în general, tranzitorii, asimptomatice şi au dispărut în primele 24 de ore de la iniţierea tratamentului. Deşi majoritatea pacienţilor nu a necesitat intervenţie medicală, unui pacient sub tratament cu fingolimod 0,5 mg i s-a administrat isoprenalină pentru bloc atrioventricular asimptomatic Mobitz I de gradul doi. După punerea pe piaţă, au apărut evenimente izolate cu debut întârziat, inclusiv asistole tranzitorii şi deces inexplicabil, în maxim 24 de ore de la administrarea primei doze. Aceste cazuri nu sunt relevante din cauza administrării concomitente de medicamente şi/sau boală preexistentă. Relaţia dintre aceste evenimente şi administrarea fingolimod este incertă.

Tensiune arterială În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, utilizarea fingolimod 0,5 mg a fost asociată cu o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi aproximativ 1 mmHg a tensiunii diastolice, care s-a manifestat la aproximativ 1 lună de la iniţierea tratamentului. Această creştere a persistat la continuarea tratamentului. A fost raportată hipertensiune arterială la 6,5% de pacienţi cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială în prima lună de la începerea tratamentului şi în prima zi de tratament, care pot necesita administrarea de medicamente antihipertensive sau întreruperea administrării fingolimod (vezi şi pct. 4.4, Efecte asupra tensiunii arteriale).

Funcţie hepatică La pacienţii adulți și copii și adolescenți cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod s-au raportat valori crescute ale enzimelor hepatice. În cadrul studiilor clinice, 8,0% şi 1,8% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere asimptomatică a valorilor plasmatice ale ALT ≥3x LSN, respectiv ≥5x LSN. Reapariţia creşterilor valorilor transaminazelor hepatice a avut loc la reluarea tratamentului la unii pacienţi, sugerând o relaţie cu medicamentul administrat. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile ALT au revenit la normal în termen de aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului. La un număr mic de pacienţi (N=10 cărora li s-au administrat 1,25 mg, N=2 cărora li s-au administrat 0,5 mg) care au prezentat creşteri ale ALT ≥5x LSN şi care au continuat tratamentul cu fingolimod, valorile ALT au revenit la normal în aproximativ 5 luni (vezi şi pct. 4.4, Funcţia hepatică).

Tulburări ale sistemului nervos În cadrul studiilor clinice, rarele evenimente care au implicat sistemul nervos au apărut la pacienţii trataţi cu doze mai mari de fingolimod (1,25 sau 5,0 mg), au inclus accidente vasculare ischemice şi hemoragice şi tulburări neurologice atipice, cum sunt evenimente similare encefalomielitei diseminate acute (ADEM). Au fost raportate cazuri de convulsii, inclusiv status epilepticus, în asociere cu administrarea fingolimod, în studii clinice și după punerea pe piață.

Tulburări vasculare

La pacienţi trataţi cu fingolimod în doze mai mari (1,25 mg) au apărut cazuri rare de boală arterială ocluzivă periferică.

Sistem respirator Scăderile minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator maxim (FEV1) şi capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon (CDMC) au fost observate la tratamentul cu fingolimod începând cu luna 1, ulterior, rămânând stabile. În luna 24, scăderile de la valorile iniţiale a procentului FEV1 anticipat a fost de 2,7% pentru fingolimod 0,5 mg şi 1,2% pentru placebo, diferenţă care a dispărut după întreruperea tratamentului. Pentru CDMC, scăderile în luna 24 au fost de 3,3% pentru fingolimod 0,5 mg şi 2,7% pentru placebo (vezi pct. 4.4,,Efecte respiratorii”).

Limfoame Au existat cazuri de limfoame de diverse tipuri în cadrul ambelor studii clinice şi după punerea pe piaţă, inclusiv un caz letal de limfom cu celule B determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Incidenţa limfoamelor non-Hodgkin (cu celule B şi T) a fost mai mare în cadrul studiilor clinice decât se aştepta la nivelul populaţiei generale. După punerea pe piață au fost raportate și unele cazuri de limfom cu celule T, inclusiv cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă) (vezi pct. 4.4,,Neoplazii”).

Sindrom hemofagocitic Au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom hemofagocitic (SHF) cu rezultat letal la pacienţii trataţi cu fingolimod în contextul unei infecţii. SHF este o boală rară care a fost asociată cu infecţii, imunosupresie şi o varietate de boli autoimune.

Copii și adolescenți În studiul controlat D2311 la copii și adolescenți (a se vedea pct. 5.1), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și sub 18 ani) la care s-a administrat fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg zilnic a fost similar, per total, cu profilul observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, au existat mai multe tulburări neurologice și psihice observate în studiu. Este necesară precauție la această subgrupă de pacienți, date fiind cunoștințele foarte limitate disponibile din studiul clinic. În studiul efectuat la copii și adolescenți, au fost raportate cazuri de convulsii la 5,6% dintre pacienții tratați cu fingolimod și la 0,9% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Se cunoaște că depresia și anxietatea apar cu o frecvență crescută la pacienții cu scleroză multiplă. De asemenea, depresia și anxietatea au fost raportate la pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod. La pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod au fost observate creșteri ușoare și izolate ale bilirubinemiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro