Enkia 15 mg

Doze Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Tratamentul cu Enkia trebuie continuat pe termen lung, dacă beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Enkia şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi, pentru a compensa doza omisă.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care a apărut TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu rivaroxaban 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Enkia 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie efectuate de la caz la caz, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu doza de 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul trebuie să ia imediat Enkia, pentru a se asigura administrarea dozei de Enkia de 30 mg pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Enkia şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi, pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți Tratamentul cu rivaroxaban la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant inițial administrat parenteral (vezi pct. 5.1).

Doza pentru copii și adolescenți este calculată pe baza greutății corporale.

• Greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg: se recomandă o doză de 15 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.
• Greutatea de 50 kg sau peste: se recomandă o doză de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.
• Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 30 kg se utilizează o formă farmaceutică adecvată.

Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar pentru a asigura menținerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza modificărilor de greutate corporală.

Tratamentul trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit până la 12 luni, atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date la copii pentru a susține reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării terapiei după 3 luni trebuie evaluat pe baza riscului individual, ținând seama de riscul de tromboză recurentă, în comparație cu riscul potențial de sângerare.

Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai în aceeași zi. Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu doza următoare, conform prescrierii. Pacientul nu trebuie să ia două doze pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Enkia

• Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu rivaroxaban când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0.
• Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea recurenței la copii și adolescenți: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu rivaroxaban când valoarea INR este ≤ 2,5.

La pacienţii la care se efecuează trecerea de la utilizarea AVK la utilizarea Enkia, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea Enkia. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură al activităţii anticoagulante a Enkia şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la administrarea Enkia la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Pe parcursul trecerii de la administrarea Enkia la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie neadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că Enkia poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Enkia la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Enkia concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare de Enkia. La întreruperea administrării Enkia, testarea valorii INR poate fi fiabilă după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Copii și adolescenți La copiii la care se efectuează trecerea de la Enkia la AVK trebuie să se continue administrarea Enkia timp de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă trebuie determinat INR, înainte de administrarea următoarei doze de Enkia programate. Se recomandă ca administrarea concomitentă a Enkia și AVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0. După oprirea administrării Enkia, testarea INR poate fi fiabilă după 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi mai sus și pct. 4.5).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Enkia La pacienţii adulți și copii cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, se întrerupe administrarea parenterală a anticoagulantului şi se începe administrarea Enkia cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare parenterală de medicament programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării parenterale continue de medicament (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Enkia la anticoagulante administrate parenteral Se oprește administrarea Enkia și se administrează prima doză de anticoagulant cu utilizare pe cale parenterală la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Enkia.

Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Adulți: Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ. Prin urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

• Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu doza de 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a dozei de 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). Dacă doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți:

• La copiii și adolescenții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară 50 – 80 ml/minut/1,73 m2): nu este necesară nicio ajustare a dozei, pe baza datelor de la adulți și a datelor limitate la copii (vezi pct. 5.2).
• La copiii și adolescenții cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2): administrarea rivaroxaban nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Enkia este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.

Pacienţi vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)

Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru adulți (vezi pct. 5.2) Pentru copii și adolescenți, doza este stabilită pe baza greutății corporale.

Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)

Pacienţii supuşi cardioversiei Enkia poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie. Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Enkia trebuie ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie, pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, ȋnainte de cardioversie, trebuie verificat și confirmat faptul că administrarea Enkia de către pacient s-a realizat conform prescripţiei. Deciziile de iniţiere şi cele referitoare la durata tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită ICP (intervenţie coronariană percutanată) cu implantare de stent Există experienţă limitată cu doza redusă de Enkia 15 mg o dată pe zi (sau rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut]) în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Enkia la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV.

Mod de administrare Adulţi Enkia este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie administrate în timpul mesei (vezi pct. 5.2).

Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Enkia poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. După administrarea comprimatelor filmate zdrobite de Enkia 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimente. Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Enkia 15 mg comprimate filmate Copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg Enkia este destinat administrării orale. Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.

Enkia 20 mg comprimate filmate

Copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg Enkia este destinat administrării orale. Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. Trebuie luat, de asemenea, cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie luate la interval de aproximativ 24 ore.

În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după administrarea dozei, trebuie administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de 30 minute după administrarea dozei, doza nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză, conform programării.

Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de comprimat.

Zdrobirea comprimatelor Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, trebuie utilizată o altă formă farmaceutică, mai adecvată. Dacă o altă formă farmaceutică nu este disponibilă imediat, atunci când se prescriu doze de rivaroxaban de 15 mg sau 20 mg, acestea pot fi furnizate prin zdrobirea comprimatului de 15 mg sau 20 mg și amestecarea acestuia cu apă sau piure de mere, imediat înainte de utilizare și administrarea orală. Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau de alimentare gastrică (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Enkia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, putând fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei plasmatice de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală, care au o infecție la nivelul SNC (vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Insuficienţă renală La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea riscului de sângerare. Enkia trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Enkia la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Enkia trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală la care se administrează concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5). Enkia nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Enkia la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată

• afecţiuni gastrointestinale, cu excepția bolii ulceroase gastrointestinale active, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ în fncție de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au suferit recent înlocuirea valvei aortice transcateter (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (DOACs) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu incidențe crescute de recurență a evenimentelor trombotice, comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită ICP cu implantare de stent Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriul de evaluare primar să evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită ICP cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular cerebral /atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Rivaroxaban nu este recomandat drept alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rixaroxaban 15 mg sau 20 mg.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie pus în balanță cu urgența unei proceduri de diagnostic. Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore ȋnainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore. Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se află sub tratament cu rivaroxaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acțiune.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban 15 mg/ 20 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Enkia trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici Înaintarea în vârstă poate creşte riscul hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Informaţii cu privire la excipienţi Enkia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per cantitatea administrată ca doză unică, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1)

În total, 69 608 de pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 de copii și adolescenți din două studii de fază II și două studii de fază III au fost expuși la rivaroxaban.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la copii și la adulți Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata pacienţi maximă de tratament Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile afecţiuni medicale Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22: 20 (EP) şi prevenirea recurenţei mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală termen și copiii cu vârsta sub 18 ani pentru a atinge o după inițierea tratamentului expunere similară cu cea anticoagulant standard observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 10 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un mg, administrat sindrom coronarian acut (SCA) concomitent fie cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină Prevenirea evenimentelor 18.244 5 mg administrat 47 luni aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu AAS sau BAC/BAP 10 mg în monoterapie 3256 5 mg administrat 42 luni concomitent cu AASPacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (Tabelul 2) (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal (3,8%).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III pediatrice și la adulți finalizate

Indicație Orice hemoragie Anemie Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți la pacienții adulți la care se efectuează pacienți intervenții chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului

Prevenirea tromboembolismului venos la 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți pacienții cu afecțiuni medicale pacienți Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV 39,5% dintre 4,6% dintre pacienți la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub pacienți 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular cerebral și a 28 la 100 pacient- 2,5 la 100 pacient-ani emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație ani atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 22 la 100 pacient- 1,4 la 100 pacient-ani pacienți după un ani SCA Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 6,7 la 100 pacient- 0,15 la 100 pacient-ani pacienţi cu BAC/BAP ani

8,38 la 100 pacient- 0,74 la 100 pacient-ani # ani

• Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse.

A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă și în două studii de fază II și un studiu de fază III la pacienți pediatrici

Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Trombocitoză (incluzând (inclusiv rezultate ale creşterea parametrilor de numărului de laborator trombocite)A, corespunzătoare trombocitopenie ) Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, Reacţii dermatită anafilactice, alergică, inclusiv şoc angioedem şi anafilactic edem alergic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, Hemoragie cefalee cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis, hemoptizie Tulburări gastrointestinale Gingivoragie Xerostomie Hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (inclusiv rectoragie), dureri gastrointestinal e şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare Creştere a Insuficiență Icter, creştere a valorilor valorilor serice hepatică, bilirubinemiei conjugate ale creştere a (cu sau fără creştere transaminazelor valorilor concomitentă a bilirubinemiei, ALT), colestază, hepatită creştere a (inclusiv afectare valorilor hepatocelulară) plasmatice ale fosfatazei alcalineA, creştere a valorilor plasmatice ale GGTA Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-cazuri mai puţin Johnson/Necroliză frecvente de epidermică toxică, prurit Sindrom DRESS generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoze, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie musculară Sindrom de extremităţilorA compartiment, secundar hemoragiei Tulburări renale şi ale căilor urinare

• S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului farmacologic de acţiune, administrarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută)

şi anemia au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Copii și adolescenți Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de fază II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la copii cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în general similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți. La copii s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă, 1,5%), creștere a bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacțiile adverse la medicament la copii au avut în principal severitate ușoară până la moderată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro