Etoposide-Teva 20 mg/ml

Etoposide-Teva trebuie administrat și monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat, cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice (vezi pct. 4.4).

Doze

Populația adultă

Doza recomandată de etopozidă la pacienții adulți este între 50 și 100 mg/m şi zi (echivalentul

etopozidei) în zilele 1 până la 5 sau între 100 și 120 mg/m în zilele 1, 3 și 5, la fiecare 3 până la 4

săptămâni în combinație cu alte medicamente indicate pentru afecțiunea aflată în curs de tratament. Doza trebuie modificată luându-se în considerare efectele mielosupresive ale celorlalte medicamente din combinație sau efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare (vezi pct. 4.4) care ar fi putut compromite rezerva de măduvă osoasă. Dozele care urmează după doza inițială trebuie ajustate în cazul în care numărul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm timp de peste 5 zile. În plus, doza

trebuie ajustată în cazul apariției febrei, infecțiilor, sau în cazul în care numărul trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm, fenomen care nu este cauzat de boală. Dozele de întreţinere trebuie ajustate

în cazul apariției toxicităților de gradul 3 sau 4 sau dacă nivelul clearance-ului creatininei renale este sub 50 ml/minut. Se recomandă o reducere a dozei cu 25% în cazul unui nivel al clearance-ului creatininei de 15 până la 50 ml/minut.

Precauții administrative: La fel ca și în cazul altor compuși potențial toxici, manipularea și prepararea soluției de etopozidă trebuie efectuate cu grijă. Pot apărea reacții cutanate asociate expunerii accidentale la etopozidă. Se recomandă utilizarea mănușilor. Dacă soluția etoposide ajunge în contact cu pielea sau mucoasele, spălați imediat pielea cu apă și săpun și clătiți mucoasele cu apă (vezi pct. 6.6).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților în vârstă (peste 65 de ani), cu excepția celei în funcție de funcția renală (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Limfom Hodgkin; limfom non-Hodgkin; leucemie mieloidă acută

Etopozida a fost utilizată la pacienții copii și adolescenți în cantități între 75 și 150 mg/m2 şi zi (echivalent etopozidă) timp de 2 până la 5 zile în combinație cu alte medicamente antineoplazice. Pentru schema de tratament corespunzătoare consultați protocoalele specializate.

Cancer ovarian; cancer pulmonar cu celule mici; neoplazie trofoblastică gestațională; cancer testicular

Siguranța și eficacitatea etopozidei la copii şi adolescenţi cu vârste sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare următoarea modificare a dozei iniţiale în funcţie de valorile clearance-ului creatininei.

Clearance-ul creatininei Doza de etopozidă >50 ml/minut 100% din doză 15-50 ml/minut 75% din doză

La pacienţii cu clearance-ul creatininei <15 ml/minut și care se află în tratament prin dializă, este foarte probabil să fie necesară reducerea suplimentară a dozei, întrucât clearance-ul etopozidei este și mai redus în cazul acestor pacienți. (vezi pct. 4.4). Dozările ulterioare în cazul insuficienței renale moderate până la severe trebuie să se bazeze pe toleranța pacientului și efectul clinic (vezi pct. 4.4). Întrucât etopozida și metaboliții acesteia nu pot fi supuși dializei, aceasta poate fi administrată înainte și după efectuarea hemodializei (vezi pct. 4.9).

Mod de administrare

Etopozida se administrează prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei într-o perioadă 30 până la 60 de minute) (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Etoposide-Teva trebuie administrat și monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. În toate circumstanțele în care utilizarea Etoposide-Teva se ia în considerare pentru chimioterapie, medicul trebuie să evalueze necesitatea și utilitatea medicamentului comparativ cu riscul reacțiilor adverse. Majoritatea acestor reacții adverse sunt reversibile în cazul în care sunt detectate timpuriu. Dacă apar reacții severe, doza de medicament trebuie redusă sau oprită și trebuie luate măsurile de remediere adecvate, la latitudinea opiniei clinice a medicului. Reluarea terapiei cu Etoposide-Teva trebuie efectuate cu grijă, prin aprecierea adecvată a necesității de administrare în continuare a medicamentului și cu acordarea unei atenții sporite unei posibile reveniri a toxicității.

Mielosupresie

Supresia măduvei osoase care limitează doza este toxicitatea cea mai semnificativă asociată tratamentului cu etoposidă. Mielosupresia letală a fost raportată în urma administrării de etopozidă. Pacienții care se află în tratament cu etoposidă trebuie monitorizați pentru mielosupresie cu atenție și

în mod frecvent, atât în timpul, cât și după tratament. Următorii parametri hematologici trebuie măsurați la începutul tratamentului și înainte de administrarea fiecărei doze ulterioare de etopozidă: numărul trombocitelor, hemoglobina, numărul leucocitelor și formula leucocitară diferențiată. Dacă înainte de a se începe tratamentul cu etopozidă s-a administrat radioterapie sau chimioterapie, trebuie să se aștepte o perioadă de timp adecvată pentru a permite refacerea măduvei osoase. Etopozida nu trebuie administrat pacienților dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 1500 celule/mm sau dacă

numărul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm, cu excepția cazului în care acestea sunt

cauzate de o boală malignă. Dozele ulterioare dozei inițiale trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm timp de mai mult de 5 zile sau dacă este asociat febrei sau infecției,

dacă numărul trombocitelor este mai mic decât 25000 celule/mm, dacă se dezvoltă orice toxicitate de

grad 3 sau 4 sau dacă clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/minut.

Poate apărea mielosupresia severă împreună cu infecția sau hemoragia rezultată din aceasta. Infecțiile bacteriene trebuie controlate înainte de a se începe tratamentul cu etopozidă.

Leucemia secundară

Apariția leucemiei acute, care se poate dezvolta cu sau fără sindromul mielodisplazic, a fost descrisă în cazul pacienților care au fost tratați cu etopozidă cu conținut de scheme chimioterapeutice. Nu se cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii de predispoziţie asociaţi dezvoltării leucemiei secundare. S-a sugerat atât rolul schemelor de administrare şi dozelor cumulative de etopozidă, însă acesta nu a fost definit cu claritate.

S-a observat o anomalie pe segmentul cromozomial 11q23 în unele cazuri de leucemie secundară la pacienții cărora li s-au administrat epipodofilotoxine. Această anomalie s-a observat și la pacienții care au dezvoltat anemie secundară după ce au fost tratați cu scheme de chimioterapie care nu au conținut epipodofilotoxine și în cazul leucemiei de novo. O altă caracteristică care a fost asociată leucemiei secundare la pacienții cărora li s-au administrat epipodofilotoxine pare să fie o perioadă de latență scurtă, cu perioada medie mijlocie până la dezvoltarea leucemiei de aproximativ 32 de luni.

Hipersensibilitatea

Medicii trebuie să fie pregătiți pentru eventualitatea apariției unei reacții anafilactice în cazul etopozidei, manifestată prin frisoane, pirexie, tahicardie, bronhospasm, dispnee și hipotensiune arterială, care pot fi letale. Tratamentul este simptomatic. Administrarea etopozidă trebuie întreruptă imediat și urmată de administrarea de agenți presori, corticosteroizi, antihistaminice sau expansiune volemică la latitudinea opiniei clinice a medicului.

Hipotensiune arterială

Etopozida trebuie administrată numai prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei într-o perioadă de 30 până la 60 de minute), întrucât hipotensiunea a fost raportată ca fiind o reacție adversă posibilă a injectării intravenoase rapide.

Reacția la locul injectării

Reacții la locul injectării pot avea loc în timpul administrării etopozidei. Având în vedere posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea îndeaproape a zonei de perfuzie în cazul unei posibile infiltrații în timpul administrării medicamentului.

Concentrație mică de albumină serică

Concentrația mică de albumină serică este asociată expunerii crescute la etopozidă. În consecință, pacienții cu concentrații mici de albumină serică pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu etopozida.

Funcția renală diminuată

La pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl =15 până la 50 ml/minut)) sau severă (CrCl < 15 ml/minut) în tratament prin hemodializă, etopozida trebuie administrată într-o doză redusă (vezi pct. 4.2). În cazul pacienților cu insuficiență renală moderată și severă, trebuie măsurați parametrii hematologici și trebuie să se ia în considerare ajustarea dozelor în curele ulterioare în funcție de toxicitatea hematologică și efectul clinic.

Funcția hepatică diminuată

Pacienților cu funcție hepatică afectată trebuie să li se monitorizeze funcția hepatică în mod periodic din cauza riscului de acumulare a medicamentului.

Sindrom de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după utilizarea etopozidei în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Este necesară monitorizarea atentă a pacienților pentru a se putea detecta semnele timpurii ale sindromului de liză tumorală, în special în cazul pacienților care prezintă factori de risc de genul tumorilor masive sensibile la tratament și insuficienței renale. De asemenea, trebuie să se ia în considerare măsurile preventive corespunzătoare la pacienții care prezintă riscul de a dezvolta această complicație la tratament.

Potențial mutagen

Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, contracepția eficace este necesară atât la pacienții bărbați, cât și la paciente în timpul tratamentului și până la 6 luni după încetarea acestuia. Consultația genetică este recomandată dacă pacientul/pacienta dorește să procreeze după încheierea tratamentului. Deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea spermei poate fi luată în considerare pentru scopul ulterior al paternității (vezi pct. 4.6).

Insuficiență renală acută La utilizarea dozelor mari de etopozidă (2220 mg/m2 sau 60 mg/kg) și iradierea totală a corpului pentru transplantul de celule stem hematopoietice a fost raportată insuficiența renală acută reversibilă, cu precădere la copii. Funcția renală trebuie evaluată înainte de și după administrarea etopozidei până la recuperarea completă a funcției renale (vezi pct. 4.8).

Etoposide-Teva 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine polisorbat 80. La nou-născuţi, un sindrom care pune în pericol viaţa, manifestat prin insuficienţă hepatică, insuficienţă renală, afectarea funcţiei pulmonare, trombocitopenie şi ascită a fost asociat cu un produs injectabil cu vitamina E care conţinea polisorbat 80.

Acest medicament conține etanol 24% m/v. Fiecare flacon a 5 ml conține până la 1,2 g alcool, fiecare flacon a 25 ml conține până la 6 g alcool. Există riscuri pentru sănătate în cazul pacienţilor cu probleme hepatice, alcoolism, epilepsie, boli cerebrale organice, a femeilor gravide şi a copiilor. Este posibil ca efectul altor medicamente să fie redus sau potenţat.

Rezumatul profilului de siguranță

Supresia măduvei osoase care limitează doza este toxicitatea cea mai semnificativă asociată tratamentului cu etopozidă. În studiile clinice în care etopozida a fost administrată drept agent în monoterapie într-o doză totală ≥450 mg/m2, reacțiile adverse cele mai frecvente de orice severitate au fost leucopenie (91%), neutropenie (88%), anemie (72%) trombocitopenie (23%), astenie (39%), greață și/sau vărsături (37%), alopecie (33%) și frisoane și/sau febră (24%).

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Clasă sisteme de organe Frecvența Reacție adversă (Termeni MedDRA)

Infecții și infestări Frecvente Infecție

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială sistolică tranzitorie ulterior administrării intravenoasă rapidă, Mai puțin frecvente Hemoragie

Tulburări renale și Cu frecvență Insuficiență renală acută urinare necunoscutăS-a raportat mielosupresie cu evoluţie letală.Reacţiile de tip anafilactic pot fi letale.Convulsiile se asociază ocazional cu reacții alergice.Complicații apărute după punerea pe piață raportate pentru extravazare au inclus toxicitatea la nivelul țesuturilor moi locale, tumefiere, durere, celulită și necroză, inclusiv necroza pielii.

Descrierea reacțiilor adverse selectate În paragrafele de mai jos, incidenţa reacţiilor adverse, exprimată în procente medii, este obţinută din studiile în care s-a utilizat etopozidă în monoterapie.

Toxicitate hematologică Mielosupresia (vezi pct. 4.4) cu consecință letală a fost raportată după administrarea de etopozidă. Cel mai adesea mielosupresia este aceea care limitează doza. În mod normal, refacerea măduvei osoase este completă în a 20-a zi şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă. Limita inferioară pentru granulocite și trombocite apare de obicei la 10 până la 14 zile după administrare etopozidei fosfat, în funcție de modul de administrare și regimul de tratament. Limita inferioară apare de obicei mai devreme în cazul administrării intravenoase comparativ cu cea orală. Leucopenia și leucopenia severă (mai puțin de 1000 celule/mm ) au fost observate la 91% și respectiv 17% în cazul fosfatului de

etopozidă. Trombocitopenia și trombocitopenia severă (mai puțin de 50000 trombocite/mm ) au fost

observate la 23% și respectiv 9% în cazul fosfatului de etopozidă. Raportările de febră și infecţii au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienții cu neutropenie tratați cu etopozidă. A fost raportată sângerarea.

Toxicitatea gastro-intestinală Greața și vărsăturile constituie cele mai importante reacții gastro-intestinale asociate etopozidei. Greața și vărsăturile pot fi controlate, de obicei, prin tratament cu antiemetice.

Alopecia Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată până la 44% dintre pacienţi.

Hipotensiune arterială Hipotensiunea arterială tranzitorie în urma administrării intravenoase rapide a fost raportată la pacienţii trataţi cu etopozidă şi nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau modificări ale electrocardiogramei. Hipotensiunea arterială răspunde, de regulă, la oprirea perfuziei cu fosfat de etopozidă și/sau la un alt tratament de susținere, după caz. La reînceperea perfuziei trebuie utilizat un ritm de administrare mai lent. Nu s-a observat hipotensiune arterială întârziată.

Hipertensiune arterială În studiile clinice cu etopozidă injectabilă, au fost raportate episoade de hipertensiunea arterială. Trebuie inițiate măsurile adecvate de tratament de susținere în cazul în care hipertensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic se manifestă la pacienții cărora li se administrează etopozidă.

Hipersensibilitatea S-a raportat apariția reacțiilor de tip anafilactic în timpul sau imediat după administrarea intravenoasă a etopozidei. Nu se cunoaște sigur rolul jucat de concentrația sau viteza perfuziei în dezvoltarea reacțiilor de tip anafilactic. Tensiunea arterială revine de obicei la valori normale în câteva ore după oprirea perfuziei. La doza inițială de etopozidă pot apărea reacții de tip anafilactic.

S-a raportat că reacțiile de tip anafilactic (vezi pct. 4.4), manifestate prin frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee, diaforeză, pirexie, prurit, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială, sincopă, greață și vărsături au loc la 3% (7 din 245 de pacienți tratați cu etopozida în cadrul a 7 studii clinice) dintre pacienții tratați cu etopozidă. S-a raportat înroșirea feței la 2% din pacienți și erupții cutanate la 3%. Aceste reacții au răspuns de obicei prompt la oprirea perfuziei și administrarea agenților presori, corticosteroizilor, antihistaminicelor sau expansiunii volemice, după caz.

Au fost raportate reacții acute letale asociate cu bronhospasm în cazul utilizării etopozidei. A fost, de asemenea, raportată apnee cu reluarea spontană a respirației în urma opririi perfuziei.

Complicaţii metabolice Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după utilizărea etopozidei în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Se preconizează că profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți și cei adulți este același.

Insuficiența renală acută În experiența de după punerea pe piață a etopozidei a fost raportată insuficiența renală acută reversibilă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.