Ezetrol 10 mg

Doze Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata tratamentului cu Ezetrol.

Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezetrol (10 mg) zilnic. Ezetrol poate fi administrat în orice moment al zilei, nefiind influenţat de alimentaţie.

Atunci când Ezetrol este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială indicată, fie se continuă doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile de dozare ale statinei respective.

Utilizarea la pacienții cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente Pentru reducerea accentuată a evenimentului cardiovascular la pacienții cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente, Ezetrol 10 mg poate fi administrat împreună cu o statină cu efect cardiovascular benefic demonstrat.

Asocierea cu chelatori de acizi biliari Administrarea Ezetrol trebuie făcută fie cu  2 ore înainte sau la  4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supravegherea unui specialist.

Copii şi adolescenţi ≥ 6 ani: Siguranța și eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, trebuie consultate instrucţiunile de dozare ale statinei la copii.

Copii < 6 ani: Siguranța și eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta < 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Ezetrol nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru medicamentul respectiv.

Enzime hepatice În studii controlate, folosind administrare asociată, efectuate la pacienţi care au primit Ezetrol şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori decât valorile normale maxime [LSN]). Când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8).

În scopul îmbunătățirii reducerii rezultatelor: studiul clinic internațional de evaluare a eficacității Vytorin (IMPROVE-IT), 18144 pacienți cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10/40 mg zilnic (n = 9067) sau simvastatină 40 mg zilnic (n = 9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină (vezi pct 4.8).

Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru a li se administra Ezetrol 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa creşterilor consecutive ale transaminazelor (> 3 ori LSN) a fost 0,7% pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină şi 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Musculatură scheletică În experienţa cu Ezetrol de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu Ezetrol. Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când Ezetrol a fost administrat

în monoterapie sau atunci când Ezetrol a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depăşesc de 10 ori limita superioară a normalului (LSN), tratamentul cu Ezetrol, orice statină sau oricare dintre aceşti alţi agenţi pe care pacientul îi utilizează în asociere cu Ezetrol trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu Ezetrol trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

În studiul IMPROVE-IT, 18144 pacienți cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10/40 mg zilnic (n = 9067) sau simvastatină 40 mg zilnic (n = 9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină, miopatia fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu valoarea serică a CK ≥ 10 ori decât LSN sau două observații consecutive ale valorilor CK ≥ 5 și < 10 ori decât LSN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, rabdomioliza fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare serică a CK ≥ 10 ori decât LSN cu dovadă de afectare renală, cu valori ≥ 5 ori decât LSN și < 10 ori decât LSN în două situații consecutive cu dovadă de afectare renală sau valori ale CK ≥ 10000 UI/l fără dovadă de afectare renală (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru a li se administra Ezetrol 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost 0,2% pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină şi 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă hepatică Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Ezetrol nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol la pacienţi cu vârsta de 6 până la 10 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială au fost evaluate într-un studiu clinic placebo controlat de 12 săptămâni. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament > 12 săptămâni nu au fost studiate la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Ezetrol nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină la pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieţi adolescenţi (stadiul II sau peste pe scala Tanner) şi la fete care erau la cel puţin un an după menarhă.

În acest studiu controlat limitat, nu a fost, în general, niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Totuşi, efectele ezetimibului pentru o perioadă de tratament > 33 săptămâni asupra creşterii sau maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. şi 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani.

Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta < 10 ani. (vezi pct. 4.2. şi 4.8).

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetrol la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.

Fibraţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Ezetrol în asociere cu fibraţi.

Dacă la un pacient căruia i se administrează Ezetrol în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Ciclosporină Iniţierea tratamentului Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii ce primesc Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile de ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante Dacă Ezetrol este administrat în asociere cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Excipienți Ezetrol conține lactoză monohidrat de aceea, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Ezetrol conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Lista tabelară a reacțiilor adverse (studii clinice și experiența după punerea pe piață) În studii clinice cu durata de până la 112 săptămâni, Ezetrol 10 mg a fost administrat zilnic în monoterapie la 2396 pacienţi, în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau în asociere cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi trecătoare. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între Ezetrol şi placebo. În mod similar rata de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost comparabilă între Ezetrol şi placebo.

Ezetrol administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:

Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat Ezetrol (n = 2396) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (n = 1159) sau la pacienţii cărora li s-a administrat Ezetrol în asociere cu o statină (n = 11308) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în monoterapie (n = 9361). Reacţiile adverse după punerea pe piaţă au derivat din rapoarte conţinând Ezetrol administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină. Reacțiile adverse observate în studiile clinice cu Ezetrol (în monoterapie sau administrat concomitent cu o statină) sau reacțiile adverse raportate în urma utilizării Ezetrol după punerea pe piață administrat fie singur sau împreună cu o statină sunt listate în Tabelul 1. Aceste recţii

Frecvente valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT Mai puţin frecvente valori crescute ale CPK sanguine; valori crescute ale gama-glutamiltransferazei; valori anormale ale testelor funcţiei hepatice

Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente)

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a cuprins pacienţi cu hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu Ezetrol în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu Ezetrol în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat Ezetrol în monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (95% IC) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 ori LSN, consecutiv) ale transaminazelor serice au fost 4,5% (1,9, 8,8) şi 2,7% (1,2, 5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat, ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost 0,6% (0,0, 3,1) şi 1,7% (0,6, 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani) Într un studiu care a implicat pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n = 138), creşteri ale valorilor ALAT şi/sau ASAT (≥ 3 ori LSN, consecutiv) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib comparativ cu 0% în grupul placebo. Nu au existat creşteri ale valorilor CPK (≥ 10 ori LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Într-un studiu separat care a implicat pacienţi adolescenţi (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n = 248), creşteri ale valorilor ALAT şi/sau ASAT (≥ 3 ori LSN, consecutiv) au fost observate la 3% (4 pacienţi) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină comparativ cu 2% (2 pacienţi) în grupul cărora li s-a administrat simvastatină în monoterapie; aceste cifre au fost 2% (2 pacienți) şi, respectiv, 0% pentru creşteri ale valorilor CPK (≥ 10 ori LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Aceste studii nu au fost potrivite pentru compararea reacţiilor adverse rare legate de medicament.

Pacienți cu boală cardiacă coronariană și evenimente de SCA în antecedente În studiul IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), care a inclus 18144 pacienți cărora li s-a administrat fie ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9067; dintre care la 6% li s-a administrat o doză crescută de ezetimib/simvastatină de 10/80 mg) sau simvastatină 40 mg (n = 9077; dintre care la 27% li s-a administrat o doză crescută de simvastatină de 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani. Ratele de întrerupere datorate reacțiilor adverse au fost de 10,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină și 10,1% pentru pacienții cărora li s-a administrat simvastatină. Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină, miopatia fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere, cu o valoare serică a CK ≥ 10 ori decât LSN sau două observații consecutive ale valorii CK ≥ 5 și < 10 ori decât LSN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, rabdomioliza fiind definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu o valoare serică a CK ≥ 10 ori decât LSN cu

dovada afectării la nivel renal, ≥ 5 ori decât LSN și < 10 ori decât LSN în două situații consecutive cu dovadă de afectare la nivel renal sau valori ale CK ≥ 10000 UI/l fără dovada afectării la nivel renal. Incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori LSN) a fost 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină (vezi pct 4.4) Efectele adverse la nivelul vezicii biliare au fost raportate la 3,1% comparativ cu 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină și respectiv, simvastatină. Incidența spitalizărilor care au avut drept urmare colecistectomia a fost de 1,5% în ambele grupuri de tratament. Cancerul (definit ca orice formă nouă de tumoare malignă) a fost diagnosticat pe parcursul studiului la respectiv, 9,4% dintre pacienți comparativ cu 9,5%.

Pacienţi cu boală renală cronică În studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste 9000 pacienţi cărora li s-a administrat o asociere cu doză fixă de Ezetrol 10 mg cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe durata unei perioade de urmărire mediane de 4,9 ani. În acest studiu, doar evenimentele adverse grave şi întreruperile de tratament datorate oricărui eveniment advers au fost înregistrate. Ratele de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4 % la pacienţi cărora li s-a administrat Ezetrol în asociere cu simvastatină, 9,8 % la pacienţi cărora li s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost 0,2 % la pacienţi cărora li s-a administrat Ezetrol în asociere cu simvastatină şi 0,1 % la pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Creşteri consecutive ale transaminazelor (>3 ori LSN) au apărut la 0,7 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat Ezetrol în asociere cu simvastatină comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). În acest studiu, nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei evenimentelor adverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4 % pentru Ezetrol în asociere cu simvastatină, 9,5 % pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicaţii ale calculilor biliari sau pancreatitei.

Valori ale testelor de laborator: În studii clinice controlate cu monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale transaminazelor plasmatice (ALAT şi/sau ASAT 3 ori LSN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5 %) şi placebo (0,3 %). În studii cu administrare asociată, incidenţa a fost de 1,3 % la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4 % la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază şi au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).

În studii clinice, CPK  10 ori LSN a fost raportată la 4 din 1674 (0,2 %) pacienţi la care s-a administrat Ezetrol în monoterapie comparativ cu 1 din 786 (0,1 %) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1 %) pacienţi la care s-a administrat în asociere Ezetrol şi statină comparativ cu 4 din 929 (0,4 %) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de Ezetrol comparativ cu braţul de control corespunzător (placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro