Epirubicina Teva 2 mg/ml

Clorhidratul de epirubicină se administrează numai pe cale intravenoasă sau intravezicală. Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la copii.

Administrarea intravenoasă Se recomandă injectarea clorhidratului de epirubicină prin cateterul unei perfuzii intravenoase de soluţie salină după ce se verifică plasarea corespunzătoare a acului în venă. Se recomandă prudenţă pentru a evita extravazarea. În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.

Regimuri cu doză standard Când clorhidratul de epirubicină este administrat în monoterapie, doza recomandată la adulţi este de 60- 90 mg/m2 suprafaţă corporală. Clorhidratul de epirubicină trebuie injectat intravenos pe parcursul a 3-5 minute. Doza trebuie repetată la un interval de 21 de zile, în funcţie de statusul hematomedular al pacientului. Dacă apar semne de toxicitate, incluzând neutropenia/ febra neutropenică şi trombocitopenia (care ar putea persista şi în ziua 21), se recomandă modificarea dozei sau amânarea dozei următoare.

Regimuri cu doză mare Clorhidratul de epirubicină ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului pulmonar în doză mare trebuie administrat conform următoarei scheme:.  cancer pulmonar cu celule mici (anterior netratat): 120 mg/m2 în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni.  cancer pulmonar fără celule mici (scuamos, celule mari şi adenocarcinom anterior netratat): 135 mg/m2 în ziua 1 sau 45 mg/m2 în zilele 1, 2 şi 3 la fiecare 3 săptămâni. Pentru tratamentul cu doză mare, clorhidratul de epirubicină poate fi administrat în bolus intravenos în decurs de 3-5 minute sau în perfuzie cu o durată de până la 30 de minute.

Carcinom mamar În tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient, la pacienţii cu noduli limfatici prezenţi se recomandă doze intravenoase de clorhidrat de epirubicină începând de la 100 mg/m2 (ca doză unică în ziua 1) până la 120 mg/m2 (în două doze separate în zilele 1 şi 8), la intervale de 3-4 săptămâni, în asociere cu ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil intravenos şi tamoxifen administrat oral.

Se recomandă o doză mai mică (60-75 mg/m2 pentru tratamentul obişnuit şi 105-120 mg/m2 pentru tratamentul cu doză mare) sau amânarea următoarei doze la pacienţii cu funcţie redusă a măduvei osoase datorată chimioterapiei sau radioterapiei anterioare, vârstei sau infiltrării neoplazice a măduvei osoase. Doza completă pe ciclu poate fi administrată de-a lungul a 2-3 zile consecutive.

În mod obişnuit se administrează următoarele doze de clorhidrat de epirubicină în monoterapie şi în terapie asociată pentru diferite tumori:

• Dozele administrate în general în ziua 1 sau ziua 1, 2 şi 3 la intervale de 21 de zile

Terapie asociată Dacă clorhidratul de epirubicină este utilizat în asociere cu alte medicamente citotoxice, dozele trebuie reduse în mod corespunzător. Dozele uzuale sunt prezentate în tabelul de mai sus.

Insuficienţă hepatică. Excreţia clorhidratului de epirubicină are loc în primul rând prin intermediul sistemului hepatobiliar. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, doza trebuie redusă în funcţie de nivelul transaminazei glutamic oxalacetice (TGOS) după cum urmează.

Insuficienţă renală. Insuficienţa renală moderată nu reprezintă un motiv pentru reducerea dozei, având în vedere cantitatea redusă de epirubicină care se excretă pe această cale. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatinina serică > 5 mg/dl), se recomandă reducerea dozei.

Administrarea intravezicală Clorhidratul de epirubicină poate fi administrat pe cale intravezicală pentru tratamentul carcinomului vezical superficial şi carcinomului in situ. Acesta nu trebuie administrat pe cale intravezicală pentru tratamentul tumorilor invazive care au penetrat peretele vezical, terapia sistemică sau chirurgicală fiind mai potrivită în aceste situaţii (vezi pct. 4.3). Clorhidratul de epirubicină a fost de asemenea utilizat intravezical cu succes ca medicament profilactic după rezecţia transuretrală a tumorilor superficiale pentru prevenirea recidivei.

Pentru tratamentul tumorilor superficiale ale vezicii urinare se recomandă următoarea schemă de dozaj, utilizând tabelul pentru diluarea soluţiilor de mai jos:

TABEL PENTRU DILUAREA SOLUŢIILOR DE INSTILAŢIE VEZICALǍ

Se recomandă 8 instilaţii săptămânale a câte 50 mg/50 ml (prin diluare cu soluţie salină sau cu apă distilată sterilă). În caz de toxicitate locală doza trebuie redusă la 30 mg /50 ml soluţie.

Carcinom in situ: În funcţie de toleranţa individuală, doza intravezicală poate fi crescută până la 80 mg /50 ml soluţie (în funcţie de tolerabilitatea individuală a pacientului).

Profilaxia recurenţelor: Pacienţilor li se pot administra 4 instilaţii săptămânale de câte 50 mg/50 ml, urmate de 11 instilaţii lunare cu aceeaşi doză.

Soluţia trebuie menţinută intravezical timp de 1-2 ore. Pentru a evita diluarea excesivă cu urină, pacientul trebuie instruit să nu consume lichide cu 12 ore înainte de instilaţie. În timpul instilaţiei pacientul trebuie întors periodic şi, de asemenea, trebuie instruit să urineze la sfârşitul perioadei de instilaţie.

Generale

Epirubicină Teva trebuie utilizat doar la pacienţii aflaţi sub supravegherea strictă a unui medic specializat în utilizarea de medicamente citotoxice. Trebuie să fie disponibile facilităţi de diagnostic şi tratament pentru desfăşurarea terapiei şi tratarea complicaţiilor posibile în cazul mielosupresiei, în special după tratamentul cu o doză mare de epirubicină.

Înainte de a începe tratamentul cu clorhidrat de epirubicină, pacienţii trebuie să nu prezinte manifestări de toxicitate acută (cum sunt stomatita severă, mucozita severă, neutropenia, trombocitopenia şi infecţiile generalizate) consecutive unui tratament anterior cu citotoxice.

Deşi tratamentul cu doze mari de clorhidrat de epirubicină (de exemplu ≥ 90 mg/m2 la 3 – 4 săptămâni) determină reacţii adverse asemănătoare în general cu cele apărute la doze standard (<90 mg/m2 la 3-4 săptămâni), severitatea neutropeniei şi a stomatitei/mucozitei poate fi crescută. Tratamentul cu doze mari de medicament necesită o atenţie deosebită, urmărindu-se apariţia posibilelor complicaţii datorate mielosupresiei profunde.

Funcţia cardiacă Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte imediate (acute) sau tardive (întârziate).

Efecte imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a clorhidratului de epirubicină se manifestă în principal prin tahicardie sinusală şi/sau anomalii ECG precum modificări ST-T nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature, tahicardie ventriculară şi bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste efecte nu sunt de obicei predictive pentru apariţia ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rareori importanţă clinică şi în general nu reprezintă motive de întrerupere a tratamentului cu epirubicină.

Efecte tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul tratamentului cu epirubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar, edeme, cardio-şi hepatomegalie, oligurie, ascită, pleurezie şi ritm de galop. ICC care poate pune viaţa în pericol este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care limitează doza cumulată a medicamentului. Insuficienţa cardiacă poate să apară la câteva săptămâni după întrerperea tratamentului cu epirubicină şi poate să nu răspundă la tratamentul medical specific.

În stabilirea dozei cumulative maxime de clorhidrat de epirubicină, trebuie luată în considerare orice altă terapie concomitentă cu medicamente potenţial cardiotoxice. O doză cumulativă de 900 – 1000 mg/m2 trebuie depăşită numai cu extremă precauţie atât în cazul dozelor uzuale cât şi în cazul dozelor mari de clorhidrat de epirubicină. Depăşirea acestei valori creşte marcat riscul de insuficienţă cardiacă congestivă ireversibilă. Se recomandă efectuarea de ECG înainte şi după fiecare ciclu de tratament. Modificările în ECG, precum aplatizarea sau inversarea undei T, supresia segmentului ST sau apariţia aritmiilor, sunt de obicei tranzitorii şi reversibile, şi nu trebuie considerate în mod necesar indicaţii pentru întreruperea tratamentului.

Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu clorhidrat de epirubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe. Cardiomiopatia indusă de antracicline implică o reducere permanentă a voltajului complexului QRS, o prelungire în afara limitelor normale a intervalului sistolic (PEP/LVET-perioada anterioară ejecţiei/ timpul de ejecţie ventriculară stângă) şi o reducere a fracţiei de ejecţie. Este extrem de importantă monitorizarea cardiacă a pacienţilor care sunt trataţi cu epirubicină şi se recomandă evaluarea funcţiei cardiace prin tehnici neinvazive. Modificările pe electrocardiogamă (ECG) pot indica cardiomiopatia indusă de antracicline, dar ECG-ul nu este o metodă sensibilă sau specifică pentru urmărirea cardiotoxicităţii induse de antracicline.

Riscul de afectare cardiacă severă poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind administrarea epirubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este angiografia “multi-gated” cu radionuclizi (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită de un examen MUGA sau ECHO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate

crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECHO în special când se ating doze mari, cumulate de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi. La pacienţii cu factori de risc, în special anterior administrării de antraciclină sau antracendione, monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de atentă.

Având în vedere riscul de cardiomiopatie, depăşirea unei doze cumulate de 900 mg/m2 de clorhidrat de epirubicină necesită multă prudenţă. Factorii de risc pentru toxicitatea cardiacă includ prezenţa unei afecţiuni cardiovasculare active sau latente, radioterapie anterioară sau concomitentă pe aria mediastinală/precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi folosirea concomitentă a altor medicamente care au capacitatea de a inhiba contractilitatea cardiacă sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu trastuzumab) (vezi pct. 4.5). trastuzamab) (vezi pct. 4.5), pacienţii vârstnicii având un risc crescut. La pacienţii aflaţi în monoterapie cu trastazumab sau în terapie combinată cu antracicline cum ar fi epirubicina, s-au observat cazuri de insuficienţă cardiacă (New York Heart Association [NYHA]). Aceasta poate fi moderată sau severă și a fost asociată cu cazuri de deces. Trastazumab şi antraciclinele de genul epirubicinei nu trebuie utilizate în combinaţie decât în contextul unui studiu clinic bine controlat, cu monitorizare a activităţii cardiace. Pacienţii care au utilizat anterior antracicline prezintă de asemenea un risc de cardiotoxicitate în timpul tratamentului cu trastazumab, deşi riscul este mai mic decît în cazul administrării concomitente de trastazumab şi antracicline.

Deoarece timpul de înjumătăţire al trastazumab este de aproximativ 28-38 de zile, acest medicament poate persista în circulaţie până la 20-25 de săptămâni de la oprirea tratamentului. Pacienţii care utilizează antracicline precum clorhidrat de epirubicină, pot avea un risc crescut de cardiotoxicitate după întreruperea tratamentului cu trastazumab. Dacă este posibil, medicii trebuie să evite recomandarea tratamentului cu antracicline timp de până la 27 de săptămâni după oprirea administrării de trastazumab. În cazul utilizării de antracline, ca de exemplu epirubicina, funcţia cardiacă a pacientului trebuie monitorizată cu atenţie.

Dacă în timpul terapiei cu trastazumab apare insuficienţă cardiacă simptomatică, aceasta trebuie tratată cu medicaţie standard destinată acestul scop. Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie foarte strictă, în special la pacienţii care primesc doze mari cumulate şi la cei cu factori de risc. Totuşi, cardiotoxicitatea asociată epirubicinei poate apărea şi la doze cumulate mai mici (<900 mg/m2), indiferent de prezenţa factorilor de risc. Toxicitatea epirubicinei şi a altor antracicline sau antracendione este probabil aditivă. În caz de insuficienţă cardiacă, tratamentul cu epirubicină trebuie întrerupt.

Efecte la nivelul locului de injectare Injectarea într-un vas sanguin mic sau injectările repetate în aceeaşi venă pot provoca apariţia flebosclerozei. Respectarea procedurilor recomandate de administrare poate minimiza riscul de flebită/tromboflebită la locul de injectare (vezi pct. 4.2).

Extravazarea Extravazarea clorhidratului de epirubicină în timpul injectării intravenoase poate produce durere locală, leziuni tisulare grave (vezicule, celulită severă) şi necroză. Dacă în timpul administrării intravenoase a clohidratului de epirubicină apar semne sau simptome de extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat. Efectul advers al extravazării antraciclienelor poate fi prevenit sau diminuat prin utilizarea imediată a unui tratament specific, de exemplu cu dexrazoxan (vă rugăm să utilizaţi coform indicaţiilor). Durerea poate fi redusă prin răcirea şi păstrarea rece a zonei, folosirea acidului hialuronic sau al DMSO. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape în perioada imediat următoare, deoarece poate apărea necroză ca urmare a extravazării pe timpul a căteva săptămâni, şi trebuie consultat un chirurg plastician în perspectiva unei eventuale excizii.

Toxicitatea hematologică Similat altor citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate produce mielosupresie. Hemograma trebuie evaluată înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu epirubicină. Manifestarea predominantă a

toxicităţii hematologice asociată clorhidratului de epirubicină şi fenomenul de toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, leucopenia şi neutropenia sunt mai severe în cazul administrării regimurilor cu doze mari, în majoritatea cazurilor atingând un maximum între zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Mai pot apărea trombocitopenie (< 100000 trombocite/mm3) şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe sunt febra, infecţia, sepsisul/ septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară şi decesul.

Leucemia secundară La pacienţii trataţi cu antracicline, inclusiv clorhidrat de epirubicină, s-a raportat apariţia leucemiei secundare, cu sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente se administrează în asociere cu antineoplazice care modifică ADN-ul, când pacienţii au fost trataţi anterior cu radioterapie sau cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost crescute. Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1- 3 ani (vezi pct. 5.1).

Sindromul lizei tumorale Ca şi alte medicamente citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate induce hiperuricemie datorită catabolismului accelerat al purinelor, care însoţeşte liza rapidă a celulelor tumorale indusă de medicament (sindromul lizei tumorale). După tratamentul iniţial, trebuie evaluate concentraţiile sanguine ale acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei. Potenţialele complicaţii ale sindromului de liză tumorală pot fi minimizate prin hidratare, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei.

Efecte imunosupresoare/ susceptibilitate crescută la infecţii Administrarea de vaccinurii vii sau vii atenuate pacienţilor imunocompromişi prin agenţi chemoterapeutici, inclusiv epirubicină, poate cauza infecţii grave sau fatale (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor care utilizează epirubicină, vaccinurile vii trebuie evitate. Pot fi administrare vaccinuri inactivate sau omorâte, însă răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi diminuat.

Efecte gastro-intestinale Epirubicina are efect emetizant. Mucozita/stomatitia apare în general la scurt timp după administrarea medicamentului, iar atunci când este severă, poate progresa în decurs de câteva zile pâna la ulceraţii de mucoasă. La majoritatea pacienţilor acest efect advers dispare până în cea de-a treia săptămână de tratament.

Funcţia hepatică Eliminarea epirubicinei se face în principal prin sistemul hepato-biliar. Funcţia hepatică trebuie evaluată (ASAT, TGOS, fosfataza alcalină, bilirubina totală serică) înainte de începerea trtamentului cu epirubicină, şi dacă este posibil, pe durata tratamentului. Pacienţii cu funcţie hepatică redusă pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu vor urma tratament cu epirubicină (vezi pct. 4.3).

Funcţia renală Creatinina serică trebuie determinată înainte şi în timpul tratamentului. La pacienţii cu creatinina serică > 5 mg/dl este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Sistemul reproducător Clorhidratul de epirubicină poate cauza genotoxicitate. Bărbaţii şi femeile trataţi cu epirubicină trebuie să utilizeze contraceptive adecvate. Pacienţilor care doresc să conceapă copii după finalizarea tratamentului li se recomandă consilierea genetică, dacă aceasta este adecvată şi disponibilă.

Altele Similar altor citotoxice, în asociere cu folosirea epirubicinei au fost raportate tromboflebite şi fenomene tromboembolice, inclusiv embolie pulmonară (letală în anumite cazuri).

Epirubicina poate colora urina în roşu timp de o zi sau două de la administrare.

Avertismente şi precauţii suplimentare pentru alte căi de administrare

Calea intravezicală Administrarea epirubicinei poate determina simptome de cistită chimică (cum sunt disuria, poliuria, nicturia, stranguria, hematuria, disconfortul vezical, necroza peretelui vezical) şi stricturi vezicale. O atenţie deosebită trebuie acordată problemelor legate de cateterizare (de exemplu obstrucţia ureterală din cauza tumorilor masive intravezicale).

Calea intra-arterială Administrarea intra-arterială a clorhidratului de epirubicină (embolizare arterială transcateterială pentru tratamentul localizat sau regional al carcinomului hepatocelular primar sau metastazelor hepatice) poate produce (în adiţie la toxicitatea sistemică similară calitativ cu cea observată după administrarea intravenoasă a epirubicinei) reacţii localizate sau regionale care includ ulcere gastro-duodenale (probabil datorate refluxului medicamentului în artera gastrică) şi îngustarea căilor biliare datorită colangitei sclerotice. Această cale de administrare poate duce la necroza ţesutului perfuzat.

Excipienți

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon a 5 ml, adică practic „nu conţine sodiu”. Acest medicament conține 35,42 mg sodiu per flacon a 10 ml echivalent cu 1,77 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conține 88,55 mg sodiu per flacon a 25 ml echivalent cu 4,43 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conține 177,10 mg sodiu per flacon a 50 ml echivalent cu 8,85 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conține 354,21 mg sodiu per flacon a 100 ml echivalent cu 17,7 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Mai mult de 10% dintre pacienţii trataţi se pot aşetepta să dezvolte efecte adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt mielosupresia, efecte gastro-intestinale, anorexie, alopecie, infecţii.

Rare febră, frisoane, hiperpirexie, indispoziţie, astenie Investigaţii diagnostice Rare Modificări ale valorilor transminazelor Cu frecvenţă necunoscută Scăderi asimptomatice ale valorilor fracţiei de ejecţie ventriculare stângi Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente Cistită chimică, uneori hemoragică, complicaţii legate de observată după administrarea intravezicală procedurile utilizate (vezi pct. 4.4)

Administrare intravezicală Deoarece numai o cantitate mică din ingredientul activ este reabsorbită după instilare intravezicală, reacţiile sistemice severe şi reacţiile alergice sunt rare. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţii adverse sub formă de senzaţii de arsură şi micţiuni frecvente (polachiurie). Au fost raportate ocazional cistite bacteriene sau chimice (vezi pct. 4.4). Aceste reacţii adverse sunt în general reversibile.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.