Endoxan 1 g

Endoxan trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).

Doze Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă. Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient. Dacă nu este prescris într-un alt mod, dozele recomandate sunt următoarele:

• pentru tratamentul continuu la adulţi şi copii: 3 – 6 mg ciclofosfamidă anhidră/kg pe zi (echivalent cu 120- 240 mg ciclofosfamidă anhidră/m2)
• pentru tratamentul intermitent: 10-15 mg ciclofosfamidă anhidră/kg, echivalent cu 400-600 mg ciclofosfamidă anhidră/m2) la intervale de 2 până la 5 zile
• pentru tratamentul intermitent cu doze mari: de exemplu 20-40 mg ciclofosfamidă anhidră/kg (echivalent cu 800 până la 1600 mg ciclofosfamidă anhidră/m2) sau cu doze mai mari (de exemplu pentru pregătire anterior transplantului de măduvă osoasă) la intervale de 21-28 zile

Recomandări pentru reducerea dozelor la pacienţii cu mielosupresie:

Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală: Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25% pentru o bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut. Ciclofosfamida este dializabilă.

Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată, starea generală a pacientului, valorile parametrilor de laborator şi hemogramei.

Mod de administrare

Prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile Pentru prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile, se adaugă la substanţa uscată (pulberea pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă) cantitatea corespunzătoare de solvent (ser fiziologic):

Substanţa se dizolvă rapid dacă flaconul se agită energic după adăugarea solventului. Dacă substanţa nu se dizolvă imediat şi complet, se recomandă să se aştepte câteva minute.

Soluţia se administrează pe cale intravenoasă, preferabil în perfuzie. Pentru perfuziile de scurtă durată, soluţia preparată de Endoxan se adaugă în soluţie Ringer, ser fiziologic sau glucoză, până la un volum total de 500 ml. Durata perfuziei poate varia între 30 minute şi 2 ore, în funcţie de volum.

Dozele recomandate mai sus se aplică în principal, în tratamentul cu ciclofosfamidă ca monoterapie. În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor sau prelungirea intervalelor dintre cure.

Manipularea şi prepararea Endoxan trebuie să fie întotdeauna în concordanţă cu măsurile de siguranţă utilizate pentru manipularea medicamentelor citotoxice (vezi pct.6.6).

Atenţie! Dacă soluţia de ciclofosfamidă este administrată necorespunzător, prin injectare paravenoasă, nu există de obicei riscul de leziuni tisulare, întrucât acestea sunt improbabile înainte ca ciclofosfamida să devină bioactivă la nivel hepatic. Cu toate acestea, dacă se produce administrarea paravenoasă, perfuzia trebuie oprită imediat şi substanţa se aspiră pe canulă, zona se irigă cu ser fiziologic şi extremitatea se imobilizează.

Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări al sistemului imunitar La toţi pacienţii trataţi cu Endoxan trebuie monitorizată frecvent hemograma completă. Înainte de fiecare administrare şi la intervale adecvate (la nevoie zilnic) este necesar să se verifice numărul de: leucocite (WBC), trombocite (Pt) şi hemoglobina (Hb). Controlul numărului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate în cursul tratamentului: la intervale de 5-7 zile la începutul tratamentului şi la fiecare 2 zile dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3(vezi pct. 4.2). Endoxan nu trebuie administrat la pacienţii cu un număr de leucocite sub 2500/µl şi/sau cu număr de trombocite sub 50 000/µl, dacă nu este absolut necesar. În situaţii de febră neutropenică şi/sau leucopenie trebuie administrate profilactic antibiotice şi/sau antimicotice. La pacienţii cu insuficienţă renală sau care au efectuat anterior chimioterapie şi/sau radioterapie, este de aşteptat să apară mielosupresie severă. Se impune verificarea periodică a prezenţei eritrocitelor în sedimentul urinar.

Tulburări ale sistemului imunitar Este necesară supravegherea atentă a pacienţilor cu imunitate scăzută (de exemplu, în caz de diabet zaharat, tulburări cronice hepatice sau renale). Au fost raportate infecții severe și uneori fatale, sepsis și șoc septic, ca urmare a imunosupresiei. Similar oricărui citostatic, terapia cu Endoxan trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii debilitaţi sau vârstnici şi la cei trataţi anterior prin radioterapie.

Tulburări renale şi ale căilor urinare Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucţie a tractului urinar, cistită, infecţie, dezechilibru electrolitic. Hidratarea adecvată poate reduce marcant frecvenţa sau severitatea toxicităţii de vezica urinară. Este important ca pacienţii să urineze la intervale regulate.

De asemenea, tratamentul cu UROMITEXAN (DCI: mesna) poate fi utilizat concomitent cu Endoxan pentru a reduce efectele toxice asupra vezicii urinare. Dacă se utilizează mesna (Uromitexan) pentru reducerea toxicităţii uroteliale trebuie evitată golirea frecventă a vezicii urinare. Dacă în timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistită cu hematurie microscopică sau macroscopică, terapia cu Endoxan trebuie întreruptă până la normalizare. Pacienţii care suferă deja de insuficienţă renală și cei cu infecții ale tractului urinar trebuie ţinuţi atent sub observaţie (vezi de asemenea pct. 4.2).

Tulburări cardiace Există dovezi că efectul cardiotoxic al Endoxan poate fi crescut la pacienţii trataţi anterior prin radioterapie în zona cardiacă şi/sau în cazul utilizării concomitente cu antracicline sau pentostatin. În acest context, pacienţilor cu antecedente de boală cardiacă li se recomandă precauţii speciale şi un control regulat al electroliţilor.

Tulburări respiratorii

Toxicitatea pulmonară acută a fost raportată după administrarea unei singure doze de ciclofosfamidă.

Tulburări gastro-intestinale Trebuie administrate profilactic antiemetice, pentru a reduce severitatea stărilor de greaţă şi a vărsăturilor. Alcoolul poate accentua stările de greaţă şi vărsăturile induse de Endoxan; prin urmare, consumul de băuturi alcoolice trebuie evitat în timpul tratamentului cu Endoxan. Pentru a reduce apariţia stomatitelor trebuie acordată o atenţie deosebită igienei orale.

Tulburări hepatobiliare Administrarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice, necesită evaluarea stării de sănătate în mod individual înainte ca tratamentul sa fie iniţiat. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi de asemenea pct. 4.2). Abuzul de alcool favorizează dezvoltarea disfuncţiilor hepatice.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului/ Afecţiuni congenitale familiale şi genetice Endoxan are potenţial mutagenic şi efect genotoxic. Tratamentul cu Endoxan poate produce anomalii ale genotipului, atât la bărbaţi, cât şi la femei. De aceea, în timpul tratamentului cu Endoxan şi timp de 6 luni de la întreruperea acestuia, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbaţii nu trebuie să conceapă copii. În această perioadă de timp, pacienţii (bărbaţi şi femei) activi sexual trebuie să utilizeze metode eficace de contracepţie. Tratamentul aplicat bărbaţilor poate creşte riscul infertilităţii ireversibile: aceştia trebuie informaţi în legătură cu posibilitatea conservării spermei, înaintea începerii tratamentului.

Investigaţii diagnostice La pacienţii cu diabet zaharat trebuie verificat periodic nivelul glicemiei pentru a ajusta din timp tratamentul antidiabetic (vezi de asemenea pct. 4.5).

Afecțiuni ale pielii și anexelor pielii Alopecie Alopecia a fost raportată mai frecvent la utilizarea dozelor crescute. Alopecia poate progresa spre calviţie. Este de aşteptat ca părul să crescă la loc după tratament sau chiar în timpul tratamentului, însă poate fi diferit ca textură sau culoare. Ciclofosfamida poate afecta procesul de vindecare a rănilor.

Administrare paravenoasă Efectul citostatic al ciclofosfamidei apare după activarea acesteia, care are loc în principal în ficat. De aceea, riscul apariţiei leziunilor ca urmare a administrării paravenoase accidentale este mic. În cazul administrării paravenoase accidentale a ciclofosfamidei, perfuzia trebuie oprită imediat, soluţia extravazată trebuie aspirată cu canula şi trebuie luate alte măsuri adecvate.

Tulburări metabolice Utilizarea la pacienţii cu adrenalectomie

Pacienţii cu insuficienţă a glandelor suprarenale pot necesita o doză mai mare de substituţie a corticoizilor atunci când sunt expuşi la toxicitate indusă de citostatice, inclusiv ciclofosfamidă.

infestări Septicemie Tumori Tumori Sindrom de liză benigne, secundare tumorală maligne si Cancer de nespecificate vezică urinară (incluzând Sindrom chisturi şi mielodisplastic polipi) Cancer de tract urinar Leucemie acută Tulburări Mielosupresie Febră Trombocitopen Sindrom hematologice Leucopenie neutropenică ie hemolitic – şi limfatice Neutropenie Anemie uremic Coagulare diseminată intravasculară Limfopenie Tulburări Imunosupresie Reacţii de tip Şoc anafilactic ale anafilactoid sistemului Reacţii de imunitar hipersensibilita te Tulburări Disfuncţii Tulburare Sindrom de endocrine ovulatorii ovulatorie secreţie Nivele scăzute ireversibilă inadecvată de de hormoni hormon sexuali antidiuretic feminini (SIADH) Tulburări Anorexie Deshidratare Retenţie de apă metabolice şi Hiponatremie de nutriţie Modificări ale glicemiei (creşteri sau scăderi) Tulburări Confuzie psihice Tulburări Senzaţie de Convulsii ale ameţeală Parestezie sistemului Afectarea nervos gustului Encefalopatie hepatică Neurotoxicitate Tulburări Înceţoşarea Afectarea oculare vederii vederii Conjunctivite şi edem al ochiului asociat cu hipersensibilitat e Hiperlacrimaţie Tulburări Cardiomiopatie Aritmie Fibrilaţie atrială cardiace Insuficienţă Aritmie Fibrilaţie cardiacă ventriculară ventriculară Tahicardie Aritmie Angină supraventricula pectorală ră Infarct

miocardic Stop cardiac Miocardite Pericardite Efuziune pericardică Şoc cardiogenic Tulburări Înroşirea pielii Hemoragii Tromboembolis vasculare m Modificări ale tensiunii arteriale Embolism pulmonar Tromboză venoasă Vasculită Ischemie periferică Tulburări Bronhospasm respiratorii, Dispnee toracice şi Tuse mediastinale Pneumonie interstiţială Pneumonii Fibroze pulmonare interstiţiale cronice Edem pulmonar toxic Efuziune pleurală Insuficienţă respiratorie Sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) Afecţiuni pulmonare nespecifice Hipoxie Hipertensiune pulmonară Boală veno-ocluzivă pulmonară Tuse Congestie nazală Rinoree Durere orofaringiană Tulburări Greaţă Diaree Ascită gastro- Vărsături Stomatite Ulceraţii intestinale Constipaţie Colite

Durere hemoragice abdominală Pancreatite acute Hemoragie gastrointestinală Colită Enterită Tiflită Inflamaţia glandelor parotide Tulburări Afecţiuni ale Boala veno-hepatobiliar funcţiei ocluzivă a e ficatului ficatului Hepatite Hepatomegalie Icter Activarea virusului hepatitic Colestază Ascită Afecţiuni Alopecie Calviţie Erupţie Sindromul cutanate şi cutanată Stevens – ale ţesutului Dermatite Johnson subcutanat Inflamaţii Necroliză cutanate epidermică toxică Reacţii cutanate severe Decolorarea palmelor, unghiilor, tălpilor Prurit inflamator Eritem în zona iradiată Eritrodizestezie palmo-plantară Dermatită post-iradiere Eritem Urticarie vezicule edem facial Hiperhidroză Tulburări Rabdomioliză musculo- Spasme scheletice şi musculare ale ţesutului Sclerodermie conjunctiv Mialgie Artralgie Tulburări Cistite Cistite Hemoragie renale şi ale Hematurie hemoragice suburetrală căilor microscopică Hematurie Edem al urinare macroscopică peretelui vezical Inflamaţie intersţitială,

fibroză şi scleroză vezicală Insuficienţă renală Afecţiune renală Creşterea creatininemiei Necroză tubulară Nefropatie toxică Uretrită hemoragică Cistită ulcerativă Contractură vezicală Diabet insipid nefrogen Celule epiteliale vezicale atipice Concentraţii serice crescute ale azot uric Condiţii în Travaliu legătură cu prematur sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări Afecţiuni ale Azoospermie Infertilitate ale spermatogenez persistentă Insuficienţă aparatului ei Oligospermie ovariană genital şi Disfuncţii persistentă Oligomenoree sânului ovulatorii Atrofie Amenoree testiculară Nivele scăzute Nivele crescute ale hormonilor ale sexuali gonadotropinelo feminini r Afecţiuni Moarte congenitale, intrauterină familiale şi Malformaţii genetice fetale Întârziere în dezvoltarea fetală Toxicitate fetală (inclusiv mielosupresie/g astroenterită) Tulburări Febră Sindrom Dureri toracice Cefalee generale şi la pseudogripal Artralgii nivelul Astenie Reacţii locale şi locului de Oboseală la nivelul administrare Slăbiciune locului de

Disconfort administrare, de general exemplu, flebite Mucozite Insuficienţă multiplă de organ Edem Sindrom pseudogripal Deteriorare fizică generală Investigaţii Modificări ale Creşteri ale Creştere diagnostice EKG valorilor ponderală Valori scăzute enzimelor Scăderi ale ale fracţiei de hepatice: tensiunii ejecţie a ASAT arteriale ventriculului ALAT Creşteri ale stâng GGT valorilor Valori crescute Fosfataza creatininei ale LDH alcalină Valori crescute Creşteri ale ale proteinei C-valorilor reactive bilirubinei Leziuni, Dermatite intoxicaţii şi recurente de complicaţii iradiere legate de procedurile de utilizare

Infecţii şi infestări/Tulburări generale/Investigaţii diagnostice Frecvent, leziunile severe de la nivelul măduvei osoase pot conduce la febră neutropenică şi infecţii secundare, cum ar fi pneumonie cu tendinţă spre septicemie (infecţii care pun în pericol viaţa), rareori cu rezultat letal. Reacţiile infecţioase sunt indicate de valori crescute ale proteinei C reactive, febră, etc. Se poate produce reactivarea infecţiilor latente. Reactivarea a fost raportată în cazul infecţiilor cu diferite bacterii, virusuri, protozoare şi paraziţi.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu Endoxan are rareori drept consecinţă riscul apariţiei de tumori secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar şi modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut. Alte neoplazii raportate la utilizarea ciclofosfamidei sunt limfomul, neoplasmul tiroidian şi sarcoamele. În unele cazuri, tumorile secundare au apărut la mai mulţi ani după tratamentul cu ciclofosfamidă. Studiile la animale au arătat că riscul cancerului vezical poate fi redus semnificativ prin administrarea corespunzătoare de UROMITEXAN (DCI: mesna). S-a raportat foarte rar sindromul lizei tumorale provenite din răspunsul rapid al tumorilor mari sensibile la chimioterapie. Neoplaziile au fost de asemenea raportate după expunerea in utero la ciclofosfamidă.

Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări ale sistemului imunitar În funcţie de doza administrată, poate să apară foarte frecvent mielosupresie de diverse grade, însoţită de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie asociată cu un risc foarte crescut de evenimente hemoragice şi anemie. Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânile 1 şi 2 de tratament. Măduva osoasă se reface relativ repede şi analizele hematologice revin în parametrii normali de regulă în aproximativ 20 de zile. Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severă este de aşteptat la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei cu afectare renală.

Acţiunea imunosupresivă, utilă pentru indicaţiile terapeutice specifice (vezi pct. 4.1) poate duce la complicaţii asociate cu stări de imunodepresie, ca de exemplu apariţia infecţiilor (inclusiv reactivarea sau agravarea unor infecţii preexistente). Există o incidenţa mică a unor complicaţii cum ar fi: tromboembolie şi ischemie periferică, coagulare intravasculară diseminată (CID), sau sindrom uremic hemolitic (SUH) care pot fi de asemenea induse de boala de bază, dar pot să apară cu o frecvenţă crescută în cursul chimioterapiei cu Endoxan.

Tulburări ale sistemului nervos Rareori, sunt descrise atacuri de ameţeală. S-au raportat efecte adverse neurotoxice cum ar fi: parestezie, neuropatie periferică, polineuropatie, dar şi dureri neuropatice sau afectarea gustului, convulsii.

Tulburări oculare S-a raportat rar vedere înceţoşată tranzitor şi, foarte rar, afectarea vederii.

Rinichi: Afecţiunile renale sunt reacţii adverse foarte rare. Insuficienţa renală acută sau cronică, nefropatia toxică, disfuncţii renale tubulare pot să apară în special la pacienţii cu un istoric al funcţiei renale reduse. În cazuri foarte rare, aceasta poate progresa spre insuficienţă renală. Toate aceste efecte adverse presupun o scădere a valorilor creatininei sau a azotului ureic sanguin (BUN), îndeosebi după administrarea dozelor mari de Endoxan.

Tulburări hepatobiliare/Investigaţii diagnostice Tulburările funcţiei hepatice si hepatita au fost rareori raportate, fiind reflectate de o creştere a valorilor testelor funcţiei hepatice şi a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, GGT, fosfataza alcalină şi bilirubina). În contextul bilirubinei crescute cu colestază, cazurile de icter au fost raportate foarte rar. S-a raportat mai puţin frecvent creşterea neobişnuită a valorilor lactat dehidrogenazei plasmatice (LDH) datorită afectării funcţiei hepatice cauzată de chimioterapice, inclusiv de Endoxan. Totuşi, acestea pot rezulta şi din degradarea celulelor în tumorile maligne. Prin urmare, nu poate fi clar atribuită tratamentului cu Endoxan. Boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% dintre pacienţii trataţi cu doze mari de Endoxan în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplantului alogen de măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno-ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie aplastică trataţi cu doze mari de Endoxan în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 săptămâni post-transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită, hiperbilirubinemie şi hipertensiune portală. De asemenea, se poate dezvolta foarte rar encefalopatia hepatică. Factorii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburările preexistente ale funcţiei hepatice, iradiere anterioară a abdomenului, tratamentul cu medicamente

hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, în special când busulfanul este un element al terapiei de condiţionare. În situaţii rare, s-a raportat activarea virusului hepatitic preexistent.

Tulburări cardiace Cardiotoxicitatea indusă de Endoxan se manifestă printr-o varietate de efecte cardiace de la modificări minore la nivelul tensiunii arteriale, modificări de EKG şi aritmii până la cardiomiopatii secundare cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi insuficienţă cardiacă, rareori cu rezultat fatal. Simptomele clinice ale cardiotoxicităţii Endoxanului se manifestă prin: dureri toracice şi crize de angină pectorală. S-au raportat, în cazuri rare, aritmii ventriculare şi supraventriculare. În timpul terapiei cu Endoxan, pot să apară fibrilaţii atriale sau ventriculare şi stop cardiac. Rareori au fost raportate: miocardite, pericardite şi infarct miocardic. Efectul cardiotoxic este intensificat după administrarea unor doze mari de Endoxan (120-240 mg/kg corp) şi/sau de combinaţia cu alte medicamente cardiotoxice, cum ar fi antraciclinele sau pentostatinul. Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic poate fi crescut la pacienţii pretrataţi prin radioterapie în regiunea cardiacă sau la pacienţii vârstnici.

Tulburări endocrine/Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rar s-a observat SIADH (sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic/sindromul Schwartz-Bartter) cu hiponatremie, retenţie hidrică şi simptomele asociate (stare de confuzie, crampe).

Mai puţin frecvent, s-au observat tulburări ovulatorii (vezi de asemenea tulburări ale aparatului genital).

Au fost raportate: mai puţin frecvent anorexie, rareori deshidratare, foarte rar retenţie hidrică şi hiponatremie.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tratamentul cu Endoxan poate induce în cazuri rare slăbiciune musculară şi poate fi, de asemenea, un factor favorizant în dezvoltarea rabdomiolizei.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale De obicei, simptomele afecţiunilor respiratorii sunt manifestate prin: hipoxie, bronhospasm, dispnee sau tuse. Foarte rar, pot să apară pneumonia sau pneumonie interstiţială cu evoluţie spre fibroză pulmonară interstiţială cronică. Un debut tardiv al fibrozelor pulmonare poate fi ireversibil şi poate avea un rezultat fatal. Foarte rar, poate să apară boala pulmonară veno-ocluzivă, uneori ca o complicaţie a fibrozelor pulmonare. Au fost raportate cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic, hipertensiune pulmonară, embolism pulmonar, efuziune pleurală. Există raportări foarte rare de sindrom de detresă respiratorie şi insuficienţă respiratorie cu rezultat letal în terapia cu Endoxan. Deşi incidenţa toxicităţii pulmonare asociată ciclofosfamidei este mică, prognosticul pentru pacienţii afectaţi este slab. Debutul întârziat al pneumonitei (după mai mult de 6 luni de la iniţierea tratamentului cu ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de mare. Pneumonita poate apărea chiar la mai mulţi ani după tratamentul cu ciclofosfamidă.

Tulburări ale aparatului genital/Tulburări endocrine Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce mai puţin frecvent afectarea spermatogenezei (rareori ireversibilă), ducând rareori la azoospermie sau oligospermie persistentă. Au fost observate mai puţin frecvent tulburările de ovulaţie, care sunt rareori ireversibile. Au fost raportate mai puţin frecvent amenoree şi nivele scăzute ale hormonilor sexuali feminini. Datele experimentale obţinute la animale demonstrează că expunerea ovocitelor la ciclofosfamidă în timpul dezvoltării foliculare poate determina o rată scăzută a implantărilor şi a sarcinilor viabile şi un risc crescut de malformaţii. Acest efect trebuie avut în vedere în cazul intenţiei de fertilizare sau în cazul sarcinii apărute după terapia cu ciclofosfamidă. Durata exactă a dezvoltării foliculare la om nu este cunoscută, însă poate fi mai mare de 12 luni. Femeile şi bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în acest interval.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.