Emtricitabina/Tenofovir Disoproxil Teva 200 mg/245 mg

Terapia cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie începută sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Doze

Tratamentul infecției cu HIV la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani și peste, cu greutate corporală de minimum 35 kg: un comprimat, o dată pe zi. Prevenția infecției cu HIV la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani și peste, cu greutate corporală de minimum 35 kg: un comprimat, o dată pe zi.

Sunt disponibile medicamente separate cu emtricitabină sau tenofovir disoproxil pentru tratamentul infecției cu HIV-1 în cazul în care este necesară întreruperea sau modificarea dozei uneia dintre componentele Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Dacă se omite o doză de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie luat cât mai curând posibil şi apoi trebuie să se revină la schema de administrare obişnuită. Dacă se omite o doză de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, doza omisă nu trebuie luată şi trebuie să se revină la schema de administrare obişnuită.

Dacă apar vărsăturile în interval de o oră de la administrarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva, trebuie luat un alt comprimat. Dacă vărsăturile apar la mai mult de o oră de la administrarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva, nu trebuie administrată o a doua doză.

Grupe speciale de pacienţi

Adulți cu insuficiență renală: Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat la persoanele cu o valoare a clearance-ului creatininei (ClCr < 80 ml/minut) numai dacă se consideră că potenţialele beneficii depăşesc eventualele riscuri. Vezi Tabelul 1.

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea combinației de emtricitabină și tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Administrare pe cale orală. Este de preferat ca Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva să fie administrată împreună cu alimente.

Comprimatele de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pot fi dizolvate în aproximativ 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri şi luat imediat.

Pacienți cu HIV-1 cu mutații Administrarea emtricitabinei și tenofovirului trebuie evitată la pacienții cu HIV-1 tratați cu medicamente antiretrovirale, care prezintă mutația K65R (vezi pct. 5.1).

Strategia globală de prevenție a infecției cu HIV-1 Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu este întotdeauna eficientă în prevenirea contactării HIV-1. Nu se cunoaște perioada de timp până la instalarea protecției după inițierea administrării emtricitabinei și tenofovirului disoproxil.

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat numai pentru profilaxia ante-expunere în cadrul strategiei globale de prevenție a infecției cu HIV-1, inclusiv utilizarea altor măsuri de prevenție HIV-1 (de exemplu utilizarea consecventă și corectă a prezervativului, cunoașterea statusului HIV-1, testarea periodică pentru alte infecții transmise pe cale sexuală).

Riscul de rezistență cu infecție HIV-1 nedetectată: Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie utilizat numai în vederea reducerii riscului de contactare a HIV-1 la persoanele confirmate ca fiind HIV-negative (vezi pct. 4.3). Statutul de HIV-negativ trebuie reconfirmat la intervale frecvente (de exemplu cel puțin la fiecare 3 luni) utilizând un test combinat antigen/anticorpi pe durata administrării Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru profilaxia ante-expunere. Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva în monoterapie nu constituie un regim complet pentru tratamentul infecției cu HIV-1, iar mutațiile HIV-1 rezistente au apărut la persoanele cu infecție cu HIV-1 nedetectată care iau doar Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva.

Dacă simptomele clinice concordante cu infecția virală acută sunt prezente și recente (< 1 lună) se suspectează expuneri la HIV-1, iar utilizarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie amânată cel puțin o lună și statusul HIV-1 trebuie reconfirmat înainte de inițierea administrării Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru profilaxia ante-expunere.

Importanța aderenței: Persoanele neinfectate cu HIV-1 trebuie consiliate pentru a respecta strict schema de dozare recomandată pentru Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva. Eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil privind reducerea riscului de contactare a HIV-1 este ferm corelată cu aderența, așa cum s-a demonstrat prin valorile nivelurilor de medicament măsurabile în sânge.

Pacienţi cu infecţie cu virusul hepatitic B sau C Pacienţii infectați cu HIV cu hepatită B sau C cronică care urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. Medicii trebuie să consulte ghidurile curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau virusul hepatitic C (VHC).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere la pacienții cu infecție cu VHB sau VHC.

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective. Vezi și informațiile de la Utilizarea împreună cu ledipasvir și sofosbuvir sau sofosbuvir și velpatasvir de mai jos.

Tenofovir disoproxil este indicat pentru tratamentul VHB, iar emtricitabina a demonstrat activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice, dar siguranța și eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil a nu au fost stabilite în mod specific la pacienții cu infecție cronică cu VHB.

Întreruperea tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva la pacienţii infectaţi cu VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi cu VHB care întrerup tratamentul cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Dacă este necesar, se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică în stadiu avansat sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.

Afecţiuni hepatice

Siguranţa şi eficacitatea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu au fost stabilite la pacienţii cu afecțiuni hepatice preexistente semnificative. Farmacocinetica tenofovirului a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu este necesară ajustarea dozei. Farmacocinetica emcitrabinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Având în vedere rata minimă de metabolizare hepatică şi eliminarea pe cale renală a emtricitabinei, este puţin probabil să fie necesară ajustarea dozei pentru asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare

a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Efecte renale și osoase la adulți

Efecte renale Emtricitabina şi tenofovirul sunt în principal eliminate prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. În cursul utilizării tenofovirului disoproxil a fost observată apariţia insuficienţei renale, disfuncției renale, creșterea concentraţiilor de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

Monitorizare a funcției renale Înaintea iniţierii tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva pentru infecţia cu HIV-1 sau profilaxia pre-expunere se recomandă calcularea clearance-ului creatininei în cazul tuturor subiecților.

La persoanele fără factori de risc renal se recomandă monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și, ulterior, la interval de trei până la șase luni.

La persoanele care prezintă risc de afectare renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

Vezi și informațiile de la Administrarea concomitentă cu alte medicamente de mai jos.

Gestionarea funcției renale la pacienții infectați cu HIV-1: Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/minut la orice pacient la care s-a administrat asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii cu clearance al creatininei scăzut la < 50 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric la < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Siguranţa renală în timpul administrării asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu insuficiență renală (clearance al creatininei < 80 ml/minut) a fost studiată numai într-o măsură foarte limitată. Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu un clearance al creatininei între 30 – 49 ml/minut (vezi pct. 4.2). Datele limitate provenite din studiile clinice sugerează că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi un posibil răspuns inadecvat. Mai mult, în cadrul unui studiu clinic de mică anvergură, un subgrup de pacienţi cu clearance al creatininei între 50 şi 60 ml/minut cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină la intervale de 24 ore au prezentat o expunere la tenofovir de 2-4 ori mai mare şi deteriorarea funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De aceea, este necesară o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor în cazul administrării asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţi cu clearance al creatininei < 60 ml/minut, iar funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie. În plus, răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil cu un interval prelungit între doze. Utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului combinat (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Gestionarea funcției renale pentru profilaxia ante-expunere: Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu fost studiată la pacienții neinfectați cu HIV-1 cu clearance al creatininei < 60 ml/minut și, prin urmare, nu este recomandat pentru utilizarea la această grupă de pacienți. Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 60 ml/minut la orice persoană care primește asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil la pacienţii cu clearance al creatininei scăzut la < 60 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric la < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Efecte la nivelul osului: Tulburările osoase, cum ar fi osteomalacia, care se pot manifesta sub formă de dureri osoase persistente sau agravante și care pot contribui ocazional la apariția fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală indusă de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).

Tenofovir disoproxilul poate cauza, de asemenea, o reducere a densității minerale osoase (DMO). La pacienții infectați cu HIV-1 într-un studiu clinic controlat cu durata de 144 săptămâni, care a comparat administrarea de tenofovir disoproxil cu administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz la pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale DMO la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul iniţial au fost semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la 144 săptămâni de tratament. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau evidenţa unor anomalii osoase relevante clinic după 144 săptămâni de tratament, în acest studiu.

În cadrul altor studii clinice (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor puternic de protează. În ansamblu, având în vedere tulburările osoase asociate cu tenofovir disoproxilul și limitările datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxilului asupra sănătății osoase și a riscului de apariție a fracturilor, trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de apariție a fracturilor.

În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, pacientul trebuie consultat de către un medic specialist.

Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere: În studiile clinice efectuate la persoane neinfectate cu HIV-1 s-au observat scăderi mici ale DMO. În cadrul unui studiu clinic efectuat la 498 bărbați, media modificărilor DMO de la intrarea în studiu la săptămâna 24 de tratament a variat între -0,4% și -1,0% la nivelul șoldului, coloanei vertebrale, capului femural și trohanterului la bărbații care au primit zilnic tratament profilactic cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil (n=247) față de cei care au primit placebo (n=251).

Efecte renale și osoase la copii și adolescenți Efectele pe termen lung la nivel renal și osos ale tenofovir disoproxilului în timpul tratamentului infecției cu HIV-1 la copii și adolescenți nu sunt pe deplin cunoscute, așa cum nu sunt pe deplin cunoscute nici efectele pe termen lung la nivel renal și cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil în cazul utilizării pentru profilaxia ante-expunere la adolescenți neinfectați (vezi pct. 5.1). Mai mult, reversibilitatea toxicității renale după încetarea administrării de tenofovir disoproxil pentru tratamentul HIV-1 sau după încetarea administrării de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere nu poate fi confirmată cu certitudine.

Se recomandă o abordare multidisciplinară pentru evaluarea raportului risc/beneficiu al utilizării de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru tratamentul infecției cu HIV-1 sau pentru profilaxia ante-expunere, luarea deciziilor privind monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv a deciziei de întrerupere a tratamentului) și stabilirea necesarului de suplimente pentru fiecare caz în parte. La utilizarea de emtricitabină și tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere, persoanele trebuie reevaluate la fiecare vizită, pentru a se stabili dacă acestea prezintă în continuare un risc crescut de contactare a infecției cu HIV-1. Riscul de contactare a infecției cu HIV-1 trebuie evaluat în contrapondere cu potențialul apariției efectelor la nivel renal și osos în cazul utilizării de lungă durată de emtricitabină și tenofovir disoproxil.

Efecte renale: În studiul clinic GS-US-104-0352, la copiii infectați cu HIV-1, cu vârste de 2 până la < 12 ani au fost raportate reacții adverse renale care se pot încadra în tabloul unei tubulopatii renale proximale (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Monitorizare renală Funcția renală (clearance-ul creatininei și fosfatul seric) trebuie evaluată înainte de tratament și monitorizată în timpul tratamentului ca în cazul adulților infectați cu HIV-1 (a se vedea mai sus).

Gestionarea funcției renale În cazul în care la un copil sau adolescent aflat sub tratament cu emtricitabină și tenofovir disoproxil este confirmată o valoare a fosfatului seric < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), este necesară reevaluarea funcției renale în interval de o săptămână, incluzând dozări ale glucozei serice, potasiului seric și glucozei urinare (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). În cazul în care se suspectează sau se detectează anomalii renale, este necesar un consult nefrologic pentru a lua în considerare întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu asocierea emtricitabină și tenofovir disoproxil trebuie luată în considerare și în situația unui declin progresiv al funcției renale în absența unei alte cauze identificabile.

Administrarea concomitentă și riscul de toxicitate renală Se aplică aceleași recomandări ca în cazul adulților (vezi mai jos Administrarea concomitentă cu alte medicamente)

Insuficiență renală Utilizarea combinației de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu este recomandată la copiii și adolescenții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu asocierea emtricitabină și tenofovir disoproxil nu trebuie inițiat la copiii și adolescenții cu insuficiență renală și trebuie întrerupt la copiii și adolescenții care dezvoltă insuficiență renală în timpul tratamentului cu asocierea emtricitabină și tenofovir disoproxil.

Efecte osoase Tenofovir disoproxil poate provoca o reducere a DMO. În prezent, efectele pe termen lung ale modificărilor DMO asociate tenofovir disoproxil, asupra sănătății osoase și riscului de viitoare fracturi sunt incerte (vezi pct. 5.1).

În cazul în care se suspectează sau se detectează anomalii osoase la copii și adolescenți, este necesar un consult endocrinologic și/sau nefrologic.

Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi certe cu privire la administrarea unui tratament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Disfuncţia mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Infecţii oportuniste Pacienţii infectaţi cu HIV-1 care primesc asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil sau orice alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente Utilizarea asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă a asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil şi a medicamentelor nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții infectaţi cu HIV-1 tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai mare de insuficiență renală la pacienții infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor puternic de protează – ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții infectaţi cu HIV-1 cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic de protează.

Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir disoproxil tenofovir alafenamidă sau alţi analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil. Utilizarea concomitentă cu ledipasvir și sofosbuvir, sofosbuvir și velpatasvir sau sofosbuvir, velpatasvir și voxilaprevir S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a crescut concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special când a fost utilizat împreună cu un regim HIV conținând tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat).

Siguranța tenofovirului disoproxil în condițiile administrării concomitente cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și a unui potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate administrării concomitente, în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții care primesc ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic al proteazei HIV trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse asociate tenofovirului disoproxil.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină: Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Tratament triplu cu nucleozide La pacienții infectați cu HIV-1 au fost raportate rate crescute de eşec virusologic şi de apariţie a rezistenţei la tratament într-un stadiu incipient când tenofovirul disoproxil a fost administrat în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină, o dată pe zi. Între lamivudină şi emtricitabină există o strânsă similaritate structurală, precum şi similarităţi de farmacocinetică şi farmacodinamie. De aceea, aceleaşi probleme pot apărea dacă asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil este administrat împreună cu un al treilea analog nucleozidic.

Vârstnici Asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil nu a fost studiată la persoanele cu vârsta peste 65 ani. Persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani au o probabilitate crescută ca funcţia renală să fie diminuată, prin urmare, se impune precauţie în cazul administrării asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil la persoanele vârstnice.

Excipienți Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă

Infecția cu HIV-1: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, considerate posibil sau probabil asociate tratamentului cu emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil au fost greaţa (12%) şi diareea (7%) într-un studiu clinic deschis, randomizat la adulți (GS-01-934, vezi pct. 5.1). Profilul de siguranţă al emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil în acest studiu a fost în concordanţă cu experienţa anterioară cu aceste medicamente în cazul administrării fiecăruia în parte concomitent cu alte medicamente antiretrovirale.

Profilaxia ante-expunere: Nu s-au identificat reacții adverse noi la asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil în cadrul a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo (iPrEx, Partners PrEP) în care 2830 de adulți neinfectați cu HIV-1 au primit asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil o dată pe zi pentru profilaxia ante-expunere. Pacienții au fost monitorizaţi pentru o medie de 71 de săptămâni, respectiv 87 de săptămâni. Cea mai frecventă reacție adversă raportată în grupul cu asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil din cadrul studiului clinic iPrEx a fost cefaleea (1%).

Tabelul 3: Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu componentele individuale ale asocierii de emtricitabină și tenofovir disoproxil, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului

cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni. 2 La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină a fost raportată frecvent anemia, iar modificările pigmentare tegumentare

(hiperpigmentare) au apărut foarte frecvent. 3 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, dar nu a fost

observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, pentru emtricitabină sau în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil, pentru tenofovirul disoproxil. Categoria de frecvenţă “mai puţin frecvente” a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în studii clinice randomizate, controlate (n=1563) sau tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319).

Descrierea reacţiilor adverse selectate Insuficienţă renală: Deoarece asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți infectați cu HIV-1, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Acidoza lactică: Au fost raportate cazuri de acidoză lactică doar cu tenofovir disoproxil sau în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum ar fi pacienții cu boală hepatică decompensată sau pacienții cărora li se administrează medicamente concomitente cunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală.

Parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală cu HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Evaluarea reacțiilor adverse asociate emtricitabinei este bazată pe experiența din trei studii clinice pediatrice (n = 169) în care copii și adolescenți cu vârste între 4 luni și 18 ani, infectați cu HIV, netratați anterior (n = 123) sau tratați anterior (n = 46), au fost tratați cu emtricitabină în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Pe lângă reacțiile adverse raportate la adulți, anemia (9,5%) și modificările de culoare ale pielii (31,8%) au apărut mai frecvent în studiile clinice la copii și adolescenți decât la adulți (vezi pct. 4.8, Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel).

Evaluarea reacțiilor adverse asociate tenofovirului disoproxil este bazată pe două studii randomizate (GS-US-104-0321 și GS-US-104-0352) ce au cuprins 184 copii și adolescenți infectați cu HIV-1 (vârste de 2 până la<18 ani) care au primit tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau cu placebo/comparator activ (n = 91) în combinație cu alte medicamente antiretrovirale, timp de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse semnalate la copiii și adolescenții tratați cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulți (vezi pct. 4.8 Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel și 5.1).

La copii și adolescenți au fost semnalate reduceri ale DMO. La adolescenții infectați cu HIV-1 (cu vârste de 12 până la < 18 ani), scorurile Z ale DMO observate la subiecții care au primit tenofovir disoproxil au fost mai mici decât la subiecții care au primit placebo. La copiii infectați cu HIV-1 (cu vârste între 2 și 15 ani), scorurile Z ale DMO observate la subiecții care au trecut pe tenofovir disoproxil au fost mai mici decât la subiecții care au rămas pe regimul terapeutic anterior cu stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 și 5.1).

În studiul GS-US-104-0352, 89 copii și adolescenți infectați cu HIV-1, cu o valoare medie a vârstei de 7 ani (interval 2 până la 15 ani) au fost expuși la tenofovir disoproxil pe o durată mediană de 331 săptămâni. Opt dintre cei 89 pacienți (9%) au întrerupt tratamentul cu medicamentul de studiu din cauza unor evenimente adverse renale. La cinci subiecți (5,6%) s-au constat rezultate ale analizelor de laborator concordante din punct de vedere clinic cu tubulopatia renală proximală, iar 4 dintre aceția au întrerupt tratamentul cu tenofovir disoproxil. Șapte pacienți au prezentat valori estimate ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) între 70 și 90 ml/min și 1,73 m2. Dintre aceștia, trei pacienți au prezentat un declin semnificativ clinic al RFG estimate în timpul tratamentului, declin care s-a ameliorat în urma întreruperii tenofovirului disoproxil.

Alte grupe speciale de pacienţi Persoanele cu insuficienţă renală: Deoarece tenofovirul disoproxil poate provoca toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la orice adult cu insuficienţă renală, căruia i se administrează asocierea de emtricitabină și tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).Tratamentul cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Teva nu este recomandat la copiii și adolescenții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau VHC: În studiul GS-01-934, profilul reacţiilor adverse al emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil la un număr limitat de pacienţi infectaţi cu HIV care erau infectați concomitent cu VHB (n=13) sau VHC (n=26) a fost similar celui observat la pacienţii infectaţi numai cu HIV. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV. Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: La pacienţii infectaţi concomitent cu VHB au fost observate manifestări clinice şi de laborator ale hepatitei, după întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro