Estradiol Besins 0,75 mg/Doza

Doze

Estradiol Besins este un medicament care conține doar estrogeni și este un gel pentru administrare transdermică.

Simptome din perioada de postmenopauză

Fiecare doză măsurată (fiecare acționare a pompei) din recipient furnizează o doză de 1,25 g de Estradiol Besins (0,75 mg estradiol).

Doza inițială uzuală este de o acționare a pompei (1,25 g gel, care conțin 0,75 mg estradiol) zilnic, dar stabilirea dozei inițiale se poate face în funcție de severitatea simptomelor. La majoritatea femeilor, această doză va asigura ameliorarea eficace a simptomelor menopauzei. În funcţie de răspunsul clinic individual, doza poate fi ajustată după 2 sau 3 cicluri de tratament.

La iniţierea terapiei şi pentru continuarea tratamentului simptomelor din perioada de postmenopauză, trebuie administrată cea mai mică doză eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil (vezi și pct. 4.4). Cea mai mică doză disponibilă de Estradiol Besins este o acționare a pompei (1,25 g gel care conțin 0,75 mg estradiol).

Prevenirea osteoporozei

Cea mai mică doză disponibilă de Estradiol Besins este o acționare a pompei (1,25 g gel care conțin 0,75 mg estradiol). Nu se cunoaște cea mai mică doză eficace pentru prevenirea osteoporozei.

Femei fără uter

Estradiol Besins trebuie administrat zilnic, în mod continuu. Cu excepția cazului în care există un diagnostic anterior de endometrioză, nu este recomandată asocierea cu un progestativ la femeile la care s-a efectuat histerectomie.

Femei cu uter intact

Pentru tratamentul simptomelor în perioada de postmenopauză, doza minimă eficace de 1,25 g pe zi (adică 0,75 mg estradiol) trebuie administrată de obicei timp de 21 de zile (3 săptămâni) pe lună, urmată de o perioadă fără tratament de 7 zile (1 săptămână).

La femeile cu uter intact, este necesară administrarea Estradiol Besins în asociere cu o doză adecvată de progestativ, pentru o perioadă adecvată de timp: cel puțin 12-14 zile consecutive pe lună, în cadrul unui ciclu de 28 de zile pentru a combate hiperplazia stimulată de estrogeni și carcinomul endometrial (vezi pct. 4.4, Hiperplazie și carcinom endometrial). Trebuie recomandate doar progestativele aprobate pentru tratamentul în asociere cu terapia estrogenică.

În cazul femeilor care trec de la o TSH continuă combinată cu estrogen și progestativ, tratamentul cu Estradiol Besins poate fi început în orice zi a ciclului.

Pentru femeile cu uter intact care trec de la o altă TSH ciclică sau secvențială continuă, secvența terapeutică trebuie finalizată înainte de a începe tratamentul cu Estradiol Besins.

Mod de administrare Este necesară amorsarea pompei înainte de a utiliza un recipient nou. Prima doză de gel trebuie aruncată.

Gelul trebuie aplicat doar de către pacientă, nu de o altă persoană. Trebuie evitat contactul altor adulți și copiilor cu zona de piele pe care a fost aplicat gelul, timp de o oră după aplicare.

Doza corectă de gel trebuie eliberată și aplicată pe suprafețe de piele curată, uscată și sănătoasă. Se aplică un strat subțire de gel pe toată suprafața interioară și exterioară a brațului, de la încheietura mâinii până la umăr sau pe cea mai mare suprafață de piele sănătoasă. Zona de aplicare trebuie să fie cât mai mare posibilă (vezi Figura 1).

În mod obișnuit, gelul obținut dintr-o acționare a pompei trebuie aplicat pe braț și/sau umăr (și/sau partea interioară a coapsei).

Zone de aplicare

Brațe de la încheietura mâinii la umăr Partea interioară a coapselor

Estradiol Besins trebuie lăsat să se usuce timp de 5 minute înainte de a acoperi pielea cu îmbrăcăminte.

Pacienții trebuie informați că, copiii nu trebuie să intre în contact cu zona corpului pe care a fost aplicat Estradiol Besins (vezi pct. 4.4).

Estradiol Besins NU trebuie aplicat pe sau în apropierea sânilor sau în zona vulvară.

Pacienta trebuie sfătuită să se spele bine pe mâini cu apă și săpun după aplicarea gelului. Trebuie evitată spălarea pielii tratate sau contactul cu alte produse pentru piele timp de cel puțin o oră după aplicarea Estradiol Besins. Expunerea secundară la estradiol poate apărea prin transferul pasiv ca urmare a contactului de la piele la piele.

Dacă pacienta uită să aplice o doză și următoarea doză trebuie aplicată într-un interval mai mare de 12 ore, doza omisă trebuie aplicată, iar tratamentul trebuie continuat în următoarea zi. Dacă următoarea doză trebuie aplicată într-un interval mai mic de 12 ore, pacienta trebuie să aștepte și să aplice următoarea doză după schema obișnuită.

Pacientele trebuie sfătuite să nu aplice două doze în același timp.

Omiterea unei doze poate creşte posibilitatea apariţiei sângerărilor de întrerupere şi a petelor.

Pacienta trebuie informată că, în cazul contactului accidental al altor persoane cu zona de piele pe care a fost aplicat gelul și care nu a fost spălată sau acoperită cu îmbrăcăminte, cealaltă persona trebuie să-și spele imediat zona de piele de contact cu apă și săpun.

Copii și adolescenți Estradiol Besins nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Acest medicament este doar pentru uz extern și nu trebuie înghițit. A nu se aplica pe pielea cu leziuni.

• Pentru tratamentul simptomelor din perioada de postmenopauză, TSH trebuie iniţiată numai când simptomele afectează calitatea vieţii pacientei. În toate cazurile, cel puţin anual, trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc, iar TSH trebuie continuată numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul.
• Dovezile privind riscurile asociate cu utilizarea TSH în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Totuși, din cauza nivelului scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, raportul beneficiilor și riscurilor la aceste femei poate fi mai favorabil, comparativ cu femeile mai în vârstă.

Examinare medicală şi urmărire Înainte de iniţierea sau recomandarea TSH, trebuie efectuată o anamneză completă, incluzând antecedentele personale şi heredocolaterale. Examenul ginecologic (inclusiv pelvic și mamar) trebuie să țină cont de datele anamnestice și de contraindicaţiile și atenţionările pentru utilizarea acestui medicament. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice, a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate individual. Pacientele trebuie informate asupra modificărilor care pot să apară la nivelul sânilor în timpul tratamentului; aceste modificări trebuie raportate medicului (vezi paragraful „Cancer mamar” de mai jos). Investigaţiile diagnostice, incluzând imagistica, de exemplu mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente şi adaptate necesităţilor clinice individuale.

Afecţiuni care necesită supraveghere Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s-au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu Estradiol Besins, în special:

• Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză;
• Factori de risc pentru afecţiuni tromboembolice (vezi mai jos);
• Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente (de exemplu rude de gradul întâi cu cancer mamar);
• Hipertensiune arterială;
• Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic);
• Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare;
• Litiază biliară;
• Migrenă sau cefalee (severă);
• Lupus eritematos sistemic;
• Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos);
• Epilepsie;
• Astm bronșic;
• Otoscleroză. Motive pentru întreruperea imediată a terapiei Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei unei contraindicaţii şi în următoarele situaţii:
• Icter sau deteriorare a funcţiei hepatice
• Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
• Debut recent al cefaleei tip migrenă
• Sarcină

Hiperplazie și cancer endometrial

• La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie și cancer endometrial este crescut atunci când estrogenii sunt administrați în monoterapie, pentru perioade lungi de timp. Creșterea riscului de cancer endometrial raportată la femeile care utilizează estrogeni în monoterapie variază, fiind de 2 până la 12 ori mai mare, comparativ cu femeile care nu utilizează această terapie, în funcție de durata tratamentului și doza de estrogeni (vezi pct. 4.8).
• După întreruperea tratamentului, riscul poate rămâne crescut pentru cel puțin 10 ani.
• Doza este de o acționare ale pompei o dată pe zi (1,25 g gel transdermic, conținând 0,75 mg estradiol).
• Asocierea cu un progestativ administrat ciclic timp de cel puțin 12 zile per ciclu lunar la femeile la care nu s-a efectuat histerectomie previne riscul suplimentar asociat cu TSH cu estrogeni în monoterapie.
• Siguranța administrării în asociere cu progestative asupra endometrului nu a fost demonstrată.
• În timpul primelor luni de tratament pot apărea sângerări de întrerupere şi pete. Dacă sângerările de întrerupere sau petele apar după o perioadă de tratament sau dacă persistă după întreruperea tratamentului, trebuie stabilită cauza, ceea ce poate include o biopsie endometrială, pentru a exclude o patologie endometrială malignă.
• Stimularea prin monoterapie estrogenică poate duce la transformarea malignă sau pre-malignă a focarelor reziduale de endometrioză. De aceea, trebuie avută în vedere asocierea unui progestativ la terapia de substituţie cu estrogeni în cazul femeilor cărora li s-a efectuat histerectomie din cauza unei endometrioze, dacă acestea sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală.

Cancer mamar Dovezile generale indică un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează combinația estrogeni-progestative sau TSH cu estrogeni în monoterapie, care depinde de durata administrării TSH.

Terapie cu combinația estrogeni-progestative

• Studiul randomizat, controlat cu placebo, Women’s Health Initiative (WHI), precum și o meta-analiză a studiilor epidemiologice prospective au constatat un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează combinația estrogeni-progestative pentru TSH, risc care devine evident după aproximativ 3 (1-4) ani (vezi pct. 4.8).

TSH cu estrogeni în monoterapie

• Studiul WHI nu a constatat nicio creștere a riscului de cancer mamar la femeile care utilizează TSH cu estrogeni în monoterapie, cărora li s-a efectuat histerectomie. Studiile observaționale au raportat în principal o creștere mică a riscului de cancer mamar diagnosticat, mai redus comparativ cu riscul constatat la femeile tratate cu combinații de estrogeni-progestative (vezi pct. 4.8).

Rezultatele obținute dintr-o meta-analiză amplă au demonstrat că, după întreruperea tratamentului, riscul crescut se va reduce în timp, iar timpul necesar pentru a reveni la valoarea inițială depinde de durata utilizării anterioare a TSH. Când TSH a fost administrată mai mult de 5 ani, riscul poate persista 10 ani sau mai mult.

TSH, în special terapia combinată estrogeni-progestative, creşte densitatea imaginilor obţinute la mamografie, ceea ce poate influenţa nefavorabil detectarea radiologică a cancerului mamar.

Cancer ovarian Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul mamar. Dovezile epidemiologice provenite dintr-o meta-analiză de amploare sugerează un risc ușor crescut la femeile care utilizează TSH cu estrogeni în monoterapie sau TSH cu combinația estrogeni-progestative, risc care devine evident în 5 ani de utilizare și scade în timp după încetarea tratamentului. Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea TSH cu combinația estrogeni-progestative poate fi asociată cu un risc similar sau ușor mai mic (vezi pct. 4.8).

Tromboembolism venos TSH este asociată cu un risc de 1,3 – 3 ori mai mare de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de TSH, decât mai târziu (vezi pct. 4.8).

Pacientele cu tulburări trombofilice cunoscute prezintă risc crescut de TEV, iar TSH se poate adăuga acestui risc. Ca urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

Factorii de risc general recunoscuți pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta mai înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate (IMC > 30 kg/m2), sarcină/ perioadă post-partum, lupus eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu există un consens în ceea ce privește posibilul rol al bolii varicoase în etiologia TEV.

Ca în cazul tuturor pacienților după o operație, trebuie avute în vedere măsuri profilactice de prevenire a TEV după intervențiile chirurgicale. Dacă este de așteptat o imobilizare prelungită după anumite intervenții chirurgicale, este recomandată întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenției chirurgicale. Tratamentul nu trebuie reînceput până când pacienta nu este mobilizată complet.

La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul I cu antecedente de tromboză în tinerețe, poate fi recomandat un screening, după consilierea atentă a pacientei privind limitările acestuia (doar o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening).

Dacă este identificat un defect trombofilic însoțit de tromboză la membrii familiei sau dacă defectul este „sever” (de exemplu, deficit de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinație de defecte), TSH este contraindicată.

Femeile care urmează deja tratament cronic cu anticoagulante necesită evaluarea cu atenție a raportului risc-beneficiu al utilizării TSH.

Dacă TEV se dezvoltă după inițierea terapiei, TSH trebuie întreruptă. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potențial simptom de tromboembolism (de exemplu, edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere toracică cu debut brusc, dispnee).

Boală coronariană (BC) Nu există dovezi provenind din studii clinice controlate, randomizate, privind protecția împotriva infarctului miocardic la femei cu sau fără BC existentă cărora li s-a administrat TSH cu combinația estrogeni-progestative sau cu estrogeni în monoterapie.

Terapie cu combinația estrogeni-progestative Riscul relativ de BC în timpul utilizării TSH cu combinația estrogeni + progestative este ușor crescut. Deoarece riscul inițial absolut de BC depinde în mare măsură de vârstă, numărul de cazuri suplimentare de

BC cauzate de utilizarea combinației estrogeni + progestative este foarte mic la femeile sănătoase care se apropie de menopauză, dar va crește cu înaintarea în vârstă.

Estrogeni în monoterapie Date provenind din studii controlate randomizate nu au constatat un risc crescut de BC la femeile la care s-a efectuat histerectomie care utilizează estrogeni în monoterapie.

Accident vascular cerebral ischemic Terapia cu combinația estrogeni-progestative și monoterapia cu estrogeni sunt asociate cu o creștere de până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau cu intervalul de la debutul menopauzei. Cu toate acestea, deoarece riscul inițial de accident vascular cerebral depinde în mare măsură de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta (vezi pct. 4.8).

Posibilitatea transferului de estradiol la copii Estradiol Besins poate fi transferat accidental la copii de pe zona de piele pe care a fost aplicat.

După punerea pe piață au fost raportări privind dezvoltarea sânilor și apariția de formațiuni la nivelul sânilor la fetele în perioada prepubertară, pubertatea precoce, ginecomastia și apariția de formațiuni la nivelul sânilor la băieți în perioada prepubertară, ca urmare a expunerii secundare, neintenționate la estradiol gel. În majoritatea cazurilor, afecțiunea s-a ameliorat cu întreruperea expunerii la estradiol.

Pacienții trebuie instruiți:

• să nu permită altor persoane, în special copiilor, să intre în contact cu zona de piele expusă și să acopere cu îmbrăcăminte zona de aplicare, dacă este necesar. În caz de contact, pielea copilului trebuie spălată cu apă și săpun cât mai curând posibil.
• să se adreseze unui medic în cazul apariției de semne și simptome (dezvoltarea sânilor sau alte modificări ale caracterelor sexuale) la un copil care este posibil să fi fost expus accidental la Estradiol Besins.

Alte afecţiuni Estrogenii pot determina retenţie volemică şi, prin urmare, pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale trebuie supravegheate atent.

Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul terapiei de substituție cu estrogeni sau terapiei de substituție hormonală, deoarece au fost raportate cazuri rare de creştere importantă a valorilor concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor, conducând la pancreatită, în timpul terapiei cu estrogeni, în prezența acestei afecțiuni.

Estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele angioedemului ereditar sau dobândit.

Estrogenii cresc concentrațiile plasmatice ale globulinei care leagă hormonii tiroidieni (TBG), determinând creşterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulaţie, măsurată prin iodul legat de proteine (PBI), a valorilor T4 (măsurată pe coloana cromatografică sau prin analiză radio-imunologică) sau a valorilor T3 (măsurată prin analiză radio-imunologică). Captarea pe răşini a T3 este scăzută, reflectând creşterea TBG. Concentraţiile fracţiunilor libere de T4 şi T3 nu sunt modificate. Pot fi crescute concentrațiile plasmatice ale altor proteine de legare, de exemplu globulina care leagă hormonii corticosteroizi (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG), determinând creşterea concentrațiilor plasmatice ale corticosteroizilor și, respectiv, ale steroizilor sexuali. Concentraţiile plasmatice ale hormonilor activi biologic sau liberi nu se schimbă. Pot fi crescute concentraţiile altor proteine plasmatice (substratul angiotensinogen/ renină, alfa-1-antitripsină, ceruloplasmină).

Utilizarea TSH nu îmbunătăţește funcţia cognitivă. Există unele dovezi privind riscul crescut de demenţă probabilă la femeile care încep utilizarea TSH continuă cu combinația estrogeni-progestative sau cu estrogeni în monoterapie după vârsta de 65 ani.

Creșteri ale valorilor ALT În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecția cu virusul hepatitei C (HCV) cu medicamente care conțin combinația ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir împreună cu sau fără ribavirin, creșteri ale valorilor transaminazelor (ALT) de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC). Creșteri ale valorilor ALT au fost, de asemenea, observate și la femeile tratate cu glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, care utilizau și medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente care conțin alți estrogeni decât etinilestradiol, cum este estradiol și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, au avut o creștere a valorilor ALT similară cu cea a femeilor care nu utilizau estrogeni; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei care utilizau alți estrogeni, se recomandă prudență la administrarea concomitentă a medicamentelor care conțin combinația ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir împreună cu sau fără ribavirinși a medicamentelor care conțin glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5).

Precauții

Estradiol Besins conține etanol pentru a facilita administrarea transdermică și este inflamabil. Se recomandă evitarea surselor de căldură sau a flăcărilor deschise atunci când medicamentul este administrat, înainte ca gelul să se usuce pe piele.Acest medicament conține 500 mg alcool (etanol) în fiecare doză de 1,25g, adică echivalentul a 400 mg/g (40% v/v). Poate cauza senzație de arsură pe pielea cu leziuni.

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse sunt în general ușoare și necesită rar întreruperea tratamentului. Dacă există, reacțiile adverse apar de obicei în primele luni de tratament.

Reacţiile adverse observate în timpul utilizării medicamentelor pentru TSH în perioada de menopauză sunt prezentate în tabelul de mai jos:

retenţie de apă cu edeme periferice

Alte reacții adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu combinația estrogeni-progestative:

• boală a vezicii biliare
• afecțiuni cutanate sau ale țesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, purpură vasculară
• posibilă demență după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4).

Riscul de cancer mamar

• La femeile care utilizează terapie cu combinația estrogeni-progestative timp de mai mult de 5 ani, este raportat un risc de până la 2 ori mai mare de cancer mamar diagnosticat.
• Riscul crescut la femeile care utilizează estrogeni în monoterapie este mai mic, comparativ cu riscul observat la femeile care utilizează combinația estrogeni-progestative.
• Nivelul riscului depinde de durata utilizării (vezi pct. 4.4).
• Estimările riscului absolut bazate pe rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat cu placebo (studiul WHI) și ale celei mai ample meta-analize a studiilor epidemiologice prospective sunt prezentate mai jos.

Cea mai amplă meta-analiză a studiilor epidemiologice prospective

Riscul suplimentar estimat de cancer mamar după 5 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2)

Vârsta la Incidența la fiecare 1000 femei Risc relativ Cazuri suplimentare la fiecare inițierea TSH care nu au utilizat niciodată 1000 femei care au utilizat TSH (ani) TSH, într-o perioadă de 5 ani după 5 ani (50-54 de ani) TSH cu estrogeni în monoterapie 50 13,3 1,2 2,7 TSH cu combinația estrogeni-progestative 50 13,3 1,6 8,0 Extrase din ratele inițiale de incidență din Anglia, în 2015, la femei cu IMC 27 (kg/m2). Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului mamar diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer mamar se va schimba, de asemenea, proporțional.

Riscul suplimentar estimat de cancer mamar după 10 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2)

Vârsta la Incidența la fiecare 1000 femei Risc relativ Cazuri suplimentare la fiecare inițierea TSH care nu au utilizat niciodată 1000 femei care au utilizat TSH (ani) TSH, într-o perioadă de 10 ani după 10 ani (50-59 de ani) TSH cu estrogeni în monoterapie 50 26,6 1,3 7,1 TSH cu combinația estrogeni-progestative 50 26,6 1,8 20,8Extrase din ratele inițiale de incidență din Anglia, în 2015, la femei cu IMC 27 (kg/m2) Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului mamar diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer mamar se va modifica, de asemenea, proporțional.

Studiile SUA WHI – Riscul suplimentar de cancer mamar după 5 ani de utilizare

Grupa de Incidența la fiecare 1000 Rata riscului & Cazuri suplimentare la fiecare vârstă femei în grupul cu IÎ 95% 1000 femei care au utilizat TSH, (ani) administrare de placebo, într-o perioadă de 5 ani (IÎ 95%) într-o perioadă de 5 ani Monoterapie cu estrogeni CEE 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)3 Combinație estrogeni-progestative CEE+MPA‡ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)3 Studiul WHI la femei la care s-a efectuat histerectomie, care nu au prezentat o creștere a riscului de cancer mamar. ‡ Atunci când analiza a fost limitată la femei care nu au utilizat TSH înainte de studiu, nu a fost relevat un risc crescut aparent pe parcursul primilor 5 ani de tratament: după 5 ani riscul a fost mai mare decât la femeile care nu urmează tratament. CEE – Conjugated equine estrogens (estrogeni conjugați equini) MPA – medroxiprogesteron acetat

Riscul de cancer endometrial

Femei la postmenopauză la care nu s-a efectuat histerectomie

Riscul de cancer endometrial este de circa 5 la fiecare 1000 femei la care nu s-a efectuat histerectomie, care nu utilizează TSH. La femeile la care nu s-a efectuat histerectomie, utilizarea TSH cu estrogeni în monoterapie nu este recomandată, deoarece crește riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4). În funcție de durata utilizării estrogenilor în monoterapie şi a dozei de estrogeni, creșterea riscului de cancer endometrial în studiile epidemiologice a variat între 5 și 55 cazuri suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 femei cu vârste cuprinse între 50 și 65 de ani. Adăugarea unui progestativ la monoterapia estrogenică, timp de cel puțin 12 zile per ciclu poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women, utilizarea TSH cu combinația estrogeni-progestative (secvențială sau continuă) timp de 5 ani nu a determinat creșterea riscului de cancer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancerul ovarian Utilizarea pe termen lung a TSH cu estrogeni în monoterapie sau cu combinația estrogeni-progestative a fost asociată cu o ușoară crestere a riscului de cancer ovarian diagnosticat (vezi pct. 4.4). O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a evidențiat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au utilizat niciodată TSH (RR 1,43; 95% IÎ 1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani, care utilizează TSH timp de cinci ani, rezultă aproximativ 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care nu utilizează TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2000 într-o perioadă de 5 ani.

Riscul de tromboembolism venos TSH este asociată cu un risc relativ de 1,3 – 3 ori mai mare de tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de utilizare TSH decât mai târziu (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate mai jos:

Studiile WHI – Riscul suplimentar de TEV după 5 ani de utilizare

Grupa de vârstă Incidența la fiecare 1000 femei Rata riscului & Cazuri suplimentare la fiecare (ani) în grupul cu administrare de IÎ 95% 1000 femei care au utilizat placebo, într-o TSH perioadă de 5 ani Monoterapie cu estrogeni administrați pe cale orală4 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) Combinație estrogeni-progestative administrată pe cale orală 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1 – 13) Studiu efectuat la femei la care s-a efectuat histerectomie.

Risc de boală coronariană După vârsta de 60 de ani, riscul de boală coronariană este ușor crescut la utilizatoarele de TSH cu combinația estrogeni-progestative (vezi pct. 4.4).

Riscul de accident vascular cerebral ischemic Utilizarea monoterapiei estrogenice și a combinației estrogeni-progestative este asociată cu un risc relativ crescut de până la 1,5 ori de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării TSH. Acest risc relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării, dar, deoarece riscul inițial depinde în mare măsură de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Toate studiile WHI combinate – Riscul suplimentar de accident vascular cerebral ischemic după 5 ani de utilizare Grupa de Incidența la fiecare 1000 Rata riscului & Cazuri suplimentare la fiecare vârstă (ani) femei în grupul cu IÎ 95% 1000 femei care au utilizat TSH administrare de placebo, într-o perioadă de 5 ani într-o perioadă de 5 ani 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

• Nu s-a făcut nicio diferențiere între accidentul vascular cerebral ischemic și cel hemoragic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro