Doxlox 2 mg/ml

Doxlox trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog, specializat în administrarea de citotoxice. Doxlox are proprietăţi farmacocinetice unice şi nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de

clorhidrat de doxorubicină.

Doze Cancer mamar/Cancer ovarian Doxlox se administrează intravenos, în doză de 50 mg/m2, o dată la 4 săptămâni, atât timp cât boala nu progresează şi pacientul continuă să tolereze tratamentul.

Mielom multiplu Doxlox se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua a 4-a a regimului de 3 săptămâni de bortezomib, sub forma unei perfuzii cu durată de 1 oră, administrată imediat după perfuzia cu bortezomib. Regimul cu bortezomib constă în 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11, la fiecare 3 săptămâni. Doza se repetă atâta timp cât pacientul are un răspuns satisfăcător şi tolerează tratamentul. În ziua 4 dozarea ambelor medicamente poate fi amânată cu maximum 48 ore, dacă este necesar din punct de vedere medical. Dozele de bortezomib trebuie să fie administrate la cel puţin 72 ore distanţă între doze.

SK corelat cu SIDA Doxlox se administrează intravenos, 20 mg/m2, o dată la două-trei săptămâni. Trebuie evitate intervalele mai scurte de 10 zile, deoarece nu pot fi excluse acumularea şi creşterea toxicităţii medicamentului. Pentru obţinerea unui răspuns terapeutic, pacienţilor li se recomandă tratamentul timp de două până la trei luni. Se continuă tratamentul atâta timp cât se consideră necesar pentru menţinerea răspunsului terapeutic.

Pentru toţi pacienţii Dacă pacientul prezintă simptome sau semne precoce de reacţie la perfuzie (vezi pct. 4.4 şi 4.8), se întrerupe imediat perfuzia, se administrează premedicaţie adecvată (antihistaminice şi/sau glucocorticoizi cu acţiune de scurtă durată) şi se reia administrarea perfuziei cu o viteză mai mică.

Ghiduri de modificare a dozei de Doxlox Pentru evitarea evenimentelor adverse, cum ar fi eritrodisestezia palmo-plantară (EPP), stomatita sau toxicitatea hematologică, doza poate fi redusă sau întârziată. Tabelele de mai jos prezintă ghidurile de modificare a dozelor de Doxlox, în funcţie de aceste reacţii adverse. Clasificarea manifestărilor toxice din aceste tabele se bazează pe Criteriile privind manifestările toxice frecvente formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTC).

Tabelele pentru EPP (Tabel 1) şi stomatită (Tabel 2) prezintă schema de modificare a dozelor utilizate în studiile clinice, în tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian (modificarea ciclului terapeutic recomandat de 4 săptămâni); dacă aceste manifestări toxice apar la pacienţii cu SK corelat cu SIDA, ciclul terapeutic recomandat de 2-3 săptămâni poate fi modificat într-o manieră similară.

Tabelul pentru toxicitatea hematologică (Tabel 3) prezintă schema de modificare a dozelor utilizată în studiile clinice, în tratamentul pacientelor numai cu cancer mamar sau ovarian. Modificarea dozelor la pacienţii cu SK corelat cu SIDA este indicată în Tabelul 4.

La pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu Doxlox în asociere cu bortezomib, care prezintă EPP sau stomatită, doza de Doxlox trebuie modificată în modul descris în Tabelul 1 şi, respectiv, în Tabelul 2 de mai sus. Tabelul 4 de mai jos furnizează programul folosit în cazul altor modificări de doze în studiile clinice în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu care primesc tratament combinat cu Doxlox şi bortezomib. Pentru mai multe informaţii detaliate referitoare la regimul de dozare şi la ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.

Insuficienţă hepatică Farmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate determinată la un număr mic de pacienţi cu bilirubinemie totală crescută nu diferă de cea a pacienţilor cu bilirubinemie totală normală; cu toate acestea, până în momentul acumulării experienţei suplimentare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza de Doxlox trebuie redusă pe baza rezultatelor obţinute în studiile clinice privind cancerul mamar şi ovarian, după cum urmează: la începutul tratamentului, dacă bilirubina este cuprinsă între 1,2 – 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 25 %. Dacă bilirubina este > 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 50 %. Dacă pacientul tolerează prima doză, fără creşterea bilirubinemiei sau a enzimelor hepatice, doza pentru ciclul al 2-lea poate fi crescută până la nivelul dozei următoare, de exemplu dacă prima doză este redusă cu 25 %, în ciclul al 2-lea se creşte până la doza completă; dacă prima doză este redusă cu 50 %, pentru ciclul al 2-lea se creşte la 75 % din doza completă. Dacă este tolerat, dozajul poate fi crescut pentru următoarele cicluri la doza completă. Doxlox poate fi administrat la pacienţi cu metastaze hepatice care prezintă concomitent creşteri ale bilirubinei şi enzimelor hepatice la valori de până la 4 ori mai mari decât limita superioară a valorii normale. Înaintea administrării Doxlox trebuie evaluată funcţia hepatică utilizând teste convenţionale de laborator clinic, cum ar fi ALT/AST, fosfataza alcalină şi bilirubina.

Insuficienţă renală Deoarece doxorubicina se metabolizează în ficat şi se excretă pe cale biliară, nu este necesară modificarea dozei. Datele de farmacocinetică la nivel populaţional (cu clearance-ul creatininei între 30 – 156 ml/min) demonstrează faptul că funcţia renală nu influenţează clearance-ul doxorubicinei lipozomale pegilate. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu clearance al creatininei sub 30 ml/min.

Pacienţi cu SK corelat cu SIDA cu splenectomie Deoarece nu există experienţă privind administrarea Doxlox la pacienţii cu splenectomie, la această categorie de pacienţi nu se recomandă tratamentul cu Doxlox.

Copii şi adolescenţi Experienţa privind administrarea la copii este limitată. Doxlox nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici Analiza bazată pe populație demonstrează că vârsta în intervalul testat (21–75 de ani) nu modifică semnificativ farmacocinetica doxorubicinei liposomale pegilate.

Mod de administrare Doxlox se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Pentru instrucţiuni suplimentare referitoare la preparare şi precauţii speciale de manipulare (vezi pct. 6.6). Doxlox nu se administrează în bolus sau sub formă de dispersie nediluată. Se recomandă ca perfuzia de Doxlox să fie conectată printr-un cateter periferic la o perfuzie cu glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o diluţie mai mare şi pentru a diminua riscul de tromboză şi extravazare. Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. Nu se vor utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. Doxlox nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 6.6).

Pentru doze < 90 mg: Doxlox se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml). Pentru doze  90 mg: Doxlox se diluează în 500 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml).

Cancer mamar/Cancer ovarian/Mielom multiplu Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială se administrează cu o viteză de cel mult 1 mg/minut. Dacă nu se observă nici o reacţie la perfuzie, perfuziile ulterioare de Doxlox pot fi administrate pe o perioadă de 60 minute.

În cazul pacienţilor care prezintă o reacţie la perfuzie, metoda de perfuzare trebuie modificată, după cum urmează: 5 % din doza totală trebuie perfuzată lent, în primele 15 minute. Dacă perfuzia este tolerată fără reacţie, viteza perfuziei se poate dubla pentru următoarele 15 minute. Dacă este tolerată, perfuzia poate

fi terminată în decursul următoarei ore, cu o durată totală de perfuzare de 90 minute.

SK corelat cu SIDA Doza de Doxlox se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml) şi se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute.

Având în vedere diferenţa între profilele farmacocinetice şi schema de tratament, Doxlox nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Toxicitate cardiacă Se recomandă ca toţi pacienţii care utilizează regulat doxorubicină lipozomală pegilată să fie monitorizaţi frecvent ECG. Modificările tranzitorii ale ECG, cum sunt aplatizarea undei T, subdenivelarea segmentului S-T şi aritmiile benigne, nu sunt considerate a reprezenta indicaţii obligatorii de întrerupere a tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Cu toate acestea, se consideră că scurtarea complexului QRS este mai sugestivă pentru manifestări toxice cardiace. Dacă apar astfel de modificări, trebuie avută în vedere efectuarea testului cel mai relevant pentru o afectare miocardică provocată de antraciclină şi anume, biopsia endomiocardică.

Metodele mai specifice decât ECG-ul pentru evaluarea şi monitorizarea funcţiilor cardiace sunt măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng prin ecocardiografie sau, preferabil, prin Angiografie Multiplă (AGMU). Aceste metode trebuie aplicate înaintea iniţierii terapiei cu doxorubicină lipozomală pegilată şi repetate periodic în timpul tratamentului. Evaluarea funcţiei ventriculului stâng este obligatorie înaintea fiecărei administrări de doxorubicină lipozomală pegilată care depăşeşte doza terapeutică cumulativă de antraciclină de 450 mg/m2 pe viaţă.

Testele şi metodele de evaluare menţionate mai sus privind monitorizarea funcţiei cardiace în timpul tratamentului cu antraciclină se efectuează în următoarea ordine: monitorizarea ECG, măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, biopsia endomiocardică. În cazul în care rezultatul unui test indică o posibilă afectare miocardică asociată tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată, trebuie evaluat cu atenţie raportul dintre beneficiul continuării terapiei şi riscul producerii unei leziuni miocardice.

Exercitați prudență la pacienții cu funcție cardiacă afectată care primesc doxorubicină liposomală pegilată.

În caz de suspiciune de cardiomiopatie, de exemplu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng a scăzut semnificativ faţă de valorile înregistrate înainte de tratament şi/sau fracţia de ejecţie a ventriculului stâng este mai mică decât valoarea relevantă din punct de vedere al prognosticului (de exemplu < 45%), se poate avea în vedere efectuarea unei biopsii endomiocardice, iar beneficiul continuării terapiei trebuie evaluat cu atenţie, comparativ cu riscul producerii unei afectări cardiace ireversibile.

Insuficienţa cardiacă congestivă provocată de cardiomiopatie poate să apară brusc, fără a se înregistra anterior modificări ECG şi, de asemenea, poate fi observată şi după câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului.

Este necesară precauţie la pacienţii care au fost trataţi cu alte antracicline. La stabilirea dozei totale de clorhidrat de doxorubicină este necesar să se ia în considerare orice tratament anterior (sau

concomitent) cu cardiotoxice cum sunt alte antracicline/antrachinone sau de exemplu 5-fluorouracil. Toxicitatea cardiacă poate să apară şi în cazul administrării unor doze cumulative de antraciclină mai mici de 450 mg/m2, la pacienţii la care s-a efectuat anterior iradiere mediastinală sau care au utilizat terapie concomitentă cu ciclofosfamidă.

Profilul de siguranţă pentru cord în cazul schemei terapeutice recomandate atât pentru cancerul mamar cât şi pentru cel ovarian (50 mg/m2 ) este similar cu cel de la doza de 20 mg/m2 la pacienţii cu SK- SIDA (vezi pct. 4.8).

Mielosupresie Mulţi pacienţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată prezintă o mielosupresie iniţială provocată de anumiţi factori, cum sunt infecţie preexistentă cu HIV sau administrarea concomitent sau anterior a numeroase medicamente sau tumori la nivelul măduvei hematopoietice. Într-un studiu pivot efectuat la paciente cu cancer ovarian tratate cu doze de 50 mg/m2, mielosupresia a fost, în general, uşoară până la moderată, reversibilă şi nu a fost asociată cu episoade de infecţie neutropenică sau sepsis. În plus, într-un studiu clinic controlat cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ topotecan, incidenţa sepsisului asociat tratamentului a fost semnificativ mai mică la pacientele cu cancer ovarian tratate cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu grupul tratat cu topotecan. În mod similar, o incidenţă mică a mielosupresiei a fost constatată într-un studiu clinic efectuat la paciente cu cancer mamar metastatic, cărora li s-a administrat doxorubicină lipozomală pegilată ca primă linie. În contrast cu experienţa la pacientele cu cancer mamar sau cancer ovarian, la pacienţii cu SK-SIDA, mielosupresia pare să constituie evenimentul advers care impune limitarea dozei (vezi pct. 4.8). Datorită potenţialului de a provoca supresia măduvei hematopoietice, în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată şi, cel puţin, înaintea administrării fiecărei doze de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie să se verifice frecvent hemoleucograma.

Mielosupresia severă persistentă poate provoca suprainfecţie sau hemoragie.

În cadrul unor studii clinice controlate la pacienţi cu SK-SIDA s-a constatat că, în comparaţie cu terapia cu bleomicină/vincristină, infecţiile oportuniste au fost aparent mai frecvente în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Pacienţii şi medicii trebuie să fie conştienţi de existenţa acestei incidenţe mai mari şi să ia măsurile adecvate.

Malignităţi hematologice secundare Ca şi în cazul altor antineoplazice care afectează sinteza de ADN, la pacienţi care au utilizat tratament asociat cu doxorubicină s-au raportat leucemie mieloidă acută secundară şi mielodisplazie. De aceea, pacienţii trataţi cu doxorubicină trebuie supravegheaţi hematologic.

Neoplasme orale secundare Au fost raportate cazuri foarte rare de cancere orale secundare la pacienţii cu expunere pe o perioadă lungă de timp la doxorubicină lipozomală pegilată (mai mult de un an) sau la cei care au utilizat o doză cumulată de doxorubicină lipozomală pegilată mai mare de 720 mg/m2. Cazurile de cancere orale secundare au fost diagnosticate atât în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată, cât şi până la 6 ani după ultima administrare. Pacienţii trebuie examinaţi la intervale regulate de timp pentru prezenţa ulceraţiilor orale sau orice alte manifestări de disconfort la nivelul cavităţii bucale care ar putea fi un indicator de cancer oral secundar.

Reacţii asociate perfuziei În interval de câteva minute după iniţierea perfuziei cu doxorubicină lipozomală pegilată pot să apară uneori reacţii grave legate de perfuzie care pun viaţa în pericol, caracterizate prin reacţii de tip alergic sau anafilactoid, cu manifestări incluzând astm bronşic, înroşirea feţei, erupţie cutanată urticariană, dureri în piept, febră, hipertensiune arterială, tahicardie, prurit, transpiraţii, dispnee, edem facial, frisoane, dureri lombare, senzaţie de constricţie la nivelul toracelui şi faringelui şi/sau hipotensiune arterială. Foarte rar, s-au observat convulsii, ca şi reacţii legate de perfuzie. De obicei, întreruperea temporară a perfuziei determină, remiterea acestor simptome fără a necesita alte tratamente. Cu toate acestea, trebuie să fie disponibile pentru utilizare imediată medicaţia corespunzătoare tratamentului acestor simptome (de exemplu, antihistaminice, glucocorticoizi, adrenalină şi anticonvulsivante),

precum şi echipament medical pentru cazuri de urgenţă. La majoritatea pacienţilor, tratamentul poate fi reluat după remiterea simptomatologiei, fără recidiva lor. Reacţiile asociate perfuziei au reapărut rareori după primul ciclu de tratament. Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/minut (vezi pct. 4.2).

Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantară (EPP) EPP se caracterizează prin durere, erupții cutanate eritematoase maculare. La pacienții care prezintă un astfel de eveniment, în general acesta apare după două sau trei cicluri de tratament. Ameliorarea apare de obicei în 1 – 2 săptămâni și în unele cazuri poate dura până la 4 săptămâni sau mai mult până la remisia completă. Piridoxina în doze de 50 – 150 mg pe zi și glucocorticoizii au fost folosiți pentru profilaxia și tratamentul EPP; cu toate acestea, aceste terapii nu au fost evaluate în studii clinice de fază III. Alte strategii pentru prevenirea și tratamentul EPP includ menținerea mâinilor și picioarelor la temperaturi scăzute prin expunerea la apă rece (umeziri, băi sau înot), evitarea căldurii excesive/apei fierbinţi și evitarea menținerii lor acoperite (fără șosete, mănuși sau încălțăminte prea strâmtă). EPP pare a fi legată în principal de schema de administrare a dozelor și poate fi redusă prin prelungirea cu 1 – 2 săptămâni a intervalului dintre doze (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, această reacție poate fi severă şi debilitantă la unii pacienți și poate necesita întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonară interstițială (BPI) Boala pulmonară interstițială (BPI), care poate avea un debut acut, a fost observată la pacienți care au primit doxorubicină lipozomală pegilată, incluzând cazuri de deces (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacienții prezintă o înrăutățire a simptomelor respiratorii precum dispnee, tuse seacă și febră, administrarea de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie întreruptă și pacientului trebuie să i se efectueze imediat investigații. Dacă se confirmă prezența BPI, administrarea de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie tratat în mod corespunzător.

Extravazare Cu toate că necroza locală ulterioară extravazării a fost raportată foarte rar, doxorubicina lipozomală pegilată este considerată un medicament iritant. Studiile la animale indică faptul că administrarea de clorhidrat de doxorubicină sub formă lipozomală reduce potenţialul de leziuni prin extravazare. Dacă apare orice semn sau simptom de extravazare (de exemplu, înţepături, eritem) perfuzia trebuie oprită imediat şi reluată într-o altă venă. Aplicarea de gheaţă la nivelul locului de extravazare timp de aproximativ 30 minute poate ajuta la ameliorarea reacţiei locale. Doxlox nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat.

Pacienţi cu diabet zaharat A se avea în vedere faptul că fiecare flacon de Doxlox conţine zahăr şi doza se administrează în soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml). Soluția finală conține 25 g glucoză per doză. Aceasta trebuie luată în considerare la pacienții cu diabet zaharat.

Excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Pentru reacţiile adverse frecvente care impun modificarea dozelor sau întreruperea administrării, vezi pct. 4.8.

Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost neutropenia, greaţa, leucopenia, anemia și oboseala.

Reacțiile adverse severe (reacții adverse de grad 3/4 care apar la ≥ 2% dintre pacienți) au fost neutropenia, EPP, leucopenia, limfopenia, anemia, trombocitopenia, stomatita, oboseala, diareea, vărsăturile, greaţa, febra, dispneea și pneumonia. Reacțiile adverse severe mai puțin frecvente au inclus pneumonia cu Pneumocystis jirovecii, durerea abdominală, infecția cu citomegalovirus, inclusiv corioretinită determinată de citomegalovirus, astenia, stop cardiac, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză venoasă, reacție anafilactică, reacție anafilactoidă, necroliză epidermică toxică și sindrom Stevens-Johnson.

disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, acolo unde este relevant, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Infecție cu citomegalovirus include corioretinită cu citomegalovirus

Infecții cu complexul Mycobacterium avium Candidoză Herpes zoster Infecții ale tractului urinar Infecții Infecții ale tractului respirator superior Candidoză orală Foliculită Faringită Nazofaringită Mai puțin frecvente Herpes simplex Infecții fungice Rare Infecții oportuniste (includ Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a Tumori benigne, Cu frecvenţă necunoscută Leucemie mieloidă acutăb maligne și nespecificate Sindrom mielodisplasticb (inclusiv chisturi și Neoplazie oralăb polipi)

Reacții la locul de injectare Edem facial Hipertermie Rare Afectare a membranelor mucoase Investigații Frecvente Scădere ponderală diagnostice Mai puțin frecvente Scădere a fracției de ejecție Rare Teste ale funcției ficatului anormale (includ creștere a bilirubinei serice, creștere a alanin aminotransferazei și creștere a aspartat aminotransferazei) Creștere a creatininei serice

Leziuni, intoxicaţii şi Mai puțin frecvente Reapariția efectelor secundare ale complicaţii legate de radioterapiei procedurile utilizate

Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate a b Reacție adversă după punerea pe piață

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Eritrodisestesia palmo-plantară Cea mai frecventă reacţie adversă raportată în studiile clinice efectuate pentru cancerul mamar/ovarian a fost eritrodisestesia palmo-plantară (EPP). Incidenţa globală a EPP raportată a fost de 41,3% și, respectiv, 51,1% în studiile clinice pentru cancer ovarian și respectiv cancer mamar. Aceste reacţii au fost în majoritatea cazurilor uşoare, cazuri severe (gradul 3) fiind raportate la 16,3 % și 19,6 % dintre pacienți. Incidenţa raportată a cazurilor care pun viaţa în pericol (gradul 4) a fost < 1 %. Rareori, EPP a determinat întreruperea permanentă a tratamentului (1,9 % și 10,8 %). EPP a fost raportat la 16% dintre pacienții cu mielom multiplu tratați cu doxorubicină lipozomală pegilată în combinație cu bortezomib. EPP de gradul 3 a fost raportat la 5% dintre pacienți. Nu a fost raportat niciun caz de EPP gradul 4. Incidența EPP a fost semnificativ mai mică în cazul pacienților cu SK corelat cu SIDA (1,3% toate gradele, 0,4% EPP gradul 3, niciun pacient cu EPP gradul 4). Vezi pct. 4.4.

Infecțiile oportuniste În studiile clinice cu doxorubicină lipozomală pegilată au apărut frecvent reacţiile adverse respiratorii care pot avea legătură cu infecţiile oportuniste (IO) care apar la populaţia de pacienţi cu SIDA. Infecţiile oportuniste s-au observat la pacienţii cu SK după administrarea de doxorubicină lipozomală pegilată şi apar frecvent la pacienţii cu imunodeficienţă indusă de HIV. Cele mai frecvente IO observate în studiile clinice au fost candidozele, infecţiile cu citomegalovirus, cu herpes simplex, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii şi infecţiile cu complexul mycobacterium avium.

Toxicitate cardiacă O creştere a incidenţei insuficienţei cardiace congestive este asociată cu terapia cu doxorubicină la doze cumulative pe toată durata vieţii >450 mg/m2 sau la doze mai mici în cazul pacienţilor cu factori de risc cardiac. Biopsiile endomiocardice efectuate la nouă din zece pacienţi cu SK-SIDA cărora li s-au administrat doze cumulative de doxorubicină lipozomală pegilată mai mari de 460 mg/m2 nu au evidenţiat prezenţa cardiomiopatiei indusă de antracicline. Doza de doxorubicină lipozomală pegilată recomandată la pacienţii cu SK-SIDA este de 20 mg/m2 o dată la două-trei săptămâni. Doza cumulativă (>400 mg/m2) la care cardiotoxicitatea devine o preocupare pentru pacienţii cu SK-SIDA necesită mai mult de 20 cure terapeutice cu doxorubicină lipozomală pegilată, într-o perioadă de timp cuprinsă între 40 şi 60 săptămâni.

În plus, s-au efectuat biopsii endomiocardice la 8 pacienţi cu tumori solide cu doze cumulative de antraciclină cuprinse între 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. Scorurile de cardiotoxicitate Billingham au fost cuprinse între gradele 0 – 1,5. Aceste scoruri semnifică o cardiotoxicitate uşoară sau absenţa cardiotoxicităţii.

În studiul pivot de fază III comparativ cu doxorubicină, 58/509 (11,4 %) dintre subiecţii randomizaţi (10 trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată în doză de 50 mg/m2 la intervale de 4 săptămâni comparativ cu 48 trataţi cu doxorubicină în doză de 60 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni) au îndeplinit criteriile definite de protocolul pentru cardiotoxicitate în timpul tratamentului şi/sau al monitorizării. Cardiotoxicitatea a fost definită ca o scădere de 20 puncte sau mai mult faţă de momentul iniţial dacă FEVS de repaus s-a menţinut în limitele normale sau o scădere de 10 puncte sau mai mult dacă FEVS a scăzut (sub limita inferioară a normalului). Nici unul dintre cei 10 subiecţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS nu a prezentat semne şi simptome de ICC. În schimb, 10 din cei 48 subiecţi trataţi cu doxorubicină la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS au prezentat şi semne şi simptome de ICC.

La pacienţii cu tumori solide, incluzând un subgrup de paciente cu cancer mamar şi ovarian, trataţi cu o doză de 50 mg/m2şi ciclu cu doze cumulative de antraciclină pe toată durata vieţii de până la 1532 mg/m2, incidenţa disfuncţiilor cardiace semnificative clinic a fost mică. Din cei 418 pacienţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată în doză de 50 mg/m2 şi ciclu şi având o determinare la momentul iniţial a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi cel puţin o determinare în perioada de monitorizare, prin Arteriografie Multiplă (AGMU), 88 pacienţi au prezentat o doză cumulativă de

antraciclină >400 mg/m2, un nivel de expunere asociat cu risc crescut de toxicitate cardiovasculară cu doxorubicina convenţională. Doar 13 dintre aceşti 88 pacienţi (15 %) au prezentat cel puţin o modificare semnificativă clinic a FEVS, definită ca o valoare a FEVS mai mică de 45 % sau o scădere de cel puţin 20 puncte faţă de momentul iniţial. În plus, doar 1 pacient (cu doza cumulativă de antraciclină de 944 mg/m2) a întrerupt tratamentul în timpul studiului din cauza simptomelor clinice de insuficienţă cardiacă congestivă.

Reapariția efectelor secundare ale radioterapiei Foarte rar, administrarea de doxorubicină lipozomală pegilată a produs reactivarea unor reacţii cutanate din trecut datorate radioterapiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.