Eltrombopag Teva 25 mg

Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice sau în tratamentul hepatitei cronice C şi al complicaţiilor acesteia.

Doze Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.

Eltrombopag poate fi disponibil sub formă de pulbere pentru suspensie orală sub alte denumiri comerciale. Pulberea pentru suspensie orală poate determina o expunere mai mare la eltrombopag decât comprimatele (vezi pct. 5.2). Când se trece de la comprimate la pulberea pentru suspensie orală, numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal, timp de 2 săptămâni.

Trombocitopenie imună (primară) Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50 000/μl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.

Adulți și copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi.

Monitorizarea şi ajustarea dozelor După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥50 000/μl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.

Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemoleucograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic, până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥50 000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, HLG trebuie monitorizată lunar, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.

Tabelul 1 Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienţi cu TIP

Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns 150 000/μl până la ≤ 250 000/μl Se reduce doza zilnică cu 25 mg. Se aşteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri şi ale oricărei ajustări ulterioare a dozei♦. > 250 000/μl Se întrerupe administrarea eltrombopag; se creşte frecvenţa monitorizării trombocitelor la de două ori pe săptămână.

După ce numărul de trombocite este ≤100 000/μl, se reia terapia cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.

• La pacienții tratați cu eltrombopag 25 mg o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi. ♦ La pacienții tratați cu eltrombopag 25 mg o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.

Eltrombopag poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.

Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.

Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.

Întreruperea tratamentului Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.

Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. La pacienții non-splenectomizați, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie asociată hepatitei cronice C (VHC) Atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu medicamente antivirale se recomandă consultarea rezumatelor caracteristicilor produsului ale medicamentelor respective administrate concomitent pentru detalii complete privind informațiile de siguranţă relevante şi contraindicaţii.

În general, în studiile clinice, numărul de trombocite a început să crească în decurs de 1 săptămână de la iniţierea terapiei cu eltrombopag. Obiectivul tratamentului cu eltrombopag trebuie să fie obţinerea valorilor minime de trombocite necesare pentru iniţierea terapiei antivirale, conform recomandărilor din practica clinică. Pe parcursul terapiei antivirale, obiectivul tratamentului trebuie să fie menţinerea numărului de trombocite la o valoare care să prevină riscul de hemoragii, în mod normal în jurul valorii de 50 000-75 000/μl. Trebuie să se evite un număr de trombocite >75 000/μl. Trebuie utilizată cea mai mică doză de eltrombopag necesară pentru atingerea valorilor ţintă. Ajustarea dozei se va face în funcţie

de răspunsul trombocitar.

Doza iniţială Terapia cu eltrombopag trebuie iniţiată la o doză de 25 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu VHC din Asia de Est sau Asia de Sud-Est sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).

Monitorizarea şi ajustarea dozei Doza de eltrombopag se va ajusta în trepte de 25 mg, la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar, pentru a atinge numărul ţintă de trombcocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale. Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal înainte de iniţierea terapiei antivirale. Este posibil ca la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite să scadă, aşadar trebuie evitate reducerile imediate ale dozei de eltrombopag (vezi Tabelul 2).

În timpul terapiei antivirale, doza de eltrombopag se va ajusta după caz, pentru a evita scăderea dozei de peginterferon din cauza scăderii numărului de trombocite, care poate supune pacienţii unui risc de hemoragii (vezi Tabelul 2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal în timpul terapiei antivirale, până când se atinge un număr stabil de trombocite, de obicei în jur de 50 000-75 000/μl. Ulterior trebuie efectuată lunar hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea trombocitară şi trebuie să se obţină frotiul de sânge periferic. Trebuie avute în vedere scăderi ale dozei zilnice în trepte de 25 mg în cazul în care numărul de trombocite depăşeşte valoarea ţintă. Se recomandă să se aştepte 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei.

Nu trebuie să se depăşească o doză de 100 mg eltrombopag administrată o dată pe zi.

Tabelul 2 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacienţi cu VHC în timpul terapiei antivirale

Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns 100 000/μl până la ≤ 150 000/μl Se scade doza zilnică cu 25 mg. Se aşteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei♦. > 150 000/μl Se oprește tratamentul cu eltrombopag; se creşte frecvenţa monitorizării trombocitelor de două ori, săptămânal.

După ce numărul de trombocite este ≤100 000/μl, se reia terapia cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.

• În cazul pacienţilor tratați cu eltrombopag 25 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere reluarea terapiei la o doză de 25 mg o dată la două zile. ♦ la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite poate scădea, aşadar trebuie evitate scăderile imediate ale dozei de eltrombopag.

Întreruperea tratamentului Dacă după 2 săptămâni de terapie cu eltrombopag la doza de 100 mg nu se obţine numărul de trombocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale, tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt.

Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt la finalizarea terapiei antivirale dacă nu există o altă justificare pentru continuarea acestuia. Tratamentul trebuie de asemenea întrerupt în cazul unor creşteri excesive ale numărului de trombocite sau al unor anomalii importante ale analizelor funcţiei hepatice.

Anemie aplastică severă

Schema terapeutică de inițiere Administrarea eltrombopag trebuie începută la o doză de 50 mg o dată pe zi. Pentru pacienții care provin din Asia de Est/Asia de Sud-Est, administrarea eltrombopag trebuie începută la o doză redusă de 25 mg, o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Tratametul nu trebuie inițiat când pacienții prezintă anomalii citogenetice ale cromozomului 7.

Monitorizarea și ajustarea dozei Răspunsul hematologic necesită creșterea dozei, în general, până la 150 mg, și poate dura până la 16 săptămâni de la începerea administrării eltrombopag (vezi pct. 5.1). Doza de eltrombopag trebuie ajustată în trepte de 50 mg, la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar, pentru a atinge o valoare-țintă a trombocitelor de ≥50 000/μl. La pacienții tratați cu doza de 25 mg o dată pe zi, doza trebuie crescută până la 50 mg zilnic înainte de creșterea dozei cu 50 mg. Nu trebuie depășită o doză de 150 mg zilnic. Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat, pe întreaga durată a terapiei cu eltrombopag, și schema terapeutică pentru eltrombopag trebuie modificată în funcție de numărul de trombocite, conform Tabelului 3

Tabelul 3 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacienții cu anemie aplastică severă

Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns <50 000/μl după minimum 2 săptămâni de terapie Se creşte doza zilnică cu 50 mg până la maximum 150 mg/zi.

La pacienții tratați cu doza de 25 mg o dată pe zi, se crește doza până la 50 mg zilnic, înainte de a se crește doza în trepte de 50 mg. ≥50 000/μl până la ≤150 000/μl Se utilizează cea mai mică doză de eltrombopag pentru a se menține numărul de trombocite. > 150 000/μl până la ≤ 250 000/μl Se scade doza zilnică cu 50 mg. Se aşteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei. > 250 000/μl Se oprește tratamentul cu eltrombopag; pentru cel puțin o săptămână.

După ce numărul de trombocite este ≤100 000/µl, se reia terapia cu o doză zilnică, redusă cu 50 mg.

Reducerea dozei la pacienții cu răspuns pe trei linii (leucocite, hematii și trombocite) La pacienții care obțin un răspuns pe trei linii, inclusiv independența de transfuzii, care durează minimum 8 săptămâni: doza de eltrombopag poate fi redusă cu 50%.

Dacă hemoleucograma rămâne stabilă timp de 8 săptămâni de la reducerea dozei, administrarea eltrombopag trebuie întreruptă și valorile hemoleucogramei monitorizate. Dacă numărul de trombocite scade la <30 000/µl, hemoglobina scade la <9 g/dl sau numărul absolut al neutrofilelor (NAN) <0,5 x 109/l, se poate reîncepe administrarea eltrombopag la doza eficace anterioară.

Întreruperea tratamentului Dacă, după 16 săptămâni de terapie cu eltrombopag, nu se obține niciun răspuns hematologic, terapia trebuie întreruptă. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie să se evalueze dacă continuarea administrării eltrombopag este adecvată (vezi pct. 4.4 și 4.8). În cazul răspunsului cu număr excesiv de trombocite (conform datelor din Tabelul 3) sau al unor anomalii importante ale valorilor analizelor hepatice, întreruperea terapiei cu eltrombopag este, de asemenea, necesară (vezi pct. 4.8).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5), cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză venoasă portală (vezi pct. 4.4).

Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cronică şi insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh ≤6). La pacienţii cu VHC cronică și anemie aplastică severă și cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat la o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 2 săptămâni înainte de creşterea dozei.

Există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică şi evenimente tromboembolice (ET), la pacienţii cu trombocitopenie cu boală hepatică cronică avansată trataţi cu eltrombopag în vederea pregătirii pentru proceduri invazive sau la pacienţii cu VHC cărora li se administrează terapie antivirală (vezi pct 4.4 şi 4.8).

Vârstnici Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu TIP cu vârsta de 65 de ani și peste şi nu există experienţă la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 85 de ani. În studiile clinice cu eltrombopag, per global nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa eltrombopag la pacienţii cu vârsta de cel puțin 65 de ani, faţă de pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică raportată nu s-au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici (vezi pct. 5.2).

Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu VHC şi AAS cu vârsta peste 75 de ani. Se recomandă prudenţă în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienţi originari din Asia de Est/Sud-Est În cazul pacienţilor adulți și copii originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Numărul de trombocite al pacientului trebuie să fie monitorizat în continuare şi trebuie urmate criteriile standard pentru ajustarea ulterioară a dozei.

Copii şi adolescenţi Eltrombopag Teva nu este recomandat la copiii cu TIP, cu vârsta sub un an, din cauza datelor limitate privind siguranța și eficacitatea. Siguranţa şi eficacitatea eltrombopag nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (<18 ani) cu trombocitopenie cronică asociată cu VHC sau AAS. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte de sau la patru ore după utilizarea oricăror produse precum antiacide, produse lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimente cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

În cazul tratamentului cu eltrombopag în asociere cu terapie pe bază de interferon la pacienţi cu trombocitopenie cu VHC cu boală hepatică cronică avansată, definită prin valori scăzute ale albuminei ≤35 g/l sau scor MELD (model pentru boală hepatică în stadiu terminal) ≥10, există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică cu potenţial letal şi evenimente tromboembolice. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care atingeau răspunsul virusologic susţinut (RVS), comparativ cu placebo, au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu o valoare iniţială a albuminei ≤35g/l), comparativ cu grupul în totalitate. La aceşti pacienţi, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat doar de medici cu experienţă în tratamentul bolii hepatice avansate asociate VHC şi doar atunci când riscul de trombocitopenie sau de amânare a terapiei antivirale justifică intervenţia. Dacă tratamentul este considerat a fi indicat din punct de vedere clinic, se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi.

Asocierea cu agenţi antivirali cu acţiune directă Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea în cazul administrării în asociere cu agenţi antivirali cu acţiune directă aprobaţi pentru tratamentul hepatitei cronice cu VHC.

Riscul de hepatotoxicitate Administrarea eltrombopag poate determina valori anormale ale analizelor funcţiei hepatice și hepatotoxicitate severă, care poate avea potențial letal (vezi pct. 4.8).

Valorile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinemiei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. Eltrombopag inhibă UGT1A1 şi OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirectă. Dacă bilirubinemia este crescută, trebuie efectuată o fracţionare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Dacă valorile anormale se confirmă, valorile analizelor hepatice trebuie monitorizate până la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul iniţial al acestora. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥3 ori limita superioară a valorii normale [x LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥3 x faţă de valorile iniţiale sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu valori crescute ale transaminazelor înainte de tratament) şi sunt:

• progresive sau
• persistente timp de ≥4 săptămâni sau
• însoţite de creştere a bilirubinemiei directe sau
• însoţite de simptome clinice de afecțiune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică.

Administrarea eltrombopag la pacienţii cu afecţiuni hepatice trebuie să se facă cu precauţie. La pacienţii cu TIP și AAS trebuie utilizată o doză iniţială mai mică de eltrombopag. Este necesară o monitorizare atentă în cazul administrării la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Decompensare hepatică (utilizare cu interferon) Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor cu hepatită cronică C: este necesară monitorizare la pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 la momentul iniţial.

Pacienţii cu infecţie VHC cronică cu ciroză hepatică pot prezenta risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează terapie cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienţi cu trombocitopenie cu infecţie VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie la nivelul varicelor esofagiene, peritonită bacteriană spontană) a apărut mai frecvent în braţul de tratament

cu eltrombopag (11%), decât în grupul la care s-a administrat placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu un scor MELD ≥10 la momentul iniţial a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică şi o creştere a riscului de reacţii adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puţin avansate. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul care a obţinut RVS, comparativ cu placebo, au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu valori iniţiale de albumină ≤35g/l), comparativ cu grupul per ansamblu. Eltrombopag trebuie administrat la astfel de pacienţi numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparaţie cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa semnele şi simptomele de decompensare hepatică. Pentru criteriile de întrerupere a tratamentului consultaţi informaţiile de prescriere ale interferonului respectiv. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă terapia antivirală este oprită ca urmare a decompensării hepatice.

Complicaţii trombotice/tromboembolice În studiile controlate la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cărora li s-a administrat tratament pe bază de interferon (n=1 439), 38 din 955 pacienţi (4%) trataţi cu eltrombopag şi 6 din 484 de pacienţi (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Complicaţiile trombotice/tromboembolice au inclus atât evenimente venoase cât şi arteriale. Majoritatea evenimentelor tromboembolice nu au fost grave şi s-au remis până la sfârşitul studiului. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienţii trataţi cu eltrombopag, comparativ cu <1% pentru placebo). Nu a fost observată o relaţie temporală specifică între începutul tratamentului şi evenimentele tromboembolice. Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 au prezentat un risc de două ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai crescute de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani au avut un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri. Eltrombopag trebuie administrat la aceşti pacienți numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparație cu riscurile. Pacienții trebuie monitorizați cu atenţie pentru a observa semnele și simptomele de evenimente tromboembolice.

Riscul evenimentelor tromboembolice este crescut în cazul pacienţilor cu boli cronice hepatice trataţi cu eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, în vederea pregătirii pentru proceduri invazive. Şase din cei 143 de pacienţi adulţi (4%) cu boli hepatice cronice trataţi cu eltrombopag au prezentat evenimente tromboembolice (toate la nivelul sistemului venos portal) şi doi din 145 (1%) de pacienţi din grupul cu administrare de placebo au prezentat evenimente tromboembolice (un eveniment tromboembolic la nivelul sistemului portal venos şi un infarct miocardic). Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat o complicaţie trombotică, la un număr de trombocite >200 000/μl şi în decurs de 30 de zile de la ultima doză de eltrombopag. Eltrombopag nu este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu boală hepatică cronică ca pregătire pentru proceduri invazive.

În studiile clinice cu eltrombopag la pacienţi cu TIP au fost observate evenimente tromboembolice la valori scăzute și normale ale numărului de trombocite. Este necesară prudență în cazul administrării eltrombopag la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism incluzând, dar fără a se limita la, factori de risc congenitali (de exemplu Factor V Leiden) sau dobândiţi (de exemplu deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), vârsta înaintată, perioade prelungite de imobilizare, afecţiuni maligne, utilizarea de contraceptive sau terapii de substituție hormonală, intervenții chirurgicale/traumatisme, obezitatea și fumatul. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenție și trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu eltrombopag dacă numărul de trombocite depășește valorile țintă (vezi pct. 4.2). Raportul beneficiu/risc trebuie luat în considerare la pacienții cu risc de evenimente tromboembolice de orice etiologie.

Nu a fost identificat niciun caz de evenimente tromboembolice într-un studiu clinic privind anemia aplastică severă (AAS) refractară. Totuși, riscul apariției acestor evenimente nu poate fi exclus la această categorie de pacienți, din cauza numărului limitat de pacienți expuși. Dat fiind faptul că, la pacienții cu AAS, este indicată cea mai mare doză autorizată (150 mg/zi) și natura reacției, la această categorie de pacienți pot fi anticipate evenimente tromboembolice.

Eltrombopag nu trebuie utilizat la pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥5), cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză venoasă portală.

Atunci când tratamentul este considerat adecvat, este necesară prudenţă în cazul administrării eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Hemoragia după întreruperea eltrombopag La întreruperea tratamentului cu eltrombopag, este probabil să reapară trombocitopenia. După întreruperea administrării eltrombopag, la majoritatea pacienţilor numărul de trombocite revine la valorile iniţiale în decurs de 2 săptămâni, ceea ce creşte riscul de hemoragie şi, în unele cazuri, poate duce la hemoragie. Acest risc este crescut dacă tratamentul cu eltrombopag este întrerupt în prezenţa anticoagulantelor sau a medicamentelor antiagregante plachetare. Se recomandă ca, în cazul întreruperii tratamentului cu eltrombopag, tratamentul TIP să fie reluat conform ghidurilor actuale de tratament. Conduita terapeutică suplimentară poate include întreruperea tratamentului cu anticoagulante şi/sau antiagregante plachetare, antagonizarea activităţii anticoagulante sau antiagregante plachetare. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal timp de 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu eltrombopag.

În studiile clinice în VHC, a fost raportată o incidenţă mai mare de hemoragii gastro-intestinale, inclusiv cazuri grave și letale, după întreruperea terapiei cu peginterferon, ribavirină și eltrombopag. După întreruperea tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru orice semne sau simptome de hemoragie gastro-intestinală.

Formarea de reticulină în măduva osoasă şi riscul de fibroză medulară Eltrombopag poate creşte riscul de dezvoltare sau progresie a fibrelor de reticulină în măduva osoasă. Relevanţa acestei observaţii, ca și în cazul altor agonişti ai receptorului trombopoietinei (R-TPO), nu a fost încă stabilită.

Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formula leucocitară. Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză.

Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente Există o posibilitate teoretică că agoniștii R-TPO pot stimula progresia neoplaziilor hematologice existente, cum este SMD. Agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) sunt factori de creştere care duc la multiplicarea celulelor progenitoare trombopoietice, diferenţierea şi producerea trombocitelor. Receptorul TPO este exprimat predominant pe suprafaţa celulelor liniei mieloide.

În cadrul studiilor clinice cu agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO), la pacienţii cu SMD au fost observate cazuri de creşteri tranzitorii ale numărului celulelor blastice şi au fost raportate agravări ale cazurilor de SMD, cu evoluţie către leucemie mieloidă acută (LMA).

Diagnosticul de TIP sau de AAS în cazul adulţilor şi pacienţilor vârstnici trebuie confirmat prin excluderea altor patologii cărora li se asociază trombocitopenia, în special trebuie exclus diagnosticul de SMD. Se recomandă efectuarea unui aspirat de măduvă osoasă şi a unei biopsii pe durata bolii şi a tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu vârsta peste 60 de ani şi în cazul pacienţilor cu afectare sistemică sau care au semne şi simptome neobişnuite, cum sunt creşteri ale numărului celulelor blastice periferice.

Eficacitatea şi siguranţa eltrombopag nu au fost stabilite în tratamentul trombocitopeniei cauzate de SMD. Eltrombopag nu trebuie utilizat, în afara studiilor clinice, pentru trombocitopenia indusă de SMD.

Anomalii citogenetice și progresia la SMD/LMA la pacienții cu AAS Se cunoaște că anomaliile citogenetice apar la pacienții cu AAS. Nu se cunoaște dacă eltrombopag crește riscul apariției anomaliilor citogenetice la pacienții cu AAS. În studiul clinic de fază II privind AAS

refractară și eltrombopag, în care s-a administrat o doză inițială de 50 mg/zi (crescută la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi), (ELT112523), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienți adulți [7/41 (4 dintre aceștia prezentau modificări la nivelul cromozomului 7)]. Timpul median până la o anomalie citogenetică a fost de 2,9 luni.

În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag la o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența noilor anomalii citogentice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (3 dintre aceștia au prezentat modificări la nivelul cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6.

În studiile clinice cu eltrombopag în AAS, 4% dintre pacienți (5/133) au fost diagnosticați cu SMD. Timpul median până la diagnosticare a fost de 3 luni de la începerea tratamentului cu eltrombopag.

Pentru pacienții cu AAS refractari la terapia imunosupresoare sau cărora li s-a administrat anterior terapie imunosupresoare în exces, se recomandă examinarea măduvei osoase cu prelevare de aspirat pentru teste de citogenetică, înaintea inițierii tratamentului cu eltrombopag, la 3 luni de tratament și la alte 6 luni, ulterior. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie evaluat dacă este adecvată continuarea administrării eltrombopag.

Modificări oculare Cataracta a fost observată în studiile toxicologice cu eltrombopag la rozătoare (vezi pct. 5.3). În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC tratați cu interferon (n=1 439), progresia cataractei/cataractelor preexistente la momentul iniţial sau cataracte nou apărute au fost raportate la 8% din grupul de tratament cu eltrombopag și la 5% din grupul placebo. La pacienții cu VHC tratați cu interferon, ribavirină și eltrombopag au fost raportate hemoragii retiniene, cea mai mare parte de gradul 1 sau 2 (2% din grupul de tratament cu eltrombopag și 2% din grupul placebo). Hemoragiile s-au produs pe suprafața retinei (preretinian) sau sub retină (subretinian) sau la nivelul ţesutului retinian. Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor.

Prelungirea intervalului QT/QTc Un studiu privind intervalul QTc la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză de eltrombopag de 150 mg pe zi nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra repolarizării cardiace. Prelungirea intervalului QTc a fost raportată în studiile clinice la pacienţi cu TIP și la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC. Nu se cunoaşte semnificația clinică a acestor evenimente de prelungire a QTc.

Dispariţia răspunsului la eltrombopag Dispariţia răspunsului sau eşecul menţinerii unui răspuns trombocitar prin tratamentul cu eltrombopag administrat în intervalul de doze recomandate trebuie să determine căutarea promptă a unor factori cauzali, inclusiv a creşterii reticulinei medulare.

Copii și adolescenți Atenționările și precauțiile de mai sus pentru TIP se aplică și la copii și adolescenți.

Interferența cu analizele de laborator Eltrombopag are o culoare intensă, prin urmare, poate interfera cu unele analize de laborator. Au fost raportate modificări ale culorii plasmei și interferența cu testele pentru bilirubinemie totală și creatininemie la pacienții tratați cu eltrombopag. Dacă rezultatele analizelor de laborator și observațiile clinice nu corespund, pentru determinarea validității rezultatului poate fi utilă reefectuarea testelor, utilizând o altă metodă de analiză.

Excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă

Trombocitopenie imună la pacienți adulți, adolescenți și copii Siguranța eltrombopag a fost evaluată la pacienți adulți (N=763), utilizând studiile centralizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, TRA100773A și B, TRA102537 (RAISE) și TRA113765, în care 403 pacienți au fost expuși la eltrombopag și 179 la placebo, pe lângă datele din studiile deschise finalizate (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) și TRA112940 (vezi pct. 5.1). Pacienții au utilizat medicamentul studiat timp de până la 8 ani (în EXTEND). Cele mai importante reacții adverse grave au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus: greață, diaree, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei și dorsalgie.

Siguranța eltrombopag la pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani), cu TIP tratată anterior, a fost demonstrată în două studii (N=171) (vezi pct. 5.1). PETIT2 (TRA115450) a fost un studiu deschis, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu două părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și li s-a administrat eltrombopag (n=63) sau placebo (n=29) timp de până la 13 săptămâni în perioada randomizată a studiului. PETIT (TRA108062) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu înrolare în etape, cu trei părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și li s-a administrat eltrombopag (n=44) sau placebo (n=21) timp de până la 7 săptămâni. Profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți, cu unele reacții adverse suplimentare marcate cu ♦ în tabelul de mai jos.

Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții pediatrici cu TIP cronică, cu vârsta de 1 an și peste (≥3% și mai mult, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo) au fost infecție a căilor respiratorii superioare, rinofaringită, tuse, febră, durere abdominală, durere orofaringiană, durere dentară și rinoree.

Trombocitopenie cu infecție VHC la pacienții adulți ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 tratați cu eltrombopag) și ENABLE 2 (TPL108390 n=805) au fost studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, multicentrice, pentru a evalua eficacitatea și siguranța eltrombopag la pacienții cu trombocitopenie cu infecție VHC, care au fost de altfel eligibili pentru inițierea terapiei antivirale. În studiile privind VHC, populația de siguranță a constat în toți pacienții randomizați care au utilizat medicamentul de studiu în regim dublu-orb, în Partea 2 a ENABLE 1 (tratament cu eltrombopag n=450, administrare de placebo n=232) și ENABLE 2 (tratament cu eltrombopag n=506, administrare de placebo n=252). Pacienții sunt analizați în funcție de tratamentul administrat (populație totală de siguranță, în regim dublu-orb, eltrombopag n=955 și placebo n=484). Cele mai importante reacții adverse grave identificate au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus cefalee, anemie, apetit alimentar scăzut, tuse, greață, diaree, hiperbilirubinemie, alopecie, prurit, mialgie, febră, fatigabilitate, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane și edeme periferice.

Anemie aplastică severă la pacienți adulți Siguranța eltrombopag în anemia aplastică severă a fost evaluată într-un studiu deschis, cu braț unic de tratament, (N=43) în care 11 pacienți (26%) au fost tratați timp de >6 luni și 7 pacienți (16%) au fost tratați timp de > 1 an (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut la cel puțin 10% din pacienți au inclus cefalee, amețeală, tuse, durere orofaringiană, rinoree, greață, diaree, durere abdominală, valori serice crescute ale transaminazelor, artralgie, durere la nivelul extremităților, spasme musculare, oboseală și febră.

Populaţia de studiu cu TIP

• Foarte frecvente la copii cu TIP. Mai puţin Xerostomie, glosodinie, sensibilitate abdominală, frecvente modificare a culorii materiilor fecale, toxiinfecţie alimentară, tranzit intestinal accelerat, hematemeză, disconfort oral. Tulburări hepatobiliare Foarte Creşteri ale concentraţiei serice a alanin frecvente aminotransferazei †.

Populaţia de studiu cu infecție VHC (în asociere cu terapie antivirală cu interferon şi ribavirină)

Populația de studiu cu AAS

Descrierea anumitor reacţii adverse

Evenimente tromboembolice/trombotice (ET) În 3 studii clinice controlate şi 2 fără lot de control, dintre pacienţii adulţi cu TIP cronică la care s-a administrat eltrombopag (n=446), 17 pacienţi au prezentat un număr de 19 evenimente tromboembolice, care au inclus (în ordinea descrescătoare a incidenţei) tromboză venoasă profundă (n=6), embolie pulmonară (n=6), infarct miocardic acut (n=2), infarct cerebral (n=2), embolie (n=1) (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu placebo-controlat (n=288, populaţia de siguranţă), după 2 săptămâni de tratament în vederea pregătirii pentru proceduri invazive, 6 din cei 143 (4%) de pacienţi adulţi cu boală cronică hepatică trataţi cu eltrombopag au prezentat 7 evenimente tromboembolice la nivelul sistemului venos portal şi 2 din cei 145 (1%) de pacienţi din grupul cu administrare placebo au prezentat 3 evenimente tromboembolice. Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic la un număr de trombocite >200 000/μl.

Nu au fost identificaţi alţi factori de risc specifici la pacienţii care au prezentat un eveniment tromboembolic, cu excepţia prezenţei unui număr de trombocite ≥200 000/ μl (vezi pct. 4.4).

În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC (n=1 439), 38 din 955 de pacienți (4%) tratați cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic și 6 din 484 de pacienți (1%) din grupul cu administrare placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent tip de eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienții tratați cu eltrombopag, comparativ cu <1% pentru placebo) (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 au prezentat un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu cei cu valori mai crescute de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani au prezentat un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri.

Decompensare hepatică (utilizarea împreună cu interferon) Pacienţii cu infecție VHC cronică cu ciroză pot prezenta un risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează tratament cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienții cu trombocitopenie cu infecție VHC decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie la nivelul varicelor esofagiene, peritonită bacteriană spontană) a fost raportată mai frecvent în brațul de tratament cu eltrombopag (11%), comparativ cu grupul cu administrare de placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau scor MELD ≥10 la momentul iniţial a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică și o creștere a riscului de reacții adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puțin avansate. Eltrombopag trebuie administrat la astfel de

pacienți numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate, în comparație cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome de decompensare hepatică (vezi pct. 4.4).

Hepatotoxicitate În studiile clinice controlate cu administrare de eltrombopag pentru TIP cronică s-au observat creșteri ale valorilor plasmatice ale ALT, AST și bilirubinei (vezi pct. 4.4).

Aceste creșteri au fost, în general, ușoare, (Grad 1-2), reversibile și neînsoțite de simptome clinice care ar indica o afectare a funcției ficatului. În cele 3 studii controlate cu placebo la adulți cu TIP cronică, 1 pacient din grupul în care s-a administrat placebo și 1 pacient din grupul în care s-a administrat eltrombopag au prezentat valori anormale de Gradul 4 la testele hepatice. În două studii controlate cu placebo, la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu TIP cronică s-au raportat valori ALT ≥3 x LSVN la 4,7% în grupul la care s-a administrat eltrombopag, respectiv la 0% în grupul la care s-a administrat placebo.

În 2 studii clinice controlate la pacienți cu HCV, au fost raportate valori ALT sau AST ≥3 x LSVN la 34% din grupul în care s-a administrat eltrombopag, respectiv la 38% din grupul la care s-a administrat placebo. Cei mai mulți dintre pacienții care au utilizat eltrombopag în asociere cu terapia cu peginterferon / ribavirin vor prezenta hiperbilirubinemie indirectă. Per total, s-a raportat o valoare totală a bilirubinemiei ≥1,5 x LSVN la 76% dintre pacienții la care s-a administrat eltrombopag, respectiv la 50% în grupul cu administrare de placebo.

În studiul de fază 2, cu braț unic de tratament, privind AAS refractară, cu tratament în monoterapie, au fost raportate valori ale ALT sau AST >3 x LSVN concomitent cu valori ale bilirubinemiei totale (indirecte) >1,5 x LSVN la 5% dintre pacienți. Valoarea bilirubinemiei totale >1,5 x LSVN a apărut la 14% dintre pacienți.

Trombocitopenia după întreruperea tratamentului În 3 studii clinice controlate la pacienţi cu TIP, după întreruperea tratamentului, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite până la valori mai mici decât cele iniţiale la 8% dintre pacienţii din grupul tratat cu eltrombopag, respectiv la 8% în grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 4.4).

Creşterea cantităţii de reticulină în măduva osoasă În cadrul studiilor, niciunul dintre pacienţi nu a prezentat anomalii medulare relevante clinic sau rezultate clinice care să indice disfuncţie medulară. La un număr mic de pacienți cu TIP, tratamentul cu eltrombopag a fost întrerupt din cauza reticulinei medulare (vezi pct. 4.4).

Anomalii citogenetice În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză inițială de 50 mg/zi (crescută la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi) (ELT112523), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienții adulți [7/41 (din care 4 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Timpul median în studiu până la apariția unei anomalii citogenetice a fost de 2,9 luni.

În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (din care 3 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6.

Neoplazii hematologice În studiul deschis, cu braț unic de tratament, privind AAS, trei (7%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD, după tratamentul cu eltrombopag. În cele două studii în curs (ELT116826 și ELT116643), 1/28 (4%) și 1/62 (2%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD sau LMA în fiecare studiu.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro