Enzalutamida Sandoz Pharmaceuticals 80 mg

Tratamentul cu enzalutamidă trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști, cu experiență în tratamentul medical al neoplasmului de prostată.

Doze Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă (patru comprimate filmate de 40 mg sau două comprimate filmate de 80 mg) ca doză unică administrată pe cale orală.

La pacienții cu CPRC sau mCPSH la care nu s-a efectuat orhiectomie bilaterală, în timpul tratamentului trebuie continuată castrarea medicamentoasă cu un analog de hormon eliberator al hormonului luteinizant (LHRH).

Pacienții cu nmCPSH cu risc crescut de RBC pot fi tratați cu Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH. Pentru pacienții cărora li se administrează Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH, tratamentul poate fi suspendat dacă pacienții cărora li se administrează Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals cu sau fără analog de LHRH, tratamentul poate fi suspendat dacă PSA este nedetectabil (< 0,2 ng/ml) după 36 de săptămâni de terapie. Tratamentul trebuie să fie reinițiat când PSA a crescut la ≥ 2,0 ng/ml pentru pacienții la care s-a efectuat prostatectomie radicală sau la ≥ 5,0 ng/ml pentru pacienții care au beneficiat de radioterapie primară anterioară. Dacă PSA este detectabil (≥ 0,2 ng/ml) după 36 de săptămâni de terapie, tratamentul trebuie continuat (vezi pct. 5.1).

Dacă un pacient omite doza de Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede față de ora obișnuită. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită. Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice (vezi pct. 5.1. și 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). Cu toate acestea, a fost observat un timp crescut de înjumătățire plasmatică prin eliminare al enzalutamidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Enzalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația privind tratamentul CPRC, mCPSH sau nmCPSH cu risc crescut de RBC la bărbații adulți.

Mod de administrare Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este pentru administrare orală. Comprimatele filmate nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate, ele trebuie înghițite întregi, cu apă, și pot fi administrate cu sau fără alimente.

Risc de convulsii Utilizarea enzalutamidei a fost asociată cu convulsii (vezi pct. 4.8). Decizia de a continua tratamentul la pacienții care dezvoltă convulsii trebuie luată de la caz la caz.

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile S-au raportat cazuri rare de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă (vezi pct. 4.8). SEPR este o tulburare neurologică reversibilă rară care se poate prezenta cu simptome cu evoluție rapidă care includ criză convulsivantă, cefalee, stare de confuzie, orbire și alte tulburări neurologice și vizuale, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferat imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Se recomandă întreruperea Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals la pacienții la care apare SEPR.

Al doilea cancer primar Au fost raportate cazuri de apariție al unui al doilea cancer primar la pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă în studii clinice. În studiile clinice de fază 3, cel mai frecvent raportate evenimente la pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă, și cu frecvență mai mare decât în grupul placebo, au fost cancerul de vezică urinară (0,3%), adenocarcinomul de colon (0,2%), carcinomul urotelial (0,2%) și melanomul malign (0,2%).

Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze prompt medicului dacă observă semne de sângerare gastro-intestinală, hematurie macroscopică sau alte simptome cum sunt disuria, sau imperiozitatea micțională apărute în timpul tratamentului cu enzalutamidă.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente Enzalutamida este un inductor enzimatic puternic și poate să determine pierderea eficacității mai multor medicamente utilizate frecvent (vezi exemplele de la pct. 4.5). Astfel, lista medicamentelor administrate concomitent trebuie revizuită înainte de inițierea tratamentului cu enzalutamidă. Administrarea concomitentă de enzalutamidă și medicamente care sunt substraturi sensibile pentru multe enzime metabolice sau transportori (vezi pct. 4.5) trebuie în general evitată dacă efectul lor terapeutic este de mare importanță pentru pacient și dacă ajustările dozei nu se pot realiza cu ușurință în funcție de rezultatele monitorizării eficacității sau a concentrațiilor plasmatice.

Administrarea concomitentă cu warfarina și anticoagulante de tip cumarinic trebuie evitată. Dacă Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este administrată concomitent cu un anticoagulant metabolizat de CYP2C9 (cum este warfarina sau acenocumarolul), trebuie efectuată în plus monitorizarea valorilor INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Insuficiență renală Se recomandă prudență la pacienții cu afectare renală severă deoarece enzalutamida nu a fost studiată la acest grup de pacienți.

Insuficiență hepatică severă S-a observat un timp crescut de înjumătățire plasmatică la pacienții cu insuficiență hepatică severă, posibil asociat distribuției crescute în țesuturi. Relevanța clinică a acestei observații rămâne necunoscută. Cu toate acestea se anticipează o prelungire a timpului de atingere a concentrațiilor la starea de echilibru și a timpului de atingere a efectului farmacologic maxim precum și o posibilă creștere a timpului pentru debutul și declinul inducției enzimatice (vezi pct. 4.5).

Afecțiune cardiovasculară recentă În cadrul studiilor de fază 3 au fost excluși pacienții cu diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), sau insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea „New York Heart Association”), cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) era ≥ 45%, bradicardie sau hipertensiune arterială necontrolată. Aceste aspecte trebuie luate în considerare dacă Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals este prescris acestor pacienți.

Terapia de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT La pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc de prelungire a intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), înainte de începerea tratamentului cu Enzalutamidă Sandoz, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc care include potențialul de apariție a torsadei vârfurilor.

Utilizarea concomitentă cu chimioterapice Siguranța și eficacitatea utilizării concomitente a Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals și chimioterapicelor citotoxice nu au fost stabilite. Administrarea concomitentă a enzalutamidei nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii docetaxelului administrat pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.5); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creștere a frecvenței de apariție a neutropeniei induse de docetaxel.

Reacții de hipersensibilizare La administrarea de enzalutamidă s-au observat reacții de hipersensibilizare manifestate prin simptome care includ dar nu se limitează la, erupție tranzitorie cutanată sau edem al feței, limbii, buzei sau edem faringian (vezi pct. 4.8). Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS) în asociere cu administrarea enzalutamidei. La momentul prescrieii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați îndeaproape pentru a detecta apariția reacțiilor cutanate.

Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals în monoterapie la pacienții cu nmCPSH cu risc crescut de RBC Rezultatele studiului EMBARK sugerează că Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals în monoterapie și în asociere cu terapia de deprivare androgenică nu sunt opțiuni de tratament echivalente la pacienții cu nmCPSH cu risc crescut de RBC (vezi pct. 4.8 și 5.1). Enzalutamidă Sandoz Pharmaceuticals în asociere cu terapia de deprivare androgenică este considerat opțiunea preferată de tratament, cu excepția cazurilor în care adăugarea terapiei de deprivare androgenică poate duce la toxicitate sau risc inacceptabil.

Informații privind excipienții Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvente reacții adverse sunt astenie/fatigabilitate, bufeuri, hipertensiune arterială, fracturi și cădere accidentală. Alte reacții adverse importante includ tulburări cognitive și neutropenie.

Convulsiile au apărut la 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă, la 0,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo și la 0,3% la pacienții tratați cu bicalutamidă.

Au fost raportate cazuri rare ale sindromului encefalopatiei posterioare reversibile la pacienții tratați cu enzalutamidă (vezi pct. 4.4).

Prezentarea reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 1: Reacții adverse identificate în studii clinice şi după punerea pe piață

Clasificarea MeDRA pe organe, Reacție adversă și frecvență aparate și sisteme

Tulburări hematologice și Mai puțin frecvente: leucopenie, neutropenie limfatice Cu frecvență necunoscută: trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută: edemul feței, edemul limbii, edemul buzei, edemfaringian

Tulburări psihice Frecvente: anxietate Mai puțin frecvente: halucinații vizuale

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, disgeuzie, sindromul picioarelor neliniștite ¥ Mai puțin frecvente: tulburări cognitive, convulsii Cu frecvență necunoscută: sindromul encefalopatiei posterioare reversibile Tulburări cardiace Frecvente: boală cardiacă ischemicㆠCu frecvență necunoscută: prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Tulburări ale aparatului genital şi Frecvente: ginecomastie, durere la nivelul mamelonului#, sânului sensesibilitate la nivelul sânilor#

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente: astenie, fatigabilitate locului de administrare Leziuni, intoxicații și Foarte frecvente: cădere accidentală complicații legate de procedurile utilizate

• Raportări spontane din experiența după punerea pe piață ¥ Așa cum este evaluat în definițiile specifice SMQ (Standardised MedDRA Queries) pentru „Convulsii”, sunt incluși următorii termeni preferați, convulsii, crize tonico-clonice generalizate, crize parțiale complexe, crize parțiale și status epilepticus. Acestea includ cazuri rare de convulsii cu complicații care evoluează cu deces. † Așa cum este evaluat în definițiile specifice SMQ (Standardised MedDRA Queries) pentru „Infarct miocardic și Alte boli cardiace ischemice”, sunt incluși următorii termeni preferați, observați la cel puțin doi pacienți în studii randomizate, controlate cu placebo, de fază III: angină pectorală, boală a arterelor coronariene, infarct miocardic, infarct miocardic acut, sindrom coronarian acut, angină instabilă, ischemie miocardică și arterioscleroză coronariană. ‡ Include toți termenii preferați legați de termenul „fractură” a oaselor. # Reacții adverse pentru enzalutamidă în monoterapie

Descrierea anumitor reacții adverse

Convulsii În cadrul studiilor clinice controlate, 31 pacienți (0,6%) din cei 5 110 pacienți care au fost tratați cu o doză zilnică de 160 mg enzalutamidă au prezentat un episod convulsiv, în timp ce patru pacienți (0,1%) dintre cei cărora li s-a administrat placebo și un pacient (0,3%) care a utilizat bicalutamidă, au prezentat un episod convulsiv. Așa cum reflectă datele preclinice și datele din studiul de stabilire a dozei, doza pare să fie un factor de prognostic important pentru riscul de convulsii. Din ambele studii clinice controlate au fost excluși pacienții cu convulsii anterioare sau factori de risc pentru convulsii.

În studiul 9785-CL-0403 (UPWARD) cu un singur braț, pentru evaluarea incidenței convulsiilor la pacienți cu predispoziție la convulsii (din care 1,6% cu istoric de convulsii), 8 din 366 (2,2%) pacienți tratați cu enzalutamidă au prezentat convulsii. Durata medie a tratamentului a fost de 9,3 luni.

Mecanismul prin care enzalutamida poate să scadă pragul de convulsii nu este cunoscut, acesta ar putea avea legătură cu datele obținute din studiile in vitro care au arătat că enzalutamida și metaboliții săi activi influențează activitatea canalului pentru ionii de clor cuplat cu receptori GABA la poarta de intrare, activitate pe care o pot inhiba.

Boală cardiacă ischemică În studiile clinice randomizate controlate cu placebo, boala cardiacă ischemică s-a manifestat la 3,5% din pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus ADT comparativ cu 2% din pacienții cărora li s-a administrat placebo plus ADT. Paisprezece (0,4%) pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă plus ADT și 3 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo plus ADT au prezentat un eveniment de boală cardiacă ischemică care a dus la deces.

În studiul EMBARK, boala cardiacă ischemică s-a manifestat la 5,4% din pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și la 9% din pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie. Niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și unul (0,3%) dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie au prezentat un eveniment de boală cardiacă ischemică care a dus la deces.

Ginecomastie În studiul EMBARK, ginecomastia (toate gradele) a fost observată la 29 (8,2%) din 353 pacienți cărora li sa administrat enzalutamidă plus leuprolidă și la 159 (44,9%) din 354 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie. Ginecomastia de gradul 3 sau mai înalt nu a fost observată la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și a fost observată la 3 pacienți (0,8%) cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie.

Durere la nivelul mamelonului În studiul EMBARK, durerea la nivelul mamelonului (toate gradele) a fost observată la 11 (3,1%) din 353 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și la 54 (15,3%) din 354 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie. Durerea la nivelul mamelonului de gradul 3 sau mai înalt nu a fost observată la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă sau enzalutamidă în monoterapie.

Sensibilitate la nivelul sânilor În studiul EMBARK, sensibilitatea la nivelul sânilor (toate gradele) a fost observată la 5 (1,4%) din 353 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă și la 51 (14,4%) din 354 pacienți cărora li s-a administrat enzalutamidă în monoterapie. Sensibilitatea la nivelul sânilor de gradul 3 sau mai înalt nu a fost observată la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă plus leuprolidă sau enzalutamidă în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro