Fingolimod Richter 0,5 mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

Doze

La adulți, doza recomandată de Fingolimod Richter este de o capsulă 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi.

La pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului: − Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi.

Pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg și ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg.

Când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiași monitorizări ca la inițierea tratamentului.

Fingolimod Richter poate fi administrat împreună cu sau fără alimente.

Capsulele trebuie înghițite întotdeauna întregi, fără a fi deschise.

Se recomandă aceeaşi monitorizare după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt pentru: − 1 zi sau mai mult în primele 2 săptămâni de tratament. − mai mult de 7 zile în timpul săptămânilor 3 şi 4 de tratament. − mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament. Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare, conform schemei de tratament (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici Fingolimod Richter trebuie utilizat cu prudență la pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu a fost studiată administrarea Fingolimod Richter la pacienţi cu insuficienţă renală în cadrul studiilor pivot privind scleroza multiplă. Pe baza studiilor farmacologice clinice, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă.

Insuficienţă hepatică Fingolimod Richter nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), (vezi pct. 4.3). Deşi nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, trebuie manifestată prudență când se inițiază tratamentul la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Încă nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Fingolimod Richter la copii cu vârsta sub 10 ani. Nu sunt disponibile date.

Există date foarte limitate disponibile privind utilizarea la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1).

Mod de administrare Acest medicament este pentru administrare orală.

Bradiaritmie

Inițierea tratamentului cu Fingolimod Richter duce la diminuarea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri ale conducerii atrioventriculare, inclusiv raportări izolate de bloc AV complet, tranzitoriu, cu remitere spontană (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

După administrarea primei doze, scăderea frecvenţei cardiace începe în interval de o oră şi atinge valoarea maximă în 6 ore. Efectul de după administrarea dozei persistă în decursul următoarelor zile, deşi, de regulă, este mai uşor şi, de regulă, dispare în următoarele săptămâni. În cazul administrării continue, frecvenţa cardiacă medie revine spre valoarea iniţială în interval de o lună. Cu toate acestea, este posibil ca la unii pacienţi frecvenţa cardiacă să nu revină la valoarea iniţială până la sfârşitul primei luni de tratament. Tulburările de conducere au fost, în general, tranzitorii şi asimptomatice. De obicei, acestea nu au necesitat tratament şi s-au remis în primele 24 ore de tratament. Dacă este necesar, scăderea frecvenţei cardiace indusă de fingolimod este reversibilă prin administrarea parenterală de doze de atropină sau isoprenalină.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze un ECG şi să li se măsoare tensiunea arterială înaintea administrării primei doze de Fingolimod Richter şi la 6 ore după aceasta. Toţi pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie o perioadă de 6 ore pentru depistarea semnelor şi simptomelor bradicardiei, cu măsurarea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale la fiecare oră. În această perioadă de 6 ore se recomandă monitorizarea ECG continuă (în timp real).

Atunci când pacienții trec de la administrarea zilnică a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze.

În cazul în care apar simptome asociate bradiaritmiei după administrarea dozei, trebuie început tratamentul adecvat afecţiunii şi trebuie continuată monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor. Dacă un pacient necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării după administrarea primei doze, trebuie instituită monitorizare peste noapte într-o unitate medicală şi monitorizarea după administrarea primei doze trebuie repetată după administrarea celei de-a doua doze de Fingolimod Richter.

Dacă frecvenţa cardiacă la 6 ore atinge valoarea cea mai mică de la administrarea primei doze (sugerând faptul că este posibil ca efectul farmacodinamic maxim asupra cordului să nu fie încă vizibil), monitorizarea trebuie prelungită cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. În plus, dacă, după 6 ore, frecvenţa cardiacă este <45 bpm la adulți, <55 bpm la copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste sau <60 bpm la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și sub 12 ani sau ECG-ul indică un nou debut de bloc AV de gradul doi sau un grad mai mare sau un interval QTc ≥500 msec, trebuie să se prelungească urmărirea (cel puţin monitorizare peste noapte), până la remiterea simptomelor. De asemenea, apariţia în orice moment a oricărui bloc AV de gradul III trebuie să ducă la prelungirea monitorizării (cel puţin monitorizare peste noapte).

Efectele asupra frecvenţei cardiace şi conducerii atrioventriculare pot reapărea la reluarea tratamentului cu Fingolimod Richter, în funcţie de durata întreruperii şi perioada scursă de la iniţierea

tratamentului cu Fingolimod Richter. Se recomandă aceeaşi monitorizare după administrarea primei doze ca şi în cazul iniţierii tratamentului când acesta este întrerupt pentru: − 1 zi sau mai mult în primele 2 săptămâni de tratament. − mai mult de 7 zile în timpul săptămânilor 3 şi 4 de tratament. − mai mult de 2 săptămâni după o lună de tratament. Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament.

Au fost raportate cazuri foarte rare de inversare a undei T la pacienții adulți tratați cu fingolimod. În cazul inversării undei T, medicul prescriptor trebuie să se asigure că nu există semne sau simptome asociate ischemiei miocardice. Dacă se suspectează ischemia miocardică, se recomandă consultarea unui medic cardiolog.

Din cauza riscului apariţiei de tulburări grave de ritm cardiac sau a bradicardiei semnificative, Fingolimod Richter nu trebuie administrat la pacienţii cu bloc cardiac sino-atrial, antecedente de bradicardie simptomatică, sincopă sau stop cardiac recurente sau la pacienţii cu prelungire semnificativă a intervalului QT (QTc >470 msec [pacienți adulți, de sex feminin], QTc >460 msec [pacienți copii și adolescenți, de sex feminin] sau >450 msec [pacienți adulți, adolescenți și copii, de sex masculin]), hipertensiune arterială necontrolată sau apnee severă în somn (vezi și pct. 4.3). La aceşti pacienţi, tratamentul cu Fingolimod Richter trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri și trebuie cerut sfatul unui cardiolog înainte de începerea tratamentului, pentru a stabili supravegherea optimă. Dacă tratamentul este luat în considerare la aceşti pacienti, se recomandă monitorizarea prelungită, cel puţin peste noapte, pentru inițierea tratamentului (vezi şi pct. 4.5).

Nu a fost studiată utilizarea Fingolimod Richter la pacienţi cu aritmii care necesită tratament cu medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Medicamentele antiaritmice clasa Ia şi clasa III au fost asociate cu cazuri de aritmie tip torsada vârfurilor la pacienţii cu bradicardie (vezi pct. 4.3).

Experienţa privind utilizarea Fingolimod Richter este limitată la pacienţi cărora li s-a administrat terapie concomitentă cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu care scad frecvenţa cardiacă (cum sunt verapamil sau diltiazem) sau alte substanţe care pot încetini frecvenţa cadiacă (de exemplu, ivabradină, digoxină, medicamente anticolinesterazice sau pilocarpină). Deoarece iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter este asociată şi cu încetinirea frecvenţei cardiace (vezi şi pct. 4.8 Bradiaritmia), administrarea concomitentă a acestor substanţe în timpul iniţierii tratamentului cu Fingolimod Richter poate fi asociată cu bradicardie severă şi bloc cardiac. Din cauza efectului suplimentar posibil asupra frecvenţei cardiace, tratamentul cu Fingolimod Richter nu trebuie iniţiat la pacienţii cărora li se administrează concomitent aceste substanţe (vezi şi pct. 4.5). La aceşti pacienţi, trebuie avut în vedere tratamentul cu Fingolimod Richter numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri. Dacă este avut în vedere tratamentul cu Fingolimod Richter, înainte de începerea tratamentului trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind trecerea la terapia cu medicamente care nu încetinesc frecvenţa cardiacă. Dacă nu poate fi întreruptă administrarea tratamentului care scade frecvenţa cardiacă, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog, pentru a stabili monitorizarea la administrarea primei doze, recomandându-se prelungirea monitorizării, cel puţin peste noapte (vezi şi pct. 4.5).

Interval QT

În cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, în cazul administrării de doze de 1,25 sau 2,5 mg de fingolimod, la starea de echilibru, în condiţiile în care era încă prezent un efect cronotrop negativ al fingolimod, tratamentul cu fingolimod a dus la o prelungire a intervalului QTc, cu limita superioară a intervalului de încredere de 90% ≤13,0 ms. Nu există nicio relaţie de răspuns între doza administrată sau expunerea la fingolimod şi prelungirea intervalului QTc. Nu există niciun semnal uniform privind incidenţa crescută a valorilor minime extreme ale intervalului QTc, fie valoarea absolută, fie valori modificate faţă de valoarea iniţială, asociată cu tratamentul cu fingolimod.

Relevanţa clinică a acestei descoperiri este necunoscută. În cadrul studiilor privind scleroza multiplă, nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere clinic privind prelungirea intervalului QTc, dar nu au fost incluşi în aceste studii clinice pacienţi care prezentau risc de prelungire a intervalului QT.

Este cel mai bine ca medicamentele care pot prelungi intervalul QTc să fie evitate la pacienţii cu factori de risc relevanţi, de exemplu hipokaliemie sau interval QT prelungit congenital.

Efecte imunosupresoare

Fingolimod are un efect imunosupresor care predispune pacienții la un risc de apariție a infecțiilor, inclusiv infecții oportuniste care pot fi letale și crește riscul dezvoltării limfoamelor și altor neoplazii, mai ales cutanate. Medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții, mai ales pe cei cu boli concomitente sau factori de risc cunoscuți, cum este terapia imunosupresoare anterioară. Dacă se suspectează existența acestui risc, medicul trebuie să aibă în vedere, de la caz la caz, întreruperea tratamentului (vezi și pct. 4.4 „Infecții” și „Neoplazii cutanate” și pct. 4.8 „Limfoame”).

Infecţii

Un efect farmacodinamic esenţial al Fingolimod Richter este scăderea numărului de limfocite periferice, dependentă de doză, la 20-30% dintre valorile iniţiale. Această scădere este cauzată de sechestrarea reversibilă a limfocitelor în ţesuturile limfoide (vezi pct. 5.1).

Înaintea inițierii tratamentului cu Fingolimod Richter, trebuie obţinută o hemoleucogramă (HLG) completă, efectuată recent (vechime de cel mult 6 luni sau după întreruperea tratamentului anterior). Pe perioada tratamentului se recomandă evaluări periodice ale HLG, în luna 3 şi cel puţin anual după aceea, precum şi în cazul apariţiei semnelor de infecţie. Dacă se obţin valori <0,2×109/l la numarătoarea limfocitelor, acestea trebuie să ducă la întreruperea tratamentului până la normalizarea valorilor, deoarece, în cadrul studiilor clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt la pacienţii cu număr absolut de limfocite <0,2×109/l.

Inițierea tratamentului cu Fingolimod Richter trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe, până la remiterea acestora.

Infecție cu virusul herpes La administrarea fingolimod, în orice moment al tratamentului, au apărut cazuri grave, cu potențial letal și uneori letale de encefalită, meningită sau meningoencefalită cauzate de virusul herpes sau varicela zoster. Dacă apar encefalita, meningita sau meningoencefalita, administrarea Fingolimod Richter trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament adecvat pentru infecția respectivă. Pacienţilor trebuie să li se evalueze imunitatea la varicelă (vărsat de vânt) înainte de începerea tratamentului cu Fingolimod Richter. Se recomandă ca pacienţii care nu au antecedente de vărsat de vânt confirmate de un profesionist din domeniul sănătăţii sau documentaţie care să ateste efectuarea schemei complete de vaccinare cu vaccin pentru varicelă să fie supuşi testării pentru detectarea anticorpilor la virusul varicela zoster (VVZ) înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod. La pacienţii cu rezultat negativ la testul anticorpilor, se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin pentru varicelă, înainte de începerea tratamentului cu Fingolimod Richter (vezi pct. 4.8). Iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se asigura instalarea efectului complet al vaccinării.

Efectele Fingolimod Richter asupra sistemului imunitar pot creşte riscul de apariţie a infecţiilor, inclusiv infecții oportuniste (vezi pct. 4.8). Trebuie utilizate strategii de diagnostic şi terapeutice eficiente la pacienţii cu simptome de infecţie în timpul tratamentului. Când se evaluează un pacient cu suspiciune de infecție care poate fi gravă, trebuie avută în vedere trimiterea acestuia la un medic cu experiență în tratarea infecțiilor. În timpul tratamentului, pacienţii la care se administrează Fingolimod Richter trebuie instruiţi să informeze prompt medicul privind apariţia simptomelor de infecţie.

Dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă, trebuie avute în vedere întreruperea tratamentului cu Fingolimod Richter şi reevaluarea raportului beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de meningită criptococică (o infecție fungică), uneori letală, în experiența de după punerea pe piață, după aproximativ 2-3 ani de tratament, deşi nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă simptome și semne ale meningitei criptococice (de exemplu, cefalee însoțită de modificări psihice, cum sunt confuzie, halucinații și/sau modificări ale personalității) trebuie să fie supuși unei evaluări prompte în scopul diagnosticării. Dacă se stabilește diagnosticul de meningită criptococică, trebuie întreruptă administrarea fingolimod și trebuie inițiat tratament adecvat. Trebuie efectuată o examinare multidisciplinară (și anume, de către un medic specialist în boli infecțioase) dacă este necesară reinițierea administrării fingolimod.

După obținerea autorizației de punere pe piață, la administrarea tratamentului cu fingolimod a fost raportată apariția leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP), (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate determina handicap sever. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 2-3 ani de tratament în monoterapie, fără o expunere anterioară la natalizumab. Deşi riscul estimat pare să crească odată cu creșterea expunerii cumulate în timp, nu se cunoaşte o relaţie exactă cu durata tratamentului. Alte cazuri de LMP au apărut la pacienţii trataţi anterior cu natalizumab, cunoscându-se faptul că natalizumabul este asociat cu apariția LMP. LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Dacă se fac teste pentru depistarea JCV, trebuie avut în vedere faptul că influența limfopeniei asupra acurateții testării pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu fingolimod. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că un rezultat negativ la testul pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu exclude posibilitatea unei infectări ulterioare cu JCV. Înainte de începerea tratamentului cu fingolimod, trebuie să fie disponibil rezultatul unei examinări RMN (de obicei, nu mai vechi de 3 luni), care va fi utilizat ca punct de referință. Modificările RMN pot fi observate înainte de apariția semnelor sau simptomelor clinice. În timpul efectuării examinării RMN de rutină (în conformitate cu recomandările naționale și locale), medicii trebuie să fie atenți pentru a depista leziuni care să sugereze prezența LMP. Examenul RMN poate fi considerat parte din strategia de vigilență sporită la pacienții considerați a prezenta risc crescut de apariție a LMP. La pacienții tratați cu fingolimod, au fost raportate cazuri de LMP asimptomatice, depistate pe baza rezultatelor examenului RMN, precum și prezența ADN JCV în lichidul cefalorahidian. Dacă se suspicionează LMP, trebuie efectuată imediat o examinare RMN pentru diagnosticare și trebuie suspendat tratamentul cu fingolimod, până când diagnosicul LMP este exclus.

Infecția cu virusul papiloma uman (Human papilloma virus, HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, a fost raportată pe durata tratamentului cu fingolimod, după punerea pe piață. Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau.

Eliminarea fingolimod după întreruperea tratamentului poate dura până la două luni şi, de aceea, vigilenţa cu privire la posibilitatea apariţiei infecţiei trebuie continuată pe întreaga perioadă. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze simptomele de infecţie timp de până la 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod.

Edemul macular

Edemul macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost raportat la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg, apărând mai ales în primele 3-4 luni de tratament (vezi pct. 4.8). Ca urmare, se recomandă o evaluare oftalmologică la 3-4 luni de la iniţierea tratamentului. Dacă pacienţii raportează tulburări de vedere în orice moment pe durata tratamentului, trebuie efectuată o examinare a fundului de ochi, inclusiv a maculei.

Pacienţii cu antecedente de uveită şi pacienţii cu diabet zaharat prezintă un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.8). Fingolimod nu a fost studiat la pacienţii cu scleroză multiplă care au și diabet zaharat. Se recomandă ca pacienţii cu scleroză multiplă şi diabet zaharat sau cu antecedente

de uveită să fie evaluaţi oftalmologic anterior inițierii tratamentului şi să fie evaluaţi ulterior în timpul tratamentului.

Nu a fost evaluată continuarea tratamentului cu fingolimod la pacienţii cu edem macular. Se recomandă ca tratamentul să fie înterupt dacă pacientul prezintă edem macular. Decizia de a relua tratamentul cu Fingolimod Richter după remiterea edemului macular trebuie să aibă în vedere posibilele beneficii şi riscuri pentru fiecare pacient în parte.

Afectare hepatică

La pacienţii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod au fost raportate valori crescute ale enzimelor hepatice, mai ales ale alanin aminotransaminazei (ALT), dar şi ale gama glutamil transferazei (GGT) şi aspartat aminotransaminazei (AST). Au fost raportate și unele cazuri de insuficiență hepatică acută, care necesită transplant hepatic și afectare hepatică semnificativă clinic. Semnele afectării hepatice, inclusiv valori plasmatice mult crescute ale enzimelor hepatice și valori crescute ale bilirubinemiei totale, au apărut la un interval de numai zece zile de la administrarea primei doze și au fost, de asemenea, raportate, după utilizare prelungită. În cadrul studiilor clinice, au avut loc creşteri de 3 ori sau mai mult peste limita superioară a valorilor normale (LSVN) ale ALT la 8% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg, comparativ cu 1,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile de 5 ori LSVN au apărut la 1,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod şi la 0,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice, tratamentul cu fingolimod a fost întrerupt dacă creşterea a depăşit valori de 5 ori mai mari decât LSVN. La unii pacienţi, la reluarea tratamentului a apărut recurenţa creşterilor valorilor transaminazelor hepatice, susţinând o relaţie între acestea şi fingolimod. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile transaminazelor plasmatice au revenit la normal în aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod.

Nu a fost studiată utilizarea fingolimod la pacienţii cu afecțiuni hepatice severe preexistente (Child- Pugh clasa C) şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Din cauza proprietăţilor imunosupresoare ale fingolimod, începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu hepatită virală activă, până la remiterea acesteia.

Trebuie să fie disponibile valori recente (adică din ultimele 6 luni) ale transaminazelor şi bilirubinei, înainte de inițierea tratamentului cu Fingolimod Richter. În absenţa simptomelor clinice, trebuie monitorizate valorile plasmatice ale transaminazelor hepatice și valorile plasmatice ale bilirubinei în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 de tratament şi, ulterior, periodic, până la 2 luni de la întreruperea administrării Fingolimod Richter. În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt mai mari de 3, dar mai puțin de 5 ori LSVN, fără creșterea bilirubinemiei plasmatice, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, inclusiv monitorizarea bilirubinemiei și fosfatazei alkaline (ALP), pentru a determina dacă au loc creșteri ulterioare și pentru a stabili dacă este prezentă o altă etiologie a disfuncției hepatice. Dacă valorile transaminazelor hepatice sunt de minimum 5 ori LSVN sau de minimum 3 ori LSVN, în asociere cu orice creștere a bilirubinemiei, administrarea Fingolimod Richter trebuie întreruptă. Trebuie continuată monitorizarea hepatică. Dacă valorile plasmatice revin la normal (inclusiv dacă se identifică o altă cauză a disfuncției hepatice), administrarea Fingolimod Richter poate fi reluată, pe baza unei evaluări atente a raportului risc-beneficiu al pacientului. Pacienţilor care prezintă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, fatigabilitate, anorexie sau icter şi/sau urină închisă la culoare, trebuie să li se verifice prompt valorile enzimelor hepatice și bilirubinei, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă se confirmă citoliză hepatică semnificativă. Tratamentul nu trebuie reluat dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie plauzibilă pentru semnele și simptomele afectării hepatice.

Deşi nu există date pentru a stabili dacă pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente prezintă risc crescut de creştere a valorilor serice ale funcţiei hepatice la administrarea fingolimod, trebuie manifestată prudență la administrarea Fingolimod Richter la pacienţi cu antecedente de afecţiuni hepatice majore.

Interferenţa cu testele de laborator

Deoarece fingolimod scade numărul de limfocite din sânge prin redistribuţie la nivelul organelor limfoide secundare, numărul limfocitelor periferice nu poate fi utilizat pentru a evalua statusul limfocitar la un pacient tratat cu fingolimod. Analizele de laborator care implică utilizarea celulelor mononucleare circulante necesită volume mai mari de sânge, din cauza scăderii numărului de limfocite circulante.

Efecte asupra tensiunii arteriale

Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată medicamentos au fost excluşi din studiile clinice anterioare punerii pe piaţă şi se recomandă atenţie specială dacă pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată sunt trataţi cu Fingolimod Richter.

În cadrul studiilor clinice privind SM, pacienţii trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi de aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice, creșterea fiind detectată iniţial la aproximativ 1 lună de la inițierea tratamentului şi persistând odată cu continuarea tratamentului. În cadrul unui studiu cu durata de doi ani, controlat cu placebo, s-a raportat hipertensiunea arterială ca reacţie adversă la 6,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului cu Fingolimod Richter.

Efecte respiratorii

Au fost observate scăderi minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator forţat (FEV1) şi ale capacităţii de difuzie pentru monoxidul de carbon (CDMC), în timpul tratamentului cu fingolimod, începând cu luna 1, acestea rămânând constante ulterior. Fingolimod Richter trebuie administrat cu prudență la pacienţi cu boală respiratorie severă, fibroză pulmonară şi afecţiune pulmonară cronică obstructivă (vezi pct. 4.8).

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile

Au fost raportate cazuri rare de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la administrarea unei doze de 0,5 mg în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). Simptomele raportate au inclus instalarea bruscă a cefaleei severe, greţurilor, vărsăturilor, status-ului mintal modificat, tulburărilor de vedere şi crizelor convulsive. Simptomele SEPR sunt, de regulă, reversibile, dar pot evolua până la accident vascular cerebral ischemic sau hemoragie cerebrală. Diagnosticarea şi tratarea cu întârziere pot duce la sechele neurologice permanente. Dacă se suspectează existenţa SEPR, tratamentul cu Fingolimod Richter trebuie oprit.

Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei fingolimod la trecerea de la tratamentul cu teriflunomidă, dimetil fumarat sau alemtuzumab la Fingolimod Richter. Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii la terapia cu Fingolimod Richter, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere, pentru a evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare, în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter, pentru a se asigura faptul că s-au remis efectele imunologice ale tratamentului anterior (adică citopenie).

În general, se poate iniţia tratamentul cu Fingolimod Richter imediat după întreruperea administrării interferon sau glatiramer acetat.

În ce priveşte dimetil fumaratul, perioada de eliminare completă trebuie să fie suficientă pentru normalizarea HLG, înainte de iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter.

Din cauza timpului prelungit de înjumătăţire plasmatică a natalizumab, eliminarea durează, de obicei, până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De asemenea, teriflunomida este eliminată lent din plasmă. Fără o procedură accelerată de eliminare, clearance-ul teriflunomidei din plasmă poate dura de la câteva luni la 2 ani. Se recomandă o procedură de eliminare accelerată, așa cum este precizat în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomidă sau, ca alternativă, perioada de eliminare completă nu trebuie să fie mai scurtă de 3,5 luni. Este necesară prudență privind posibilele efecte imunologice concomitente când se face trecerea de la natalizumab sau teriflunomidă la Fingolimod Richter.

Alemtuzumab are efecte imunosupresoare profunde şi prelungite. Deoarece durata reală a acestor efecte nu este cunoscută, iniţierea tratamentului cu Fingolimod Richter după administrarea de alemtuzumab nu este recomandată dacă beneficiile acestui tratament nu depăşesc clar riscurile asociate, evaluarea fiind necesară pentru fiecare pacient în parte.

Decizia de administrare a unui tratament concomitent prelungit cu corticosteroizi trebuie luată după o evaluare atentă.

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP450

Administrarea concomitentă a fingolimod cu inductori puternici ai CYP450 trebuie efectuată cu prudență. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu preparatele care conțin sunătoare (vezi pct. 4.5).

Neoplazii

Neoplazii cutanate

Carcinomul bazocelular (CBC) și alte neoplazii cutanate, inclusiv melanom malign, carcinom cu celule scuamoase, sarcom Kaposi și carcinom cu celule Merkel, au fost raportate la pacienții tratați cu fingolimod (vezi pct. 4.8). Este necesară prudență pentru depistarea leziunilor cutanate și se recomandă evaluarea medicală a pielii la inițierea tratamentului, și ulterior la intervale de 6 până la 12 luni, în funcție de decizia medicului. Pacientul trebuie îndrumat spre consult dermatologic dacă se observă apariția unor leziuni suspecte.

Deoarece există un risc posibil de apariție a unor excrescențe cutanate maligne, pacienții tratați cu fingolimod trebuie avertizați cu privire la expunerea la lumina solară fără protecție. Acești pacienți nu trebuie tratați concomitent cu fototerapie cu radiații UV-B sau fotochemoterapie PUVA.

Limfoame

În studiile clinice și după punerea pe piață, au existat cazuri de limfoame (vezi pct. 4.8). Cazurile raportate au fost diverse din punctul de vedere al naturii acestora, în principal, limfom non-Hodgkin, inclusiv limfom cu celule B și T. Au fost observate cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă). De asemenea, a fost observat un caz letal de limfom cu celule B, determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Dacă se suspicionează apariția limfomului, administrarea tratamentului cu fingolimod trebuie întreruptă.

Femei la vârsta fertilă

Din cauza riscului pentru făt, fingolimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace. Înainte de inițierea tratamentului, femeile la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul pentru făt, trebuie să obțină un rezultat negativ la testul de sarcină și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6 și informațiile conținute în Pachetul cu informații pentru medici).

Leziuni asociate tumefacţiei

Au fost raportate cazuri rare de leziuni cu tumefacţie asociate cu recidiva SM după punerea pe piață. În cazul recidivelor severe, trebuie efectuat un examen RMN, pentru a exclude existența leziunilor asociate tumefacţiei. Medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea definitivă a tratamentului cu Fingolimod Richter pentru fiecare caz în parte, în funcție de beneficiile și riscurile individuale.

Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod

După punerea pe piață s-a observat rar o exacerbare severă a bolii la unii pacienți care au întrerupt administrarea fingolimod. În general, aceasta a fost observată în interval de 12 săptămâni de la întreruperea fingolimod, dar a fost raportată și timp de până la 24 săptămâni de la întreruperea fingolimod. Prin urmare, trebuie procedat cu prudență la întreruperea terapiei cu fingolimod. Dacă întreruperea fingolimod este considerată necesară, trebuie avută în vedere posibilitatea reapariției unei activități excepţional de crescute a bolii și pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semne și simptome relevante și trebuie început tratament adecvat după cum este necesar (vezi „Întreruperea tratamentului” de mai jos).

Întreruperea tratamentului

Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu Fingolimod Richter, este necesar un interval de 6 săptămâni fără tratament, pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică, pentru eliminarea fingolimod din circulaţie (vezi pct. 5.2). La majoritatea pacienților, numărul de limfocite revine la normal, în mod progresiv, într-un interval de 1-2 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.1), deși recuperarea completă poate dura semnificativ mai mult la unii pacienți. Iniţierea altor tratamente în acest interval de timp va duce la expunerea concomitentă la fingolimod. Utilizarea imunosupresoarelor imediat după întreruperea tratamentului cu Fingolimod Richter poate avea un efect aditiv asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă prudență.

De asemenea, se recomandă prudență la încetarea tratamentului cu fingolimod, din cauza riscului de recidivă (vezi „Reluarea activității bolii (recidivă) după întreruperea definitivă a fingolimod” de mai sus). Dacă întreruperea administrării Fingolimod Richter este considerată necesară, pacienții trebuie monitorizați în această perioadă, pentru a se depista semne relevante ale unei posibile recidive.

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți este similar celui de la adulți și, prin urmare, atenționările și precauțiile pentru adulți se aplică și la pacienții copii și adolescenți.

În special, trebuie avute în vedere următoarele atunci când se prescrie Fingolimod Richter la pacienți copii și adolescenți: − Precauțiile trebuie respectate la momentul administrării primei doze (vezi „Bradiaritmie” de mai sus). Atunci când pacienții trec de la administrarea zilnică a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomandă aceleași măsuri de precauție ca la administrarea primei doze. − În studiul controlat D2311, efectuat la copii și adolescenți, au fost raportate cazuri de convulsii, anxietate, stare depresivă și depresie, cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu fingolimod, comparativ cu pacienți tratați cu interferon beta-1a. Este necesară prudență la această subcategorie de pacienți (a se vedea „Copii și adolescenți” de la pct. 4.8). − Au fost observate creșteri ușoare, izolate ale bilirubinemiei, la pacienți copii și adolescenți tratați cu fingolimod. − Se recomandă ca, înainte de a începe tratamentul cu Fingolimod Richter, pacienții copii și adolescenți să efectueze toate imunizările, în conformitate cu recomandările curente privind imunizarea (a se vedea „Infecții” de mai sus). − Există date foarte limitate disponibile privind utilizarea la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani, cu greutate corporală sub 40 kg sau cu stadiul Tanner <2 (a se vedea pct. 4.8 și 5.1). Este necesară prudență la aceste subcategorii de pacienți, date fiind informațiile foarte limitate

disponibile din studiul clinic. − Nu sunt disponibile date privind siguranța de lungă durată la copii și adolescenți.

Rezumatul profilului de siguranţă

• Nu a fost raportat în cadrul studiilor FREEDOMS, FREEDOMS II și TRANSFORMS. Categoria de frecvenţă s-a bazat pe o expunere estimată la fingolimod a aproximativ 10000 pacienţi în cadrul tuturor studiilor clinice. Au fost raportate LMP și infecții cu criptococi (inclusiv cazuri de meningită criptococică) în cadrul experienței de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). Reacții adverse provenite din raportări spontane și literatura de specialitate Categoria de frecvență și evaluarea nivelului de risc au fost bazate pe expunerea estimată la fingolimod 0,5 mg a peste 24000 pacienți în cadrul tuturor studiilor clinice.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Infecţii În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, rata generală a infecţiilor (65,1%) la administrarea dozei de 0,5 mg a fost similară celei raportate la administrarea placebo. Totuşi, infecţiile căilor respiratorii inferioare, mai ales bronşita şi, într-o măsură mai mică, infecţia cu virusul herpes şi pneumonia au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu fingolimod.

La administrarea dozei de 0,5 mg au fost raportate unele cazuri de infectare diseminată cu virusul herpes, inclusiv cazuri letale.

În cadrul experienței după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de infecții cu agenți patogeni oportuniști, cum sunt cei virali (de exemplu virusul varicela zoster [VVZ], virusul John Cunningham [VJC] care determină leucoencefalopatie multifocală progresivă, virusul herpes simplex [VHS]), fungici (de exemplu criptococi, inclusiv meningită criptococică) sau bacterieni (de exemplu micobacterii atipice), dintre care unele au fost letale (vezi pct. 4.4).

Infecția cu virusul papiloma uman (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi și neoplazie asociată cu HPV, au fost raportate pe durata tratamentului cu fingolimod după punerea pe piață. Date fiind proprietățile imunosupresoare ale fingolimod, înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva HPV, urmându-se recomandările privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomandă un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau.

Edem macular În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, edemul macular a apărut la 0,5% dintre pacienţii trataţi cu doza recomandată de 0,5 mg şi la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu o doză mai mare, de 1,25 mg. La majoritatea cazurilor acesta a apărut în primele 3-4 luni de tratament. Unii pacienţi au prezentat vedere înceţoşată sau acuitate vizuală scăzută, în timp ce alţii au fost asimptomatici şi diagnosticaţi în urma unui examen oftalmologic de rutină. În general, edemul macular s-a ameliorat sau s-a remis spontan după întreruperea tratamentului. Nu a fost evaluat riscul recividei după reluarea tratamentului.

Incidenţa edemului macular este mai mare la pacienţii cu scleroză multiplă cu antecedente de uveită (17% la cei cu antecedente de uveită, faţă de 0,6% la cei fără antecedente de uveită). Nu a fost studiată utilizarea fingolimod la pacienţii cu scleroză multiplă şi cu diabet zaharat, o afecţiune asociată cu un risc crescut de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice privind transplantul renal în care au fost incluşi pacienţi cu diabet zaharat, tratamentul cu doze de fingolimod de 2,5 mg şi 5 mg a dus la o dublare a incidenţei edemului macular.

Bradiaritmie Iniţierea tratamentului duce la scăderea tranzitorie a frecvenţei cardiace şi poate fi asociată şi cu întârzieri de conducere atrioventriculară. În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, scăderea maximă a frecvenţei cardiace a fost observată în interval de 6 ore de la iniţierea tratamentului, înregistrându-se scăderi medii ale frecvenţei cardiace cu 12-13 bătăi pe minut pentru fingolimod 0,5 mg. Rar, s-a observat o frecvenţă cardiacă sub 40 bătăi pe minut la adulți, și sub 50 bătăi pe minut la copii și adolescenți, la pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. Frecvenţa cardiacă medie a revenit spre valoarea iniţială după 1 lună de tratament cronic. În general, bradicardia a fost

asimptomatică, dar unii pacienţi au prezentat simptome uşoare până la moderate, inclusiv hipotensiune arterială, ameţeli, oboseală şi/sau palpitaţii, care au dispărut în primele 24 ore de la iniţierea tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.1).

În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, a fost observat bloc atrioventricular de gradul unu (interval PR prelungit pe ECG) după iniţierea tratamentului la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți. În cadrul studiilor clinice efectuate la adulți, acesta a apărut la 4,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg, la 2,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat intramuscular interferon beta-1a şi la 1,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. A fost observat bloc atrioventricular de gradul doi la mai puţin de 0,2% dintre pacienţii adulți cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. După punerea pe piaţă, au fost observate raportări izolate de cazuri de bloc AV complet, tranzitoriu, cu remitere spontană, în timpul perioadei de monitorizare de 6 ore de la administrarea primei doze de fingolimod. Pacienţii şi-au revenit spontan. Tulburările de conducere observate atât în cadrul studiilor clinice, cât şi după punerea pe piaţă au fost, în general, tranzitorii, asimptomatice şi au dispărut în primele 24 ore de la iniţierea tratamentului. Deşi majoritatea pacienţilor nu au necesitat intervenţie medicală, unui pacient sub tratament cu fingolimod 0,5 mg i s-a administrat isoprenalină pentru bloc atrioventricular asimptomatic Mobitz I de gradul doi.

După punerea pe piaţă, au apărut evenimente izolate cu debut întârziat, inclusiv asistole tranzitorii şi deces inexplicabil, în primele 24 ore de la administrarea primei doze. Aceste cazuri nu sunt relevante din cauza administrării concomitente de medicamente şi/sau bolii preexistente. Relaţia dintre aceste evenimente şi administrarea fingolimod este incertă.

Tensiunea arterială În cadrul studiilor clinice privind scleroza multiplă, administrarea de fingolimod 0,5 mg a fost asociată cu o creştere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi aproximativ 1 mmHg a tensiunii diastolice, care s-a manifestat la aproximativ 1 lună de la iniţierea tratamentului. Această creştere a persistat la continuarea tratamentului. A fost raportată hipertensiune arterială la 6,5% de pacienţi cărora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg şi la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială în prima lună de la începerea tratamentului şi în prima zi de tratament, care pot necesita administrarea de medicamente antihipertensive sau întreruperea administrării fingolimod (vezi şi pct. 4.4, Efecte asupra tensiunii arteriale).

Funcţia hepatică La pacienţii adulți, adolescenți și copii cu scleroză multiplă trataţi cu fingolimod, s-au raportat valori crescute ale enzimelor hepatice. În cadrul studiilor clinice, 8,0% şi 1,8% dintre pacienţii adulți trataţi cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o creştere asimptomatică a valorilor plasmatice ale ALT ≥3xLSVN (limita superioară a valorilor normale), respectiv ≥5xLSVN. La unii pacienţi a avut loc reapariţia creşterilor valorilor transaminazelor hepatice la reluarea tratamentului, sugerând o relaţie cu medicamentul administrat. În cadrul studiilor clinice, creşterile valorilor transaminazelor au apărut în orice moment în timpul tratamentului, deşi majoritatea au apărut în primele 12 luni. Valorile ALT au revenit la normal în decurs de aproximativ 2 luni de la întreruperea tratamentului cu fingolimod. La un număr mic de pacienţi (N=10 cărora li s-a administrat doza de 1,25 mg, N=2 cărora li s-a administrat doza de 0,5 mg) care au prezentat creşteri ale ALT ≥5xLSVN şi care au continuat tratamentul cu fingolimod, valorile ALT au revenit la normal în aproximativ 5 luni (vezi şi pct. 4.4, Funcţia hepatică).

Tulburări ale sistemului nervos În cadrul studiilor clinice, au apărut evenimente rare care au implicat sistemul nervos la pacienţii trataţi cu doze mai mari de fingolimod (1,25 sau 5,0 mg), incluzând accidente vasculare ischemice şi hemoragice şi tulburări neurologice atipice, cum sunt evenimente similare encefalomielitei diseminate acute (EMDA). În cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață au fost raportate cazuri de convulsii, inclusiv status epilepticus, în asociere cu administrarea fingolimod.

Tulburări vasculare La pacienţi trataţi cu fingolimod în doze mai mari (1,25 mg) au apărut cazuri rare de boală arterială ocluzivă periferică.

Sistem respirator Scăderile minore, dependente de doză, ale valorilor volumului expirator maxim (FEV1) şi ale capacității de difuzie a monoxidului de carbon (CDMC) au fost observate în legătură cu tratamentul cu fingolimod începând cu luna 1, ulterior, rămânând stabile. În luna 24, scăderile de la valorile iniţiale a procentului FEV1 anticipat au fost de 2,7% pentru fingolimod 0,5 mg şi de 1,2% pentru placebo, diferenţă care a dispărut după întreruperea tratamentului. Pentru CDMC, scăderile în luna 24 au fost de 3,3% pentru fingolimod 0,5 mg şi de 2,7% pentru placebo.

Limfoame Au existat cazuri de limfoame de diverse tipuri în cadrul ambelor studii clinice şi după punerea pe piaţă, inclusiv un caz letal de limfom cu celule B determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Incidenţa cazurilor de limfoame non-Hodgkin (cu celule B şi T) a fost mai mare în cadrul studiilor clinice decât se aştepta la nivelul populaţiei generale. După punerea pe piață au fost raportate și unele cazuri de limfom cu celule T, inclusiv cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoză fungoidă).

Sindrom hemofagocitic Au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom hemofagocitic (SHF) cu rezultat letal la pacienţii trataţi cu fingolimod în contextul unei infecţii. SHF este o boală rară care a fost asociată cu infecţii, imunosupresie şi o varietate de boli autoimune.

Copii și adolescenți

În cadrul studiului controlat D2311 efectuat la copii și adolescenți (vezi pct. 5.1), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și sub 18 ani) cărora li s-a administrat zilnic fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg a fost similar, per total, cu profilul observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, în cadrul studiului au fost observate mai multe tulburări neurologice și psihice. Este necesară prudență la această subcategorie de pacienți, date fiind cunoștințele foarte limitate disponibile din cadrul studiului clinic.

În cadrul studiului efectuat la copii și adolescenți au fost raportate cazuri de convulsii la 5,6% dintre pacienții tratați cu fingolimod și la 0,9% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a.

Se cunoaște că depresia și anxietatea apar cu o frecvență crescută la pacienții cu scleroză multiplă. De asemenea, depresia și anxietatea au fost raportate la pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod.

La pacienții copii și adolescenți tratați cu fingolimod au fost observate creșteri ușoare și izolate ale bilirubinemiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.